Disufen (Sufentanil Citrato): sicurezza e modo d’azione
Disufen (Sufentanil Citrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Induzione e mantenimento dell’anestesia generale. Neuroleptoanalgesia. Analgesia epidurale.
USO NEI BAMBINI
DISUFEN PER VIA ENDOVENOSA è indicato come agente analgesico per l’induzione e/o il mantenimento dell’anestesia generale bilanciata nei bambini di età superiore ad 1 mese.
DISUFEN PER VIA EPIDURALE è indicato nei bambini da 1 anno in su per il controllo post-operatorio del dolore in seguito ad interventi di chirurgia generale, interventi toracici o ortopedici.
Disufen: come funziona?
Ma come funziona Disufen? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Disufen
Categoria farmacoterapeutica: Anestetici Oppiodi Codice ATC: N01AH03
Il sufentanil è un analgesico oppiaceo molto potente (7-10 volte più potente del fentanil nell’ uomo) con un notevole margine di sicurezza (DL50 /DE50 per il più basso livello di analgesia) nei ratti; con un valore di 25.211 questo rapporto è più elevato di quello del fentanyl (277) e della morfina (69,5).
L “onset” per via endovenosa è molto rapido. Rapido è anche il risveglio a causa dell’ accumulo limitato e della rapida eliminazione dai tessuti di deposito. L’ entità dell’ analgesia è dose-dipendente e può essere opportunamente adeguata all’ intensità del dolore durante l’ intervento chirurgico.
Come altri analgesici oppiacei il sufentanil può causare rigidità muscolare, euforia, miosi e bradicardia in funzione della dose e della velocità di somministrazione.
In opportuni test non è stato messo in evidenza alcun rilascio di istamina dopo somministrazione di sufentanil.
Tutte le azioni farmacologiche del sufentanil possono regredire con l’ impiego di un antagonista specifico, come il naloxone.
Con l’ uso epidurale, DISUFEN produce analgesia spinale di inizio rapido (5-10 minuti) e durata media (generalmente 4-6 ore).
Popolazione pediatrica Somministrazione epidurale
L’inizio e la durata media dell’analgesia sono 3,0 ± 0.3 e 198 ±19 minuti rispettivamente dopo somministrazione epidurale di 0,75 µg/kg di sufentanil in 15 bambini di età compresa tra 4 e 12 anni.
Sufentanil per via epidurale è stato somministrato solo in un numero limitato di bambini tra 3 mesi e 1 anno in una singola dose in bolo di 0, 25-0,75 µg/kg per il controllo del dolore post-operatorio.
In bambini di età superiore a 3 mesi, una dose epidurale in bolo di 0,1 µg/kg di sufentanil seguita da un’infusione epidurale di 0,03-0,3 µg/kg/h combinate con un anestetico locale amidico ha prodotto un’analgesia efficace postoperatoria fino a 72 ore in pazienti dopo intervento sotto ombelicale.
Disufen: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Disufen, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Disufen
Con dosi da 250 a 1500 mcg di sufentanil per via endovenosa è stato trovato quanto segue: emi-vite di distribuzione sequenziale di 2.3-4.5 min e 35-73 min, emi-vita media di eliminazione terminale di 784 min (656-938), volume di distribuzione del compartimento centrale di 14.2 L, volume di distribuzione allo stato stazionario di 344 L e clearance di 917 ml/min. A causa dei limiti di titolazione, l’ emi-vita di eliminazione con la dose di 250 mcg è più breve (240 min) di quella con 1500 mcg. Le emi-vite di distribuzione, ma non quella terminale (compresa tra 4.1 h dopo 250 mcg e 10-16 h dopo 500-1500 mcg), determinano il declino delle concentrazioni plasmatiche di sufentanil dai livelli terapeutici a quelli di risveglio. La farmacocinetica del sufentanil ha un comportamento lineare entro i dosaggi studiati.
Il fegato e l’ intestino tenue sono i siti più importanti di biotrasformazione. Circa l’ 80% della dose somministrata viene escreta entro 24 ore e solo il 2% della dose viene eliminata come farmaco immodificato. Il legame del sufentanil alle proteine plasmatiche è di circa il 92.5%.
Con l’ impiego epidurale i picchi delle concentrazioni plasmatiche vengono raggiunti entro 10 minuti e sono da 4 a 6 volte più bassi di quelli che si raggiungono dopo somministrazione endovenosa. L’ aggiunta di epinefrina (50 – 75 mcg) riduce inoltre il rapido assorbimento iniziale del 25-50%.
Popolazione pediatrica
Le informazioni farmacocinetiche nei bambini sono limitate. Somministrazione endovenosa:
Il legame alle proteine plasmatiche nei bambini è più basso se comparato con gli adulti e aumenta con l’età. Nei neonati è pari a 80,5%, nei bambini 88,5%, nei ragazzi 91,9% e negli adulti 92,5%.
Dopo somministrazione di sufentanil in bolo per via endovenosa di 10-15 mcg/kg in pazienti pediatrici sottoposti ad interventi cardiaci, la farmacocinetica di sufentanil può essere descritta da una curva triesponenziale come negli adulti (Tabella 4). È stato dimostrato che la clearance normalizzata al peso corporeo è nei bambini e ragazzi più alta se comparata con quella degli adolescenti, il cui valore è comparabile a quello degli adulti. Nei neonati la clearance è significativamente ridotta e dimostra una larga variabilità (range 1,2 a 8,8 ml/min/kg e un picco di 21,4 ml/min). I neonati hanno evidenziato di avere un più grande volume di distribuzione allo stato stazionario e una prolungata emivita di distribuzione. Le differenze farmacodinamiche dovute a diversità nei parametri farmacocinetici possono essere più grandi se si prende in considerazione la frazione non legata.
Tabella 4: Media dei parametri farmacocinetici di sufentanil nei bambini in seguito a somministrazione di 10-15 mcg/kg di sufentanil in una dose singola per via endovenosa in bolo (N = 28)
| Gruppo di età | N | Vdss(l/kg)Media (Â?± SD) | T½β(min)Media (±SD) | Clearance(ml/kg/min)Media (± SD) |
| Neonati (0-30 giorni) | 9 | 4,15 (1,01) | 737 (346) | 6,7 (6,1) |
| Bambini (2-23 mesi) | 7 | 3,09 (0,95) | 214 (41) | 18,1 (2,8) |
| Bambini (3-11 anni) | 7 | 2,73 (0,50) | 140 (30) | 16,9 (3,2) |
| Adolescenti (13- 18 anni) | 5 | 2,75 (0,53) | 209 (23) | 13,1 (3,6) |
Cl = clearance, normalizzata al peso corporeo; N=numero di pazienti inclusi nell’analisi; SD = deviazione standard; T½β = emivita di eliminazione; Vdss= volume di distribuzione allo stato stazionario. I range di età sono quelli dei bambini coinvolti nello studio.
Somministrazione epidurale:
Dopo somministrazione epidurale di 0,75 mcg/kg di sufentanil in 15 bambini di età compresa tra 4 e 12 anni, i livelli plasmatici a 30, 60, 120, 240 minuti dopo l’iniezione erano nel range da 0,08 ± 0,01 a 0,10 ± 0,01 ng/ml.
In 6 bambini di età compresa tra 5 e 12 anni che avevano ricevuto 0,6 mcg/kg di sufentanil in bolo seguito da infusione epidurale continua, contenente 0,08 mcg/kg/h di sufentanil e bupivacaina 0,2 mg/kg/h per 48h, le massime concentrazioni sono state raggiunte approssimativamente 20 minuti dopo l’iniezione in bolo e variavano da sotto il limite di quantificazione (< 0,02 ng/ml) a 0,074 ng/ml.
Disufen: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Disufen agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Disufen è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Disufen: dati sulla sicurezza
Tossicità acuta. La DL50 del sufentanil per via endovenosa è compresa tra 9,34 mg/Kg nel ratto femmina e 19,5 mg/Kg nel cane dello stesso sesso. Gli effetti osservati a dosi sub-letali sono risultati analoghi a quelli descritti per gli analgesici oppioidi, mentre gli effetti letali erano causati da depressione del centro respiratorio.
Tossicità ripetuta. Sono stati condotti due studi subcronici della durata di un mese nel ratto e nel cane. Le dosi somministrate per via endovenosa erano comprese tra 0,31 e 5 mg/Kg/die nel ratto e tra 0,02 e 1,25 mg/Kg/die nel cane. Sia nel ratto che nel cane il trattamento ha indotto effetti avversi di tipo farmacodinamico correlati al dosaggio e nel cane non sono stati osservati casi letali. Inoltre non sono state osservate alterazioni istopatologiche imputabili al trattamento.
Tossicità riproduttiva. Dosaggi compresi tra 0,005 e 0,08 mg/Kg/die per via endovenosa non hanno indotto effetti avversi sulla fertilità e sullo sviluppo embriofetale e neonatale nel ratto e sullo sviluppo embriofetale nel coniglio, benchè alle dosi maggiori siano stati osservati effetti tossici di tipo farmacodinamico e talvolta letali sulle madri.
Mutagenicità. I test di mutagenesi in vitro (nelle cellule batteriche, nelle cellule V-79 di criceto cinese e negli epatociti di ratto) come pure il test di mutagenesi in vivo (del micronucleo nel ratto) non hanno evidenziato effetti mutageni.
Tollerabilità locale. L’ iniezione di sufentanil per via intra-arteriosa nell’ arteria femorale di coniglio o per via intratecale nel gatto non ha indotto fenomeni irritativi locali.
Attività emolitica. Concentrazioni fino a 500 ng/ml non hanno causato fenomeni di emolisi in vitro.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Disufen: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Disufen
Disufen: interazioni
Il metabolismo dei farmaci oppioidi può essere inibito dagli I-MAO.
In funzione di ciò gli effetti del sufentanil, inclusa la depressione respiratoria, possono risultare più marcati e prolungati. La somministrazione di I-MAO dovrebbe pertanto essere sospesa circa 2 settimane prima dell’impiego del sufentanil.
Farmaci deprimenti il SNC quali: barbiturici, benzodiazepine, derivati fenotiazinici, anestetici gassosi alogenati nonché l’alcool, possono aumentare l’effetto deprimente degli oppioidi sul centro del respiro.
Nel caso in cui i pazienti abbiano assunto questi farmaci, la dose di DISUFEN dovrà essere minore di quella utilizzata abitualmente. Nello stesso modo, in seguito alla somministrazione di DISUFEN, dovrà essere ridotto il dosaggio degli altri farmaci deprimenti il SNC, eventualmente in uso.
L’ uso concomitante di tali farmaci richiede quindi speciali cure e osservazioni del paziente; in particolare, potrebbe essere necessario diminuire la dose di DISUFEN.
Disufen: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Disufen: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
I Dopo somministrazione di sufentanil si richiede un opportuno intervallo di tempo prima di mettersi alla guida dell’ auto e di usare macchinari complessi. Pur nell’ambito di una marcata variabilità individuale, riferita ai tempi di recupero, si consiglia mediamente un intervallo di 3-6 ore per dosaggi di 1-3 ml e di 12-24 ore per dosaggi superiori o infusione continua.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco