Defitelio 80 mg ml conc inf uso ev fl 2 5 ml 10 fl (Defibrotide): sicurezza e modo d’azione
Defitelio 80 mg ml conc inf uso ev fl 2 5 ml 10 fl (Defibrotide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Defitelio è indicato per il trattamento della malattia veno-occlusiva (VOD) epatica severa nota anche come sindrome da ostruzione dei sinusoidi (SOS) nel trapianto di cellule staminali emopoietiche (TCSE).
Defitelio è indicato in adulti e in adolescenti, in bambini e lattanti oltre 1 mese di età.
Defitelio 80 mg ml conc inf uso ev fl 2 5 ml 10 fl: come funziona?
Ma come funziona Defitelio 80 mg ml conc inf uso ev fl 2 5 ml 10 fl? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Defitelio 80 mg ml conc inf uso ev fl 2 5 ml 10 fl
Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antitrombotici; codice ATC: B01AX01. Meccanismo d’azione
Defibrotide è una miscela di oligonucleotidi con dimostrata azione antitrombotica, fibrinolitica, antiadesiva e antinfiammatoria. Il meccanismo d’azione è multifattoriale. Agisce principalmente riducendo l’iperattivazione delle cellule endoteliali (disfunzione endoteliale), modulando l’omeostasi endoteliale e ripristinando l’equilibrio trombo-fibrinolitico. L’esatto meccanismo d’azione di defibrotide non è stato tuttavia pienamente spiegato.
Defibrotide ha dimostrato effetti antitrombotici e fibrinolitici in vitro e in vivo attraverso i seguenti meccanismi: aumentando l’espressione dell’inibitore della via del fattore tissutale (TFPI) sistemico, dell’attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) e della trombomodulina (TM); riducendo l’espressione del fattore di von Willebrand (vWF) e dell’inibitore-1 dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1); e potenziando l’attività enzimatica della plasmina per favorire l’idrolisi dei coaguli di fibrina.
Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che defibrotide inibisce l’adesione leucocitaria e piastrinica all’endotelio attraverso i seguenti meccanismi: sopprimendo la P-selectina e la molecola di adesione delle cellule vascolari-1 (VCAM)-1; interferendo con la trasmigrazione leucocitaria mediata dall’interazione tra molecola di adesione intercellulare e antigene-1 associato alla funzione linfocitaria (LFA-1-ICAM); e aumentando l’ossido nitrico (NO), la prostaglandina I2 (PGI2) e la prostaglandina E2 (PGE2).
In vitro defibrotide dimostra effetti antinfiammatori che attenuano il rilascio e la produzione di specie reattive dell’ossigeno e mediatori infiammatori, quali interleuchina 6, trombossano A2, leucotriene B4 e fattore di necrosi tumorale-? (TNF-?).
Defibrotide protegge le cellule endoteliali dal danno e promuove l’omeostasi tissutale riducendo l’apoptosi delle cellule endoteliali mediata da fludarabina, mantenendone comunque l’effetto antileucemico, e inibendo l’espressione dell’eparanasi, come evidenziato rispettivamente in studi in vitro e in vivo.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di defibrotide nel trattamento della VOD severa sono state valutate in uno studio principale di fase 3 comparato con controllo storico (2005-01). Quarantaquattro pazienti pediatrici e 58 adulti con VOD post-TCSE severa sono stati trattati con Defitelio 25 mg/kg/giorno mediante infusione endovenosa, e confrontati con 32 pazienti controllo storici. La durata media della terapia nei soggetti trattati con Defitelio è stata di 22 giorni.
Una percentuale significativamente maggiore di pazienti nel gruppo trattato con Defitelio ha ottenuto una Risposta Completa definita come livelli di bilirubina totale inferiori a 2 mg/dL e risoluzione della MOF (insufficienza multi-organo); la risposta completa al giorno +100 è stata del 23,5% (24/102) con Defitelio rispetto al 9,4% (3/32) del controllo storico (p=0,013). Inoltre, il tasso di sopravvivenza al giorno +100 è migliorato nel gruppo Defitelio con il 38,2% (39/102) dei pazienti sopravvissuti rispetto al 25,0% (8/32) nel gruppo di controllo storico (p=0,034).
I dati di efficacia di questo studio principale sono stati supportati e confermati dai dati di uno studio di determinazione della dose (braccio 25 mg/kg) e da uno studio in corso di trattamento-IND (nuovo farmaco sperimentale) in aperto, come presentato nella Tabella 1.
Tabella 1: Risultati dello studio di trattamento: risposta completa e tasso di sopravvivenza in VOD severa al giorno +100
| Singoli studi | ||||
|---|---|---|---|---|
|
Determinazione della dose (braccio
25 mg/kg/giorno) |
Trattamento- IND in aperto (25 mg/kg/giorno ) |
Sperimentazione con controllo storico (25 mg/kg/giorno) |
||
| Gruppo trattato con defibrotide | Controllo storico | |||
| Risposta completa al giorno +100 | 43% (32/75) | 39,3% (201/512) | 23,5% (24/102) | 9,4% (3/32) |
| p = 0,0131 | ||||
| Sopravvivenza al giorno +100 | 43,9%* | 49,5%* | 38,2%* | 25,0%* |
| p = 0,0341 | ||||
*=stime di Kaplan Meier per analisi del tempo all’evento al giorno +100
I dati sugli esiti disponibili per 611 pazienti trattati con Defitelio sulla base dell’uso compassionevole per VOD post-trapianto non severa e severa sono coerenti con le sperimentazioni cliniche controllate, con una percentuale di risposta completa del 24% (51/212) e di sopravvivenza del 37% (78/212) nel sottogruppo di pazienti con VOD severa.
In pazienti pediatrici sottoposti a TCSE è stato condotto uno studio di profilassi randomizzato controllato (Studio 2004-000592-33). I pazienti (n=356) sono stati randomizzati a ricevere
25 mg/kg/giorno dall’inizio del condizionamento o sono stati randomizzati a non ricevere alcuna profilassi.
È stato dimostrato un 40% di riduzione dell’incidenza globale di VOD nel braccio di profilassi con Defitelio (dal 19,9% nel braccio di controllo al 12,2% nel braccio con Defitelio). L’uso del trattamento d’emergenza con Defitelio per tutti i pazienti che avevano sviluppato VOD ha fatto sì che lo studio non fosse pianificato per valutare eventuali vantaggi in termini di sopravvivenza ed essi non sono stati osservati in questo studio.
In analisi secondarie sul sottogruppo di pazienti sottoposti a trapianti allogenici, la profilassi con Defitelio è stata anche associata a una minore incidenza e meno casi di grado da 2 a 4 della malattia da trapianto contro l’ospite acuta (aGvHD) entro il giorno +100.
Nel 2010, Coppell et al hanno riportato i dati di una vasta meta-analisi su 235 pazienti con VOD severa dimostrando una percentuale di mortalità di fondo della VOD severa dell’84,3% e la costanza di questo tasso di mortalità per diversi decenni.
I dati derivati da un registro USA indipendente hanno dimostrato un effetto benefico di Defitelio nella pratica clinica abituale. Nell’analisi ad interim del registro in corso, erano disponibili i dati di 96 pazienti con VOD severa.
Al giorno +100 la mortalità per qualsiasi causa nei pazienti con VOD severa che non erano stati trattati con defibrotide è risultata del 69% e nei pazienti cui era stato somministrato defibrotide è stata del 61%. Questi dati provengono da un registro in aperto e i soggetti non sono stati randomizzati.
Nella seguente Tabella 2 sono mostrate informazioni aggiuntive
Tabella 2: Dati del registro USA
| Non trattati con defibrotide | Trattati con defibrotide | |
|---|---|---|
| 55 | 41 | |
| Vivi al giorno +100 | 17 (31%) | 16 (39%) |
| VOD risolta al giorno +100 | 16 (29%) | 21 (51%) |
|---|
Popolazione pediatrica
In ciascuna delle sperimentazioni cliniche condotte sul trattamento della VOD, più del 50% dei pazienti era di età inferiore ai 18 anni. Le informazioni di sicurezza nei bambini sono disponibili dallo studio di prevenzione condotto esclusivamente nei bambini. La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età inferiore a 1 mese non sono state ancora stabilite.
Elettrofisiologia cardiaca
Sulla base dei risultati dello studio sul QT corretto, condotto in soggetti sani a dosi terapeutiche e sovraterapeutiche, si può concludere che Defitelio non ha alcun potenziale di prolungamento del tratto QT corretto significativo o clinicamente rilevante a dosi fino a 4 volte maggiori rispetto a quanto terapeuticamente indicato. Defitelio potrebbe essere considerato privo di tossicità proaritmica correlata a variazioni del tratto QT.
Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia e per motivi etici che impediscono lo svolgimento di uno studio controllato con placebo, non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Defitelio 80 mg ml conc inf uso ev fl 2 5 ml 10 fl: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Defitelio 80 mg ml conc inf uso ev fl 2 5 ml 10 fl, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Defitelio 80 mg ml conc inf uso ev fl 2 5 ml 10 fl
Assorbimento e distribuzione
In 52 volontari sani, dopo una dose singola di 6,25 mg/kg di Defitelio somministrata con un’infusione di 2 ore, i parametri farmacocinetici erano i seguenti:
Tabella 3. Parametri farmacocinetici per Defitelio dopo infusione endovenosa di 6,25 mg/kg in soggetti sani.
| Parametro |
Parametri PK Defitelio Media ± DS |
|---|---|
| Cmax (µg/mL) | 17,3 ± 3,83 |
| tmax (ora)# | 2,00 (1,00-2,00) |
| AUCt (µg/mL*ora) | 26,9 ± 8,53 |
| AUC (µg/mL*ora) | 48,1 ± 6,49 |
| Vd (mL) | 9934 ± 3807 |
| CL (L/ora) | 10,4 ± 1,77 |
| Kel (1/ora) | 1,25 ± 0,66 |
| t1/2 (h) | 0,71 ± 0,35 |
# mediana (min-max)
Le concentrazioni plasmatiche massime hanno raggiunto il picco al termine del periodo d’infusione e da quel momento in poi sono diminuite con una rapida eliminazione e la maggior parte dei campioni non era più rilevabile 3,5 ore dopo l’inizio dell’infusione.
Le analisi di modellizzazione farmacocinetica per simulazione hanno mostrato che le concentrazioni terapeutiche di Defitelio non si accumulano dopo somministrazione di dosi multiple e con dosi fino a 4 volte la dose terapeutica.
Il volume di distribuzione è circa 10 L. Studi in vitro dimostrano che per il 93% Defitelio si lega alle proteine plasmatiche.
Eliminazione
A seguito della somministrazione della dose terapeutica (6,25 mg/kg) a soggetti sani, è stato osservato che un valore medio del 9,48% della dose totale somministrata viene escreto nelle urine come defibrodite immodificato nell’arco di 24 ore e la maggior parte viene escreta durante il primo intervallo di raccolta di 0-4 ore (circa il 98%).
Metabolismo
Compromissione renale
Sei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata <30 mL/min/1,73 m² (calcolata mediante l’equazione MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)) e non attualmente in dialisi sono stati confrontati con 6 soggetti sani con simili dati demografici al basale. Defitelio 6,25 mg/kg è stato somministrato ai soggetti per via endovenosa nell’arco di 2 ore a intervalli di 6 ore. Rispetto ai controlli sani, i soggetti con compromissione renale hanno dimostrato incrementi della AUC e della Cmax rispettivamente di 1,6 e 1,4 volte e un’emivita pari a circa il doppio rispetto a quella dei soggetti sani.
La quantità di defibrotide escreta nelle urine nell’arco di 24 ore è stata del 5% circa della dose totale somministrata ai pazienti con compromissione renale rispetto al 12% circa nei soggetti sani.
L’escrezione renale è quasi interamente completata entro le prime 4 ore. Non è stato rilevato accumulo di defibrotide dopo 4 dosi. La differenza nell’esposizione non è considerata clinicamente rilevante e pertanto non si raccomandano modifiche della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).
Da un sottostudio è emerso che l’emodialisi non determina la rimozione di defibrotide (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Non è stato condotto alcuno studio farmacocinetico formale in pazienti con compromissione epatica. Defitelio è stato usato nelle sperimentazioni cliniche in pazienti con compromissione epatica senza modifiche della dose in assenza di problemi importanti per la sicurezza (vedere paragrafo 4.2).
Defitelio 80 mg ml conc inf uso ev fl 2 5 ml 10 fl: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Defitelio 80 mg ml conc inf uso ev fl 2 5 ml 10 fl agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Defitelio 80 mg ml conc inf uso ev fl 2 5 ml 10 fl è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Defitelio 80 mg ml conc inf uso ev fl 2 5 ml 10 fl: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o carcinogenicità.
In entrambe le specie, i principali riscontri sono stati l’accumulo di macrofagi vacuolati nel fegato del cane e nel fegato, nei reni e nei linfonodi del ratto. I macrofagi sono considerati il principale organo bersaglio.
Sviluppo embrio-fetale
Negli studi riproduttivi di Segmento II in ratti e conigli, defibrotide ha dimostrato tossicità materna inducendo un tasso elevato di aborto emorragico se infuso per via endovenosa nell’arco di due ore a tutti i livelli di dose testati, incluse le dosi vicine alla dose umana. A causa di questa tossicità materna, non può essere tratta alcuna conclusione riguardo gli effetti di defibrotide sullo sviluppo embrio-fetale. È noto che PAI-2 è sovraregolato unicamente nella placenta.
Tossicità giovanile
Ripetute somministrazioni endovenose di defibrotide, a dosi inferiori e vicine alla dose terapeutica umana, in ratti giovani hanno determinato un ritardo dell’età media della separazione del prepuzio, suggerendo un ritardo dell’inizio della pubertà maschile nei ratti. Tuttavia, la rilevanza clinica di questi risultati non è nota.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Defitelio 80 mg ml conc inf uso ev fl 2 5 ml 10 fl: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Defitelio 80 mg ml conc inf uso ev fl 2 5 ml 10 fl
Defitelio 80 mg ml conc inf uso ev fl 2 5 ml 10 fl: interazioni
Potenziali interazioni con t-PA ricombinante
In un modello murino di tromboembolia, il t-PA ricombinante ha potenziato l’effetto antitrombotico di defibrotide quando somministrato per via endovenosa e pertanto la co-somministrazione può presentare un rischio aumentato di emorragia ed è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Potenziali interazioni con agenti fibrinolitici antitrombotici
Defibrotide ha un effetto pro-fibrinolitico (vedere paragrafo 5.1) e questo può potenzialmente aumentare l’attività dei medicinali antitrombotici/fibrinolitici.
Non è stata al momento segnalata esperienza in pazienti in merito al trattamento concomitante con eparine a basso peso molecolare (EBPM), warfarin o al trattamento concomitante con inibitori diretti della trombina (ad es., dabigatran) o inibitori diretti del fattore Xa (ad es., rivaroxaban e apixaban). Pertanto non è raccomandato l’uso di defibrotide con medicinali antitrombotici/fibrinolitici.
Tuttavia, se usato, in casi eccezionali, deve essere usata cautela mediante uno stretto monitoraggio dei parametri della coagulazione (vedere paragrafo 4.4).
Potenziali interazioni con altri medicinali
Defitelio 80 mg ml conc inf uso ev fl 2 5 ml 10 fl: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Defitelio 80 mg ml conc inf uso ev fl 2 5 ml 10 fl: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Defitelio non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti non dovrebbero guidare veicoli o usare macchinari a causa della natura della malattia di base.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco