Daylete: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Daylette 3 mg/0,02 mg (Drospirenone + Etinilestradiolo): sicurezza e modo d’azione

Daylette 3 mg/0,02 mg (Drospirenone + Etinilestradiolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Contraccezione orale.

La decisione di prescrivere DAYLETTE deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a DAYLETTE e quello associato ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Daylette 3 mg/0,02 mg: come funziona?

Ma come funziona Daylette 3 mg/0,02 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Daylette 3 mg/0,02 mg

Categoria farmacoterapeutica: Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale progestinici ed estrogeni, associazioni fisse, codice ATC: G03AA12

Indice di Pearl per il fallimento del metodo: 0,41 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 0,85).

Indice di Pearl globale (fallimento del metodo + fallimento della paziente): 0,80 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 1,30).

Meccanismo d’azione

L’effetto contraccettivo di DAYLETTE è basato sull’interazione di vari fattori; sono considerati i più importanti l’inibizione dell’ovulazione e i cambiamenti dell’endometrio.

In uno studio di inibizione dell’ovulazione a 3 cicli che comparava drospirenone 3 mg/etinilestradiolo 0,02 mg a un regime di 24 giorni e a un regime di 21 giorni, il regime di 24 giorni è stato associato ad una maggiore soppressione dello sviluppo follicolare. Dopo errori di somministrazione introdotti intenzionalmente, una maggiore percentuale di donne nel regime di 21 giorni ha mostrato attività ovarica incluse ovulazioni da perdita di controllo rispetto alle donne che assumono un regime di 24 giorni. L’attività ovarica ritorna ai livelli di pre-trattamento durante il ciclo post-trattamento nel 91,8% delle donne che hanno assunto il regime di 24 giorni.

DAYLETTE è un contraccettivo orale che contiene l’associazione di etinilestradiolo e del progestinico drospirenone. Alla dose terapeutica, il drospirenone possiede anche proprietà antiandrogene e lievemente anti-mineralcorticoidi. Non ha attività estrogena, glucocorticoide o antiglucocorticoide. Questo conferisce al drospirenone un profilo farmacologico molto simile all’ormone naturale progesterone.

Vi sono indicazioni da studi clinici che le modeste proprietà antimineralcorticoidi di drospirenone/ etinilestradiolo determinano un modesto effetto antimineralcorticoide.

Due studi controllati con placebo, randomizzati, in doppio cieco, multicentrici sono stati effettuati per valutare l’efficacia e la sicurezza di drospirenone ed etinilestradiolo in donne con modesta acne vulgaris.

Dopo sei mesi di trattamento, rispetto al placebo, drospirenone/etinilestradiolo ha mostrato una riduzione statisticamente significativa maggiore del 15,6% (49,3% rispetto al 33,7%) nelle lesioni infiammatorie, del 18,5% (40,6% rispetto a 22,1%) nelle lesioni non infiammatorie, e del 16,5% (44,6% rispetto a 28,1%) nella conta totale delle lesioni. Inoltre, una percentuale dei soggetti superiore dell’11,8% (18,6% rispetto a 6,8%), ha mostrato un giudizio di “risolto” o “quasi risolto” sulla scala di Valutazione Globale Statica dello sperimentatore.


Daylette 3 mg/0,02 mg: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Daylette 3 mg/0,02 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Daylette 3 mg/0,02 mg

Drospirenone Assorbimento

Somministrato per via orale, il drospirenone viene rapidamente e quasi completamente assorbito. Le

concentrazioni massime di principio attivo nel siero intorno ai 38 ng/ml vengono raggiunte circa 1-2 ore dopo l’assunzione di una singola compressa. La biodisponibilità varia tra 76 e 85%. L’assunzione concomitante di cibo non ha alcuna influenza sulla biodisponibilità del drospirenone.

Distribuzione

Dopo somministrazione orale, i livelli sierici di drospirenone diminuiscono con un’emivita terminale di 31 ore. Il drospirenone è legato all’albumina sierica e non si lega né alla globulina a cui si legano gli ormoni sessuali (SHBG) né alla globulina a cui si legano i corticoidi (CBG). Solo il 3-5% delle concentrazioni sieriche totali di principio attivo è presente sotto forma di steroidi liberi. L’aumento di SHBG indotto da etinilestradiolo non influenza il legame di drospirenone alle proteine sieriche. Il volume di distribuzione apparente medio di drospirenone è di 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotrasformazione

Eliminazione

La velocità di clearance metabolica di drospirenone nel siero è 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Solo minime quantità di drospirenone vengono escrete in forma immodificata. I metaboliti del drospirenone vengono escreti con le feci e l’urina secondo un rapporto di circa 1,2 – 1,4. L’emivita della escrezione dei metaboliti con l’urina e le feci è di circa 40 ore.

Condizioni allo stato stazionario

Durante il ciclo terapeutico, le concentrazioni massime allo stato stazionario di drospirenone nel siero di circa 70 ng/ml vengono raggiunte dopo circa 8 giorni di trattamento. I livelli sierici di drospirenone si sono accumulati secondo un fattore di circa 3 come conseguenza del rapporto tra emivita terminale ed intervallo di somministrazione.

Popolazioni speciali

Effetti della compromissione della funzionalità renale

I livelli sierici di drospirenone allo stato stazionario in donne con compromissione della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina CLcr, 50-80 ml/min) erano simili a quelli in donne con funzionalità renale normale. I livelli sierici di drospirenone sono stati mediamente superiori del 37% nelle donne con compromissione moderata della funzionalità renale (CLcr, 30

– 50 ml/min) rispetto a quelli nelle donne con una funzionalità renale normale. Il trattamento con drospirenone è stato anche ben tollerato da donne con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata. Il trattamento a base di drospirenone non ha presentato alcun effetto clinicamente significativo sulla concentrazione sierica di potassio.

Effetti della compromissione della funzionalità epatica

In uno studio a dose singola, la clearance orale (CL/F) era ridotta di circa il 50% in volontarie con compromissione moderata della funzionalità epatica rispetto a quelle con funzionalità epatica normale. La riduzione rilevata della clearance di drospirenone nelle volontarie con compromissione moderata della funzionalità epatica non ha avuto come conseguenza alcuna

differenza apparente per quanto concerne le concentrazioni sieriche di potassio. Anche in presenza di diabete e trattamento concomitante con spironolattone (due fattori che possono predisporre la paziente all’iperkaliemia) non è stato rilevato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio oltre il limite superiore della norma. Si può giungere alla conclusione che il drospirenone viene ben tollerato nelle pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata (Child-Pugh B).

Gruppi etnici

Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti della farmacocinetica di drospirenone ed etinilestradiolo tra donne giapponesi e donne caucasiche.

Etinilestradiolo Assorbimento

Somministrato per via orale, l’etinilestradiolo viene assorbito rapidamente e completamente. Il picco

di concentrazione sierica è di circa 33 pg/ml e viene raggiunto entro 1-2 ore dopo una singola somministrazione per via orale. La biodisponibilità assoluta, in seguito alla coniugazione presistemica ed al metabolismo del primo passaggio, è circa il 60%. L’assunzione concomitante di cibo ha ridotto la biodisponibilità dell’etinilestradiolo in circa il 25% dei soggetti studiati, mentre negli altri non è stata osservata alcuna variazione.

Distribuzione

I livelli sierici di etinilestradiolo diminuiscono in due fasi, la fase di tendenza terminale è caratterizzata da una emivita di 24 ore circa. L’etinilestradiolo è altamente, ma non specificamente legato alla albumina sierica (circa il 98,5%) ed induce un aumento delle concentrazioni sieriche di SHBG e della globulina a cui si legano i corticoidi (CBG). È stato rilevato un volume apparente di distribuzione di circa 5 l/kg.

Biotrasformazione

L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione presistemica sia nella mucosa dell’intestino tenue che nel fegato. L’etinilestradiolo è principalmente metabolizzato tramite idrossilazione aromatica, ma si forma un’ampia gamma di metaboliti idrossilati e metilati. Questi metaboliti si trovano sia in forma libera che in forma coniugata con glucuronidi e solfati. La velocità di clearance metabolica dell’etinilestradiolo è di circa 5 ml/min/kg.

Eliminazione

L’etinilestradiolo non viene escreto in forma immodificata in quantità significative. I metaboliti dell’etinilestradiolo vengono escreti con un rapporto urina/bile di 4:6. L’emivita dell’escrezione dei metaboliti è di circa un giorno.

Condizioni allo stato stazionario

Le condizioni allo stato stazionario vengono raggiunte durante la seconda metà del ciclo terapeutico ed i livelli sierici di estinilestradiolo si accumulano secondo un fattore di circa 2,0 – 2,3.


Daylette 3 mg/0,02 mg: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Daylette 3 mg/0,02 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Daylette 3 mg/0,02 mg è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Daylette 3 mg/0,02 mg: dati sulla sicurezza

In animali da laboratorio, gli effetti di drospirenone ed etinilestradiolo sono stati limitati a quelli associati alla sua azione farmacologica riconosciuta. In particolare, gli studi sulla tossicità riproduttiva hanno evidenziato effetti embriotossici e fetotossici negli animali, considerati specifici per le specie impiegate. Ad esposizioni a drospirenone ed etinilestradiolo che superavano quelli terapeutici, sono stati osservati effetti sulla differenziazione sessuale nei feti di ratto, ma non in quelli di scimmie.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Daylette 3 mg/0,02 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Daylette 3 mg/0,02 mg

Daylette 3 mg/0,02 mg: interazioni

Nota: Devono essere consultate le informazioni di prescrizione dei medicinali concomitanti per identificare le potenziali interazioni.

Interazioni farmacocinetiche

L’uso concomitante di medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina può aumentare il rischio di aumenti di ALT (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). Pertanto, le utilizzatrici di Daylette devono passare a un metodo di contraccezione alternativo (ad es. contraccezione a base di solo progestinico o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con questo regime di associazione. Daylette può essere ripreso 2 settimane dopo la conclusione del trattamento con questo regime di associazione.

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicinali su Daylette

Le interazioni che possono verificarsi tra i medicinali che inducono gli enzimi microsomiali possono dar luogo a clearance aumentata degli ormoni sessuali e possono determinare sanguinamento da perdita di controllo e/o fallimento del contraccettivo.

Gestione

L’induzione enzimatica può essere osservata già dopo pochi giorni di trattamento. L’induzione enzimatica massima avviene generalmente entro poche settimane. Dopo la sospensione della terapia farmacologica l’induzione enzimatica si mantiene per circa 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Donne in trattamento con medicinali che inducono enzimi devono temporaneamente usare un metodo di barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta al contraccettivo orale combinato. Deve essere usato un metodo barriera durante l’intero periodo di terapia farmacologica concomitante e per 28 giorni dopo la sua sospensione.

Se la terapia farmacologica prosegue oltre la fine delle compresse attive nella confezione del contraccettivo ormonale combinato, le compresse placebo devono essere scartate e deve essere iniziata subito la confezione successiva del contraccettivo ormonale combinato.

Trattamento a lungo termine

Si raccomanda alle donne in trattamento a lungo-termine con principi attivi che inducono enzimi epatici, di ricorrere ad un altro metodo contraccettivo affidabile non ormonale.

In letteratura sono state segnalate le seguenti interazioni:

Sostanze che aumentano la clearance dei COC (efficacia ridotta dei COC per induzione enzimatica) Barbiturici, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina e i medicinali per l’HIV ritonavir, nevirapina ed efavirenz, e possibilmente anche felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato e prodotti contenenti il fitoterapico Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Sostanze con effetti variabili sulla clearance dei COC:

Quando somministrati con i COC, molte associazioni di inibitori della proteasi degli HIV e di inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa, incluse le associazioni con inibitori dell’HCV, possono aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. L’effetto evidente di queste alterazioni può essere in alcuni casi clinicamente rilevante.

Pertanto devono essere consultate le informazioni sulla prescrizione concomitante di medicinali per l’HIV/HCV per identificare potenziali reazioni e qualsiasi raccomandazione correlata. In caso di qualsiasi dubbio, le pazienti che assumono terapie a base di inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa devono utilizzare un metodo anticoncezionale di barriera aggiuntivo.

Sostanze che riducono la clearance dei contraccettivi orali combinati (inibitori enzimatici):

La rilevanza clinica delle potenziali interazioni con gli inibitori enzimatici resta sconosciuta.

Dosi di etoricoxib da 60 a 120 mg/die hanno mostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo rispettivamente da 1,4 a 1,6 volte, quando assunto in concomitanza con un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo.

Effetti di Daylette su altri medicinali

I contraccettivi orali combinati possono influenzare il metabolismo di altri principi attivi. Pertanto, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono aumentare (per es. ciclosporina) o diminuire (per es. lamotrigina).

Altre forme di interazione

Nelle pazienti che non evidenziano insufficienza renale, l’uso concomitante di drospirenone ed ACE- inibitori o FANS non ha mostrato un effetto significativo sul potassio sierico. Ciò nonostante, l’uso concomitante di Daylette con antagonisti dell’aldosterone o di diuretici risparmiatori di potassio non è stato studiato. In questo caso, il potassio sierico deve essere misurato durante il primo ciclo di trattamento. Vedere anche il paragrafo 4.4.

Esami di laboratorio

L’uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, tra cui i parametri biochimici del fegato, della tiroide e delle surrenali, nonché la funzione renale, i livelli plasmatici di proteine (con funzioni di trasporto), quali la globulina a cui si legano i corticosteroidi e le frazioni lipidiche / lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati ed i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le alterazioni generalmente rimangono entro i valori normali di riferimento.

Il drospirenone determina un aumento dell’attività della renina, nonché dell’aldosterone, nel plasma, grazie alla sua modesta attività antimineralcorticoide.


Daylette 3 mg/0,02 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Daylette 3 mg/0,02 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli ed usare macchinari. Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli ed usare macchinari nelle donne che fanno uso di COC.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco