Elaprase 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Idursulfasi): sicurezza e modo d’azione
Elaprase 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Idursulfasi) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Elaprase è indicato per il trattamento a lungo termine dei pazienti con sindrome di Hunter (mucopolisaccaridosi II, MPS II).
Negli studi clinici non sono stati esaminati i soggetti eterozigoti di sesso femminile.
Elaprase 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Elaprase 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Elaprase 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: Altre sostanze per l’apparato gastrointestinale e il metabolismo – Enzimi, codice ATC: A16AB09.
Meccanismo d’azione
La sindrome di Hunter è una malattia legata al cromosoma X causata da livelli insufficienti dell’enzima lisosomiale iduronato-2-solfatasi. La funzione dell’iduronato-2-solfatasi consiste nel catabolismo dei glicosaminoglicani (GAG) dermatan solfato ed eparan solfato attraverso il clivaggio delle frazioni solfato legate agli oligosaccaridi. Nei pazienti affetti dalla sindrome di Hunter, a causa dell’assenza o della carenza dell’enzima iduronato-2-solfatasi si verifica un accumulo progressivo di glicosaminoglicani all’interno delle cellule, che porta alla congestione cellulare, all’organomegalia, alla distruzione di tessuti e alla disfunzione di sistemi organici.
Idursulfasi è una forma purificata dell’enzima lisosomiale iduronato-2-solfatasi prodotta in una linea cellulare umana che fornisce un profilo di glicosilazione umano, analogo a quello dell’enzima naturale. Idursulfasi viene secreta come una glicoproteina costituita da 525 aminoacidi e contiene 8 siti di N- glicosilazione che sono occupati da catene oligosaccaridiche di tipo complesso, ibrido e ad alto contenuto di mannosio. Il peso molecolare di idursulfasi è di circa 76 kD.
Il trattamento dei pazienti affetti dalla sindrome di Hunter con idursulfasi per via endovenosa fornisce l’enzima esogeno che viene assorbito all’interno dei lisosomi cellulari. I residui di mannosio-6-fosfato (M6P) sulle catene oligosaccaridiche rendono possibile il legame specifico dell’enzima ai recettori dell’M6P sulla superficie cellulare, cui segue l’internalizzazione nella cellula dell’enzima che si dirige verso i lisosomi intracellulari, e il successivo catabolismo dei GAG accumulati.
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e l’efficacia di Elaprase sono state dimostrate in tre studi clinici: due studi randomizzati, controllati verso placebo (TKT008 e TKT024) su adulti e bambini di età superiore a 5 anni e uno studio di sicurezza in aperto (HGT-ELA-038) su bambini di età compresa tra 16 mesi e 7,5 anni.
Complessivamente 108 pazienti maschi affetti dalla sindrome di Hunter con un ampio spettro di sintomi sono stati arruolati nei due studi clinici randomizzati, controllati con placebo; di questi, 106 hanno proseguito il trattamento nella fase di estensione in aperto dei due studi clinici.
Studio TKT024
In uno studio della durata di 52 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 96 pazienti di età compresa tra 5 e 31 anni sono stati trattati con Elaprase alla dose di 0,5 mg/kg una volta alla settimana (n=32) o con 0,5 mg/kg ogni due settimane (n=32) o con placebo (n=32). Nello
studio sono stati inclusi pazienti con deficit documentato dell’attività dell’enzima iduronato-2-solfatasi, una percentuale prevista della capacità vitale forzata (CVF) <80% e un ampio spettro di severità della malattia.
L’endpoint principale di efficacia era un punteggio composito a due componenti basato sulla somma dei gradi di variazione dal basale alla fine dello studio nella distanza percorsa camminando per 6 minuti (test del cammino per 6 minuti o 6MWT (6-Minute Walk Test)) come misura della resistenza, e sulla percentuale prevista della CVF come misura della funzione polmonare. Nei pazienti trattati una
volta alla settimana questo endpoint è risultato significativamente diverso rispetto al placebo (p=0,0049).
Ulteriori analisi sul beneficio clinico sono state condotte su singoli componenti del punteggio composito dell’endpoint principale: le variazioni assolute della CVF, le variazioni dei livelli urinari dei GAG, il volume del fegato e della milza, la misura del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) e le variazioni della massa del ventricolo sinistro (MVS). I risultati sono riportati nella Tabella 2.
Tabella 2. Risultati dello studio clinico pivotal con somministrazione di 0,5 mg/kg alla settimana (Studio TKT024).
| Endpoint |
52 settimane di trattamento 0,5 mg/kg alla settimana |
|||
|---|---|---|---|---|
| Media (ES: errore standard) ponderata marginalmente (MO: margine osservato) | Differenza media del trattamento rispetto al placebo (ES) | Valore p (rispetto al placebo) | ||
| Idursulfasi | Placebo | |||
| Composito (6MWT e CVF %) | 74,5 (4,5) | 55,5 (4,5) | 19,0 (6,5) | 0,0049 |
| 6MWT (m) | 43,3 (9,6) | 8,2 (9,6) | 35,1 (13,7) | 0,0131 |
| CVF % prevista | 4,2 (1,6) | -0,04 (1,6) | 4,3 (2,3) | 0,0650 |
| Volume assoluto della CVF (l) | 0,23 (0,04) | 0,05 (0,04) | 0,19 (0,06) | 0,0011 |
| Livelli urinari dei GAG (?g GAG/mg creatinina) | -223,3 (20,7) | 52,23 (20,7) | -275,5 (30,1) | <0,0001 |
| % di variazione del volume del fegato | -25,7 (1,5) | -0,5 (1,6) | -25,2 (2,2) | <0,0001 |
| % di variazione del volume della milza | -25,5 (3,3) | 7,7 (3,4) | -33,2 (4,8) | <0,0001 |
Complessivamente 11 pazienti su 31 (36%) nel gruppo trattato una volta/settimana rispetto a 5 pazienti su 31 (16%) nel gruppo placebo hanno avuto un incremento della FEV1 di almeno 0,02 l entro la fine dello studio, segnalando una correlazione tra la dose e il miglioramento dell’ostruzione delle vie aeree. I pazienti nel gruppo trattato una volta/settimana hanno avuto un miglioramento medio clinicamente significativo del 15% nella FEV1 alla fine dello studio.
I livelli urinari dei GAG si sono normalizzati al di sotto del limite superiore dei valori normali (definito come 126,6 µg GAG/mg di creatinina) nel 50% dei pazienti trattati settimanalmente.
Dei 25 pazienti nel gruppo trattato una volta/settimana con un fegato di dimensioni superiori alla norma al basale, l’80% (20 pazienti) ha ottenuto una riduzione entro i limiti di normalità del volume del fegato entro la fine dello studio.
Dei 9 pazienti nel gruppo trattato una volta/settimana con una milza di dimensioni superiori alla norma al basale, 3 hanno ottenuto la normalizzazione del volume della milza entro la fine dello studio.
Circa la metà dei pazienti nel gruppo trattato una volta/settimana (15 su 32; 47%) presentavano ipertrofia del ventricolo sinistro al basale, definita come indice della MVS > 103 g/m2. In 6 pazienti (40%) la MVS si è normalizzata entro la fine dello studio.
Tutti i pazienti sono stati trattati con idursulfasi fino a un massimo di 3,2 anni nella fase di estensione del presente studio (TKT024EXT).
Tra i pazienti inizialmente randomizzati alla somministrazione settimanale di idursulfasi nello studio TKT024, il massimo miglioramento nella distanza percorsa camminando per sei minuti è stato osservato in media a 20 mesi e il picco della CVF percentuale prevista media a 16 mesi.
Tra tutti i pazienti sono stati osservati incrementi medi statisticamente significativi rispetto all’inizio del trattamento (inizio del TKT024 per i pazienti trattati con idursulfasi nel TKT024 e valore iniziale a 53 settimane per i pazienti trattati con placebo nel TKT024) nella distanza percorsa nel 6MWT in corrispondenza della maggior parte delle rilevazioni effettuate; gli incrementi significativi medi e percentuali sono risultati rispettivamente compresi fra 13,7 m e 41,5 m (massimo a 20 mesi) e fra il 6,4% e il 13,3% (massimo a 24 mesi). Nella maggior parte delle rilevazioni effettuate, i pazienti che provenivano dal gruppo del trattamento settimanale dello studio iniziale TKT024 hanno riportato un miglioramento più marcato della distanza percorsa rispetto ai pazienti degli altri due gruppi di trattamento.
Tra tutti i pazienti, la CVF % media prevista è aumentata significativamente a 16 mesi, nonostante a 36 mesi sia poi tornata a valori simili a quelli iniziali. I pazienti con l’insufficienza polmonare più severa al basale (in base al valore della CVF prevista percentuale) hanno mostrato tendenzialmente il miglioramento meno marcato.
Incrementi statisticamente significativi del volume assoluto della CVF rispetto all’inizio del trattamento sono stati osservati alla maggior parte delle visite per tutti i gruppi di trattamento e per ciascuno dei gruppi di trattamento del precedente studio TKT024. Le variazioni medie sono risultate comprese tra 0,07 l e 0,31 l e quelle percentuali tra 6,3% e 25,5% (valore massimo a 30 mesi). Le variazioni medie e percentuali rispetto all’inizio del trattamento erano più elevate, a tutte le rilevazioni, nel gruppo di pazienti dello studio TKT024 trattati con somministrazioni settimanali.
Alla visita finale 21/31 pazienti nel gruppo del TKT024 trattato una volta/settimana, 24/32 nel gruppo del TKT024 trattato a settimane alterne e 18/31 pazienti nel gruppo placebo del TKT024 presentavano livelli normalizzati dei GAG urinari, al di sotto del limite superiore dei valori normali. Le variazioni dei livelli urinari dei GAG sono stati i segnali più precoci del miglioramento clinico dovuto al trattamento con idursulfasi e le riduzioni massime dei GAG urinari sono state osservate in tutti i gruppi entro i primi quattro mesi di trattamento; variazioni di scarsa entità si sono verificate tra il 4° e il 36° mese. Le riduzioni più consistenti dei GAG urinari con il trattamento con l’idursulfasi sono state ottenute nei casi che presentavano i livelli iniziali di GAG urinari più elevati.
Le riduzioni del volume di fegato e milza osservate alla fine dello studio TKT024 (53 settimane) si sono mantenute durante lo studio di estensione (TKT024EXT) in tutti i pazienti indipendentemente dal trattamento precedentemente assegnato. Entro 24 mesi il volume del fegato si è normalizzato nel 73% dei pazienti (52 su 71) con epatomegalia al basale. Inoltre in tutti i pazienti trattati in precedenza il volume medio del fegato ha raggiunto la riduzione di grande entità entro 8 mesi, con un lieve incremento osservato a 36 mesi. Le riduzioni del volume medio del fegato sono state osservate indipendentemente dall’età, dalla severità della malattia, dallo stato degli anticorpi IgG o dalla presenza di anticorpi neutralizzanti. Il volume della milza si è normalizzato a 12 e a 24 mesi nel 9,7% dei pazienti con splenomegalia del gruppo del TKT024 trattato una volta/settimana.
L’indice medio della MVS è rimasto stabile nell’arco dei 36 mesi di trattamento con idursulfasi in ciascun gruppo di trattamento dello studio TKT024.
Un’analisi post-hoc dei dati di immunogenicità degli studi TKT024 e TKT024EXT (vedere paragrafo 4.8) ha evidenziato la presenza di mutazione di senso o mutazione non senso/frameshift.
Dopo 105 settimane di esposizione a idursulfasi, né lo stato anticorpale né il genotipo hanno influito sulla riduzione delle dimensioni del fegato e della milza o sulla distanza percorsa nel test del cammino di 6 minuti o sulle misurazioni della capacità vitale forzata. I pazienti risultati positivi agli anticorpi hanno presentato una riduzione inferiore dell’eliminazione urinaria dei glicosaminoglicani rispetto ai pazienti risultati negativi agli anticorpi. Non sono stati studiati gli effetti più a lungo termine dello sviluppo degli anticorpi sugli esiti clinici.
Studio HGT-ELA-038
In questo studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, le infusioni di idursulfasi sono state somministrate a pazienti di sesso maschile affetti da sindrome di Hunter con età compresa tra 16 mesi e 7,5 anni.
Il trattamento con idursulfasi ha determinato una diminuzione fino al 60% nell’escrezione urinaria di glicosaminoglicani e riduzioni delle dimensioni di fegato e milza, con risultati sovrapponibili a quelli dello studio TKT024. Le riduzioni sono state osservate entro la settimana 18 e si sono mantenute fino alla settimana 53. I pazienti con un titolo anticorpale elevato presentavano una minore risposta a idursulfasi, come dimostrato dall’escrezione urinaria di glicosaminoglicani e dalle dimensioni di fegato e milza.
Analisi dei genotipi dei pazienti dello studio HGT-ELA-038
I pazienti sono stati suddivisi nei seguenti gruppi: mutazioni di senso (13), delezione completa/ampio riarrangiamento (8) e mutazioni frameshift/dei siti di splicing (5). Un paziente non è stato assegnato ad alcun gruppo/è risultato non classificabile.
Il genotipo con delezione completa/ampio riarrangiamento era più comunemente associato allo sviluppo di un titolo anticorpale elevato e di anticorpi neutralizzanti a idursulfasi e con maggiore probabilità presentava una risposta ridotta al medicinale. Non è stato tuttavia possibile predire in modo accurato l’outcome clinico individuale sulla base della risposta anticorpale o del genotipo.
Non esistono dati clinici che dimostrino un beneficio sulle manifestazioni neurologiche della malattia.
Questo medicinale è stato autorizzato in "circostanze eccezionali". Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
L’agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Elaprase 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Elaprase 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Elaprase 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Idursulfasi viene assorbita attraverso meccanismi recettoriali selettivi che comportano il legame con i recettori del mannosio 6-fosfato. In seguito all’internalizzazione da parte delle cellule, l’enzima si viene a trovare all’interno dei lisosomi cellulari, limitando così la distribuzione della proteina. La degradazione dell’idursulfasi avviene in genere attraverso meccanismi ben identificati di idrolisi proteica che inducono la formazione di piccoli peptidi e aminoacidi, per cui un’eventuale insufficienza renale o epatica non dovrebbe influenzare la farmacocinetica di idursulfasi.
Le tabelle 3 e 4 sottostanti riportano rispettivamente i parametri farmacocinetici in funzione dell’età e del peso corporeo misurati durante la prima infusione alla settimana 1 degli studi TKT024 (braccio di 0,5 mg/kg alla settimana) e HGT-ELA-038.
Tabella 3. Parametri farmacocinetici alla settimana 1 in funzione dell’età negli studi TKT024 e HGT-ELA-038
| Studio | ||||
|---|---|---|---|---|
| HGT-ELA-038 | TKT024 | |||
| Età (anni) | 1,4-7,5 (n=27) | 5-11 (n=11) | 12-18 (n=8) | > 18 (n=9) |
|
Cmax (?g/mL) Media ± DS |
1,3 ± 0,8 | 1,6 ± 0,7 | 1,4 ± 0,3 | 1,9 ± 0,5 |
|
AUC0-? (min*?g/mL) Media ± DS |
224,3 ± 76,9 | 238 ± 103,7 | 196 ± 40,5 | 262 ± 74,5 |
|
CL (mL/min/kg) Media ± DS |
2,4 ± 0,7 | 2,7 ± 1,3 | 2,8 ± 0,7 | 2,2 ± 0,7 |
|---|---|---|---|---|
|
Vss (mL/kg) Media ± DS |
394 ± 423 | 217 ± 109 | 184 ± 38 | 169 ± 32 |
Negli studi TKT024 e HGT-ELA-038 i pazienti sono stati inoltre stratificati in cinque categorie di peso, come risulta dalla seguente tabella.
Tabella 4. Parametri farmacocinetici alla settimana 1 in funzione del peso corporeo negli studi TKT024 e HGT-ELA-038
| Peso (kg) | <20 (n=17) | ? 20 e < 30 (n=18) | ? 30 e < 40 (n=9) | ? 40 e < 50 (n=5) | ? 50 (n=6) |
|---|---|---|---|---|---|
|
Cmax (?g/mL) Media ± DS |
1,2 ± 0,3 | 1,5 ± 1,0 | 1,7 ± 0,4 | 1,7 ± 0,7 | 1,7 ± 0,7 |
|
AUC0-? (min*?g/mL) |
206,2 ± 33,9 | 234,3 ± 103,0 | 231,1 ± 681,0 | 260,2 ± 113,8 | 251,3 ± 86,2 |
|
CL (mL/min/kg) Media ± DS |
2,5 ± 0,5 | 2,6 ± 1,1 | 2,4 ± 0,6 | 2,4 ± 1,0 | 2,4 ± 1,1 |
|
Vss (mL/kg) |
321 ± 105 | 397 ± 528 | 171 ± 52 | 160 ± 59 | 181 ± 34 |
Nei gruppi di pazienti con peso inferiore è stato osservato un più alto volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss).
Nel complesso non è emersa una chiara tendenza nell’esposizione sistemica o nel tasso di clearance di idursulfasi rispetto all’età o al peso corporeo.
Elaprase 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Elaprase 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Elaprase 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Elaprase 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità per dose singola, tossicità a dosi ripetute, tossicità della riproduzione e dello sviluppo e nei confronti della fertilità maschile.
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale.
Gli studi sugli animali hanno mostrato l’escrezione di idursulfasi nel latte materno.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Elaprase 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Elaprase 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Elaprase 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione formali con idursulfasi.
Elaprase 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Elaprase 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Idursulfasi non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco