Efiret (Flupirtina Maleato): sicurezza e modo d’azione
Efiret (Flupirtina Maleato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento del dolore acuto negli adulti.
Efiret deve essere usato solo se il trattamento con altri analgesici (es. farmaci antinfiammatori non steroidei, deboli oppioidi) è controindicato.
Efiret: come funziona?
Ma come funziona Efiret? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Efiret
Categoria farmacoterapeutica: analgesico appartenente alla classe delle triaminopiridine, codice ATC: N02BG07
Flupirtina è il capostipite della classe di sostanze definite come SNEPCO (Selective NEuronal Potassium Channel Opener-sostanze che aprono in modo selettivo i canali neuronali del potassio). E’ un analgesico non-oppioide ad azione centrale che non ha potenzialità additiva né causa alcuno sviluppo di tolleranza.
Flupirtina, attiva una proteina-G accoppiata internamente ai canali neuronali “inward rectifier” del K+. L’uscita di K+ provoca una stabilizzazione del potenziale di membrana, mentre viene ridotta l’attivazione della membrane di cellule nervose. Questo porta a un’inibizione indiretta dell’attivazione di recettori NMDA, poichè il blocco dei recettori NMDA da parte del Mg2+ viene rimosso solo con la depolarizzazione della membrana cellulare (antagonismo indiretto dei recettori NMDA).
Se usata a concentrazioni terapeuticamente valide, Flupirtina non si lega a recettori muscarinergici
centrali o nicotinergici per
?1,
?2, 5HT1, 5HT2, dopamina, benzodiazepina,
oppiacei.
Questo principio attivo che agisce a livello centrale ha tre effetti principali:
Effetto analgesico
L’apertura selettiva dei canali neuronali al K+ tensione-indipendenti e la conseguente uscita del K+ stabilizza il potenziale a riposo delle cellule nervose. Di conseguenza, i neuroni diventano meno eccitabili.
Il risultante indiretto antagonismo-NMDA della Flupirtina protegge i neuroni dall’ingresso di Ca2+. In questo modo, l’effetto sensibilizzante dovuto all’aumento intracellulare di Ca2+ è tamponato.
Quindi, in caso di stimolazione neuronale, la trasmissione di impulsi nocicettivi ascendenti sarà inibita.
Effetto mio-rilassante
Gli effetti farmacologici descritti per l’azione analgesica sono supportati a livello funzionale dalla stimolazione dell’ingresso di Ca2+ nei mitocondri, come dimostrato a concentrazioni terapeutiche efficaci. Gli effetti mio-rilassanti sono prodotti dalla depressione della trasmissione dell’impulso da cui deriva la depressione dei motoneuroni e il conseguente effetto sugli interneuroni. Comunque questo non è un effetto di tipo mio-rilassante a livello generale, ma principalmente un effetto tensio-rilassante.
Effetto sui processi di cronicizzazione
I processi di cronicizzazione dovrebbero essere valutati come processi di conduzione neuronale e sono causati dalla plasticità delle funzioni neuronali.
Attraverso l’induzione dei processi intracellulari, la plasticità delle funzioni neuronali causa un fenomeno denominato “wind up”, che determina una maggior risposta verso i successivi impulsi in arrivo. I recettori NMDA sono di particolare importanza nello sviluppo di questi cambiamenti (espressione genica). Il blocco indiretto causato da Flupirtina porta a soppressione di questi cambiamenti. Ciò contrasta la cronicizzazione del dolore clinicamente riflessa e in caso di manifesta cronicizzazione, la stabilizzazione del potenziale di membrana determina una “cancellazione” della memoria del dolore e una diminuzione della sensibilità allo stesso.
Efiret: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Efiret, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Efiret
Assorbimento
La Flupirtina è ben tollerata dopo somministrazione orale e rettale con biodisponibilità rispettivamente del 90 e del 72,5%: l’emivita plasmatica è di circa 9 ore e non si osserva alcun accumulo significativo dopo somministrazioni multiple.
Metabolismo
Circa ¾ della dose somministrata di Flupirtina vengono metabolizzati nel fegato. Durante il processo metabolico, si forma il metabolita M1 per idrolisi (reazione di Fase I) della struttura uretanica e l’acetilazione (reazione di Fase II) di questo porta alla formazione del derivato aminico del metabolita M1 (2-amino-3-acetamino-6-[4-fluoro]-benzilaminopiridina). Questo metabolita possiede un potere analgesico che è pari a circa un quarto di quello della Flupirtina e contribuisce pertanto all’azione analgesica della stessa.
Nessuna ulteriore ricerca è stata condotta per identificare quale isoenzima sia principalmente coinvolto nel (meno importante) processo di degradazione ossidativo.
Eliminazione
La parte principale della dose (69%) è escreta per via renale. Questa porzione è così composta: 27% di sostanza immodificata, 28% del metabolita M1 (acetil metabolita), 12% del metabolita M2 (acido beta-fluoro ippurico); il restante terzo comprende diversi metaboliti secondari di struttura ancora non conosciuti.
Una piccola parte di dose è eliminata anche attraverso la bile e le feci.
L’emivita plasmatica, pari a circa 7 ore (o 10 ore per il totale composto di sostanza immodificata e metabolita M1), ha un valore accettabile compreso nel range degli agenti analgesici.
Nei pazienti anziani, è stato osservato un aumento dell’emivita dopo somministrazioni ripetute (vedì sezìone 4.2.). I livelli plasmatici sono proporzionali alla dose.
Efiret: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Efiret agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Efiret è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Efiret: dati sulla sicurezza
Nel corso di studi tossicologici su animali effettuati utilizzando dosi farmacodinamicamente efficaci, non si sono riscontrati per Flupirtina maleato alcuni effetti tossici su organi o sistemi, nè a livello funzionale nè a livello morfologico.
A dosi estremamente elevate – e in particolari casi di somministrazione acuta – si è osservata sedazione a livello nervoso centrale e potenziale epatotossicità nel senso di aumentato carico metabolico epatico.
In esperimenti su animali di tipo acuto e sub-cronico relativi alle interazioni con altri medicamenti (in particolare con analgesici non steroidei), non è stata riscontrata nessuna indicazione di un aumento o modificazione dell’effetto tossico dei singoli componenti. Ciò si applica in modo notevole al carico metabolico epatico che è stato osservato in studi acuti e cronici effettuati con Flupirtina maleato su due specie animali (topo e ratto). L’adattamento a questo carico metabolico era caratterizzato da un minore aumento dell’attività enzimatica epatica (che risultava ancora compresa nel range fisiologico), da un aumento del peso del fegato accompagnato da una bassa induzione enzimatica e – in confronto al gruppo di controllo – da un insignificante aumento dell’incidenza di isolate necrosi cellulari degli epatociti, che spesso erano rigenerati anche dopo somministrazione continua della sostanza.
In dipendenza della serie di esperimenti, le dosi non tossiche determinate nel corso di studi di tossicità cronica e di studi riproduttivi, risultano essere pari a tre volte la massima dose terapeutica giornaliera raccomandata nell’uomo.
Test in-vitro e in-vivo non hanno indicato nessun effetto di tipo mutageno.
Studi di carcinogenicità in topi e ratti non hanno rivelato alcun potenziale cancerogeno. Nello studio condotto su topi, si è riscontrata iperplasia nodulare epatocitaria, dovuta probabilmente a reazioni di aggiustamento delle cellule al carico metabolico dopo somministrazione prolungata di alte dosi di Flupirtina maleato.
In studi di tossicità riproduttiva, nè la fertilità nè lo sviluppo della prole sono risultate compromesse quando la massima dose tollerata veniva somministrata agli animali genitori. Non si sono osservati effetti teratogeni fino alle dosi altamente tossiche.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Efiret: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Efiret
Efiret: interazioni
L’uso concomitante di flupirtina con altri medicinali noti per causare danno epatico indotto da farmaci deve essere evitato. (Vedere paragrafo 4.3).
Efiret può potenziare l’azione dell’alcool e di sostanze dotate di attività sedativa o miorilassante.
Dato l’alto legame proteico di Flupirtina, è possibile osservare lo spiazzamento dalle proteine di legame di altri farmaci ad alto legame proteico somministrati contemporaneamente. Sono stati condotti i corrispondenti test in vitro con diazepam, warfarina, acido acetilsalicilico, benzilpenicillina, digitossina, glibenclamide, propranololo e clonidina. Solo nel caso di warfarina e diazepam, lo spostamento dal legame con l’albumina ha raggiunto un livello tale per cui non è possibile escludere un aumento dell’attività farmacologica di questi prodotti, nel caso di somministrazione concomitante di Flupirtina maleato.
Nel caso di pazienti trattati contemporaneamente con Efiret e derivati della cumarina, si raccomanda perciò di effettuare più frequentemente il test di Quick in modo da poter evidenziarne i possibili effetti o in modo da ridurre la dose di cumarina somministrata, se richiesto. Nel caso di altri agenti anticoagulanti (es. ASS e altri), non esistono ulteriori indicazioni circa le possibili interazioni.
Quando Efiret è utilizzato in concomitanza con altri medicinali che sono anch’essi prevalentemente metabolizzati nel fegato, devono essere monitorati sin dall’inizio del trattamento e poi a intervalli regolari i valori degli enzimi epatici. Deve essere evitata la associazione di Flupirtina maleato con farmaci contenenti paracetamolo e/o carbamazepina.
Efiret: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Efiret: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Efiret può influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco