Colobreathe (Colistimetato Sodico): sicurezza e modo d’azione
Colobreathe (Colistimetato Sodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Colobreathe è indicato per la gestione delle infezioni polmonari croniche causate da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica (FC) di età pari o superiore a 6 anni (vedere paragrafo 5.1). Si devono considerare le indicazioni ufficiali relative all’uso appropriato dei principi attivi antibatterici.
Colobreathe: come funziona?
Ma come funziona Colobreathe? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Colobreathe
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, altri antibatterici.
Codice ATC: J01XB01
Meccanismo d’azione
Il colistimetato di sodio (CMS) è un principio attivo costituito da un polipeptide ciclico antibatterico derivato dal Bacillus polymyxa var. colistinus, appartenente al gruppo delle polimixine. Le polimixine agiscono danneggiando la membrana cellulare; i risultanti effetti fisiologici sono letali per il batterio. Le polimixine sono selettive per i batteri Gram-negativi con membrana esterna idrofoba.
Resistenza
I batteri resistenti sono caratterizzati da modificazioni dei gruppi fosfato dei lipopolisaccaridi, sostituiti da etanolammina o amminoarabinosio. I batteri Gram-negativi resistenti naturalmente, come Proteus mirabilis e Burkholderia cepacia, evidenziano una sostituzione completa dei fosfati lipidici con etanolammina o amminoarabinosio.
Resistenza crociata
È da attendersi resistenza crociata tra colistimetato di sodio e polimixina B. Dal momento che il meccanismo d’azione delle polimixine differisce da quello di altri principi attivi antibatterici, non si prevede che la resistenza alla colistina e alla polimixina mediante il solo meccanismo di cui sopra determini resistenza ad altre classi di farmaci.
Il cut-off epidemiologico del colistimetato di sodio per Pseudomonas aeruginosa, che differenzia la popolazione wild type da isolati con tratti di resistenza acquisita, è di 4 mg/ml.
Efficacia clinica
Lo studio di fase 3 era uno studio randomizzato, in aperto, con comparatore attivo, volto a confrontare l’efficacia di colistimetato di sodio 1.662.500 UI polvere secca per inalazione rispetto a tobramicina soluzione per inalazione per nebulizzatore, 300 mg/5 ml, in 380 soggetti con fibrosi cistica documentata complicata da infezione polmonare cronica da Pseudomonas aeruginosa. I soggetti erano di età pari o superiore a 6 anni e presentavano una FEV1 % predetta del 25-75%. Tutti i soggetti dovevano inoltre aver completato con successo un minimo di due cicli di run-in con soluzione nebulizzata di tobramicina prima della randomizzazione. I soggetti sono stati randomizzati a ricevere una capsula da 1.662.500 UI di colistimetato di sodio, due volte al giorno, oppure 300 mg di tobramicina, due volte al giorno. Va notato che il trattamento non è stato interrotto quando i pazienti ricevevano in concomitanza principi attivi antibatterici per via parenterale.
L’efficacia è stata misurata dalla variazione della FEV1 % predetta rispetto al basale dopo un periodo di trattamento di 24 settimane.
I risultati per la popolazione intent-to-treat (ITT) relativi all’outcome primario di efficacia sono indicati di seguito:
Variazione della FEV1
(% predetta) rispetto al basale alla Settimana 24 (popolazione ITT)
| Gruppo di pazienti | Colobreathe (media) | Tobramicina (media) | Differenza tra trattamenti corretta | IC 95% |
|---|---|---|---|---|
| Tutti i pazienti usando la LOCF | -0,90 (n=183) | 0,35 (n=190) | -0,97 | -2,74, 0,86 |
| Pazienti completati | 0,39 (n=153) | 0,78 (n=171) | -0,29 | -2,21, 1,71 |
I dati relativi al parametro di outcome primario, la variazione della FEV1 % predetta, non presentano una distribuzione normale. La differenza tra trattamenti corretta e l’intervallo di confidenza al 95% sono stati riconvertiti dai dati trasformati. La popolazione ITT ha escluso pazienti trattati ma che non hanno manifestato evidenze di infezione cronica.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Colobreathe in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’infezione polmonare/colonizzazione da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Colobreathe: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Colobreathe, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Colobreathe
Assorbimento
In seguito all’inalazione di Colobreathe, il colistimetato non viene assorbito in misura significativa dai polmoni. In seguito alla somministrazione di Colobreathe alla dose di 1.662.500 UI due volte al giorno per 7 giorni in pazienti adulti, adolescenti e pediatrici con fibrosi cistica sono stati osservati valori medi di Cmax per il colistimetato totale fino a 455 ng/ml (media negli adulti). La Tmax per il colistimetato totale è stata registrata in un intervallo post-dose compreso tra 30 minuti e 1 ora. Benché l’analisi PK di popolazione abbia dimostrato che l’età è una covariata statisticamente significativa, l’AUC 0-6 e l’AUC0-6 aggiustata per la dose (AUC 0-6 /D) per il CMS totale e la colistina libera totale sono risultate simili nei bambini e negli adolescenti, mentre valori più elevati di AUC 0-6 sono stati osservati negli adulti. Quando l’AUC 0-6 è stata aggiustata per dose e peso corporeo, nei bambini è stata osservata una AUC 0- 6/D/P per il CMS totale e la colistina libera totale leggermente più elevata. Tutti i tre gruppi hanno mostrato un’alta variabilità PK. Pertanto, l’aggiustamento della dose nei gruppi di età inferiore non è considerato necessario.
Alte concentrazioni di colistina libera totale (media 23,5 mg/l) e di colistimetato totale (media
178 mg/l) sono state riscontrate nell’espettorato 1 ora post-dose in tutti i gruppi di età il Giorno 8, in seguito a somministrazione BID per 7 giorni.
Nei soggetti normali l’assorbimento del colistimetato nel tratto gastrointestinale non avviene in quantità apprezzabile.
Distribuzione
Il legame alle proteine è basso. Le polimixine persistono nel fegato, nei reni, nel cervello, nel cuore e nei muscoli. Uno studio su pazienti con fibrosi cistica riporta un volume di distribuzione allo stato stazionario di 0,09 l/kg.
Biotrasformazione
Il colistimetato di sodio è convertito alla base in vivo. Poiché l’80% di una dose parenterale può essere recuperato immutato nell’urina e non si ha escrezione biliare, si può ritenere che il farmaco rimanente è inattivato nei tessuti. Il meccanismo è sconosciuto.
Eliminazione
Uno studio sull’assorbimento per via sistemica di Colobreathe ha documentato un’escrezione urinaria minima, con meno del 3% della dose di Colobreathe escreta nelle urine sotto forma di colistimetato di sodio e colistina. Pertanto, l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale non è considerato necessario. L’emivita terminale media stimata per il CMS totale e la colistina libera totale è risultata rispettivamente di 3,0 e 6,4 ore.
Colobreathe: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Colobreathe agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Colobreathe è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Colobreathe: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di genotossicità.
Studi su animali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute o tossicità per la riproduzione, con vie di somministrazione che hanno assicurato l’esposizione sistemica, non hanno rivelato rischi particolari. Non sono emersi effetti rilevabili sulla fertilità o sulle prestazioni riproduttive generali in ratti o topi maschio o femmina. In studi dello sviluppo embrio-fetale nel topo sono stati osservati
riassorbimenti e ridotta ossificazione, e nel ratto pesi fetali ridotti, ossificazione ridotta e, alla dose elevata di 10 mg di colistina base/die, ridotta sopravvivenza post-natale. Uno studio embrio-fetale nel coniglio non ha riportato effetti a dosi endovenose di colistimetato di sodio fino a 80 mg/kg (32 mg di colistina base/kg).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Colobreathe: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Colobreathe
Colobreathe: interazioni
Non esiste esperienza sull’uso di Colobreathe in concomitanza ad altri principi attivi antibatterici inalati.
Usare prudenza con l’uso concomitante di altre formulazioni di colistimetato di sodio poiché l’esperienza d’uso è limitata e vi è la possibilità di tossicità additiva.
Non sono stati condotti studi di interazione in vivo.
Occorre cautela con l’uso concomitante di colistimetato di sodio per inalazione con altri medicinali potenzialmente nefrotossici o neurotossici come gli aminoglicosidi o i medicinali bloccanti neuromuscolari come i principi attivi curariformi.
Il trattamento concomitante con colistimetato di sodio e macrolidi come azitromicina e claritromicina o fluorochinoloni come norfloxacina e ciprofloxacina deve essere intrapreso con cautela in pazienti con miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4).
Colobreathe: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Colobreathe: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Sulla base del profilo di sicurezza del colistimetato di sodio si può verificare neurotossicità, con possibili capogiri, confusione o disturbi visivi. I pazienti devono essere avvisati di non guidare o usare macchinari in tale eventualità.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco