Evianzin (Levocetirizina Dicloridrato): sicurezza e modo d’azione
Evianzin (Levocetirizina Dicloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
EVIANZIN 5 mg compressa orodispersibile è indicato nel trattamento sintomatico della rinite allergica (compresa la rinite allergica persistente) e dell’orticaria negli adulti e nei bambini con età pari o superiore a 6 anni.
Evianzin: come funziona?
Ma come funziona Evianzin? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Evianzin
Categoria farmacoterapeutica: antistaminici per uso sistemico, derivati piperazinici; Codice ATC: R06A E09.
Meccanismo d’azione
Levocetirizina, l’enantiomero (R) della cetirizina, è un antagonista potente e selettivo dei recettori H1 periferici.
Studi di binding hanno indicato che levocetirizina è dotata di alta affinità per i recettori H1 umani (Ki=3,2 nmol/l). L’affinità di levocetirizina è doppia rispetto a quella di cetirizina (Ki=6,3 nmol/l). Levocetirizina si dissocia dai recettori H1 con un’emivita di 115 ± 38 min.
Dopo una singola somministrazione, levocetirizina risulta occupare il 90% dei recettori dopo 4 ore ed il 57% dopo 24 ore.
Gli studi di farmacodinamica, condotti in volontari sani, hanno dimostrato che levocetirizina esercita un’attività comparabile a cetirizina a livello cutaneo e nasale, ad un dosaggio dimezzato.
Effetti farmacodinamici
L’attività farmacodinamica di levocetirizina è stata valutata in studi clinici randomizzati controllati:
In uno studio che confrontava gli effetti di levocetirizina 5 mg, desloratidina 5 mg e placebo sul pomfo ed arrossamento indotti da istamina, il trattamento con levocetirizina ha prodotto una riduzione significativa della comparsa di tali sintomi raggiungendo il picco nelle prime 12 ore e con una durata di 24 ore, rispetto al placebo e a desloratidina (p<0,001).
L’inizio dell’effetto di controllo dei sintomi indotti da polline da parte di levocetirizina 5 mg, si osserva 1 ora dopo la somministrazione del farmaco in studi clinici controllati con placebo, in un modello di esposizione controllata agli allergeni (allergen challenge chamber).
Studi in vitro (tecniche delle camere di Boyden e degli strati cellulari) mostrano che levocetirizina inibisce la migrazione transendoteliale di eosinofili indotta da eotassina sia nel derma che nelle cellule polmonari. In uno studio sperimentale di farmacodinamica in vivo (tecnica della “skin chamber”) in 14 pazienti adulti, durante le prime 6 ore della reazione indotta da polline, sono stati evidenziati tre effetti inibitori principali della levocetirizina 5 mg rispetto al placebo: inibizione del rilascio di VCAM-1, modulazione della permeabilità vascolare e riduzione del reclutamento di eosinofili.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di levocetirizina sono state dimostrate in numerosi studi clinici, in doppio cieco e controllati con placebo, condotti su pazienti adulti affetti da rinite allergica stagionale o rinite allergica perenne o rinite allergica persistente. È stato dimostrato in alcuni studi che levocetirizina migliora significativamente i sintomi della rinite allergica, compresa l’ostruzione nasale.
Uno studio clinico della durata di 6 mesi, che ha coinvolto 551 pazienti adulti (comprendente 276 pazienti trattati con levocetirizina) affetti da rinite allergica perenne (sintomi presenti 4 giorni alla settimana per almeno 4 settimane consecutive) e sensibilizzati agli acari della polvere domestica ed al polline delle graminacee, ha dimostrato che levocetirizina 5 mg è significativamente più potente, dal punto di vista clinico e statistico, rispetto al placebo nel miglioramento del punteggio totale dei sintomi della rinite allergica nel corso dell’intera durata dello studio, senza alcuna tachifilassi. Durante l’intera durata dello studio, levocetirizina ha migliorato significativamente la qualità di vita dei pazienti.
In uno studio clinico controllato con placebo che ha coinvolto 166 pazienti affetti da orticaria cronica idiopatica, 85 di questi pazienti sono stati trattati con placebo e 81 con levocetirizina 5mg una volta al giorno per sei settimane. Il trattamento con levocetirizina ha provocato, rispetto al placebo, una riduzione significativa dell’intensità del prurito durante la prima settimana e per l’intero periodo di trattamento. Levocetirizina ha anche portato ad un più ampio miglioramento, rispetto al placebo, della qualità della vita relativa allo stato di salute misurata dall’indice DLQI (Dermatology Life Quality Index).
L’orticaria cronica idiopatica è stata studiata come modello delle malattie simili all’orticaria. Poiché il rilascio di istamina è un fattore causativo nelle malattie simili all’orticaria, si presume che la levocetirizina sia efficace nel fornire un sollievo sintomatico per altre malattie simili all’orticaria, oltre che per l’orticaria cronica idiopatica.
L’analisi dell’ECG non ha evidenziato effetti degni di nota di levocetirizina sull’intervallo QT.
Popolazione pediatrica
L’efficacia e la sicurezza in età pediatrica di levocetirizina compresse sono state valutate in due studi clinici controllati con placebo che hanno coinvolto pazienti di età compresa tra i 6 e i 12 anni affetti rispettivamente da rinite allergica stagionale e perenne. In entrambi gli studi levocetirizina ha portato ad un miglioramento significativo dei sintomi ed ha aumentato la qualità della vita relativa allo stato di salute.
In bambini con età inferiore a 6 anni, la sicurezza clinica è stata stabilita in vari studi terapeutici a breve o lungo termine:
Uno studio clinico in cui 29 bambini di età compresa tra 2 e 6 anni affetti da rinite allergica sono stati trattati con levocetirizina 1,25 mg due volte al giorno per 4 settimane
Uno studio clinico in cui 114 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni affetti da rinite allergica o orticaria cronica idiopatica sono stati trattati con levocetirizina 1,25 mg due volte al giorno per 2 settimane
Uno studio clinico in cui 45 bambini di età compresa tra 6 e 11 mesi affetti da rinite allergica o orticaria cronica idiopatica sono stati trattati con levocetirizina 1,25 mg una volta al giorno per 2 settimane
Uno studio clinico a lungo termine (18 mesi) in 255 soggetti atopici, di età compresa tra 12 e 24 mesi al momento dell’inclusione, trattati con levocetirizina.
Il profilo di sicurezza era simile a quello riscontrato negli studi a breve termine condotti in bambini di età compresa tra 1 e 5 anni.
Evianzin: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Evianzin, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Evianzin
La farmacocinetica di levocetirizina è lineare con la dose e indipendente dal tempo, con una bassa variabilità tra soggetti. Il profilo farmacocinetico è lo stesso quando dato come singolo enantiomero o come cetirizina. Durante i processi di assorbimento ed eliminazione non si manifesta inversione chirale.
Assorbimento
Levocetirizina somministrata per via orale viene assorbita in modo rapido ed esteso. Il picco di concentrazione plasmatica è raggiunto 0,9 ore dopo la somministrazione. Dopo due giorni di trattamento si raggiungono i livelli di steady state. A seguito di somministrazione singola o ripetuta di 5 mg una volta al giorno, si raggiungono picchi di concentrazione di 270 ng/ml e 308 ng/ml rispettivamente. Il grado di assorbimento non dipende dalla dose e non viene modificato dall’assunzione di cibo, ma la concentrazione di picco è ridotta e ritardata
Distribuzione
Non sono disponibili dati di distribuzione tissutale nell’uomo o riguardanti il passaggio di levocetirizina attraverso la barriera emato-encefalica. Nei ratti e nei cani, i più elevati livelli tissutali sono stati trovati nel fegato e nei reni, i più bassi nel SNC.
Levocetirizina risulta legata per il 90% alle proteine plasmatiche. La distribuzione di levocetirizina è limitata dal volume di distribuzione che risulta 0,4 l/kg.
Biotrasformazione
Nell’uomo l’entità del metabolismo di levocetirizina è inferiore al 14% della dose; pertanto si ritiene che siano trascurabili le differenze che possono manifestarsi in seguito a polimorfismo genetico o alla concomitante assunzione di inibitori enzimatici. Le vie metaboliche comprendono l’ossidazione aromatica, la N- e O- dealchilazione e la coniugazione con taurina. Le vie dealchilative sono mediate principalmente dal CYP 3A4, mentre l’ossidazione aromatica implica varie e/o non identificate isoforme di CYP.
Levocetirizina non modifica l’attività degli isoenzimi CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 a concentrazioni di molto superiori alla massima concentrazione che si raggiunge dopo una somministrazione orale di 5 mg.
Dato lo scarso metabolismo e l’assenza di potenziale inibitorio sul metabolismo, è improbabile l’interazione di levocetirizina con altre sostanze, o viceversa.
Eliminazione
L’emivita plasmatica negli adulti è 7,9 ± 1,9 ore. Il valore medio della clearance corporea totale apparente è 0,63 ml/min/kg. La via di escrezione principale della levocetirizina e dei metaboliti è quella urinaria, attraverso la quale viene eliminata una media dell’85,4% della dose somministrata. L’escrezione per via fecale risulta soltanto del 12,9% della dose. Levocetirizina è escreta sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva.
Popolazioni particolari
Danno renale
La clearance corporea apparente di levocetirizina è correlata alla clearance della creatinina. Pertanto si raccomanda di modificare l’intervallo di dosaggio della
levocetirizina, in base alla clearance della creatinina, nei pazienti con danno renale di grado moderato e grave. Nei soggetti con anuria da malattia renale allo stadio terminale, la clearance corporea totale risulta ridotta dell’80% circa rispetto ai soggetti normali. La quantità di levocetirizina eliminata durante una procedura standard di emodialisi della durata di 4 ore è risultata < 10%.
Popolazione pediatrica
I dati di uno studio farmacocinetica pediatrica con somministrazione orale di una singola dose di 5 mg di levocetirizina in 14 bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con peso tra 20 e 40 kg hanno dimostrato che i valori di Cmax e AUC sono circa 2 volte maggiori di quelli riportati in soggetti sani adulti in un confronto incrociato tra studi. La Cmax media era 450 ng/ml, verificatasi in un tempo medio di 1,2 ore, normalizzata per peso, la clearance corporea totale era maggiore del 30% e l’emivita di eliminazione più breve del 24% in questa popolazione pediatrica rispetto agli adulti. Non sono stati condotti studi farmacocinetici dedicati in pazienti pediatrici con età inferiore a 6 anni. Un’analisi retrospettiva di farmacocinetica di popolazione è stata condotta in 324 soggetti (181 bambini con età compresa tra 1 e 5 anni, 18 bambini con età compresa tra 6 e 11 anni e 124 adulti con età compresa tra 18 e 55 anni) che hanno ricevuto dosi singole o multiple di levocetirizina che vanno da 1,25 mg a 30 mg. I dati generati da questa analisi indicano che la somministrazione di 1,25 mg una volta al giorno a bambini con età compresa tra 6 mesi e 5 anni presumibilmente porta a concentrazioni plasmatiche simili a quelle degli adulti che ricevono 5 mg una volta al giorno.
Anziani
Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei pazienti anziani. In seguito alla somministrazione di dosi orali ripetute da 30 mg di levocetirizina per 6 giorni in 9 soggetti anziani (con età compresa tra 65 e 74 anni) la clearance corporea totale era circa il 33% più bassa rispetto ai giovani adulti. La disponibilità di cetirizina racemica si è dimostrata dipendente dalla funzione renale piuttosto che dall’età. Questa scoperta potrebbe anche essere applicata alla levocetirizina, poiché la levocetirizina e la cetirizina sono entrambe escrete prevalentemente per via urinaria. Pertanto la dose di levocetirizina nei pazienti anziani deve essere modificata in base alla funzione renale.
Sesso
I risultati farmacocinetici in 77 pazienti (40 uomini e 37 donne) sono stati valutati per potenziali effetti di genere. L’emivita era leggermente più breve nelle donne (7,08 ± 1,72 hr) rispetto agli uomini (8,62 ± 1,84 hr); tuttavia la clearance orale aggiustata per peso corporeo nelle donne (0,67 ± 0,16 ml/min/kg) sembra paragonabile a quella negli uomini (0,59 ± 0,12 ml/min/kg). A uomini e donne con funzione renale normale si applicano le stesse dosi giornaliere e gli stessi intervalli di dosaggio.
Etnia
L’effetto della etnia su levocetirizina non è stato studiato. Poiché levocetirizina è escreta principalmente per via renale, e non ci sono importanti differenze etniche nella clearance della creatinina, non si prevede che le caratteristiche farmacocinetiche di levocetirizina siano diverse tra le etnie. Non sono state osservate differenze correlate alla etnia nella cinetica della cetirizina racemica.
Compromissione epatica
La farmacocinetica della levocetirizina nei pazienti con compromissione epatica non è stata testata. I pazienti con epatopatie croniche (cirrosi epatocellulare, colestatica e biliare) che hanno ricevuto una dose singola di 10 o 20 mg di cetirizina racemica hanno presentato un aumento pari al 50 % dell’emivita assieme ad una riduzione pari al 40 % della clearance rispetto ai soggetti sani.
Relazione farmacocinetica / farmacodinamica
L’azione sulle reazioni cutanee indotte dall’istamina non è correlata alle concentrazioni plasmatiche.
Evianzin: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Evianzin agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Evianzin è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Evianzin: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o potenziale cancerogeno.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Evianzin: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Evianzin
Evianzin: interazioni
In uno studio a dose multipla di ritonavir (600 mg due volte al giorno) e cetirizina (10 mg al giorno), l’esposizione a cetirizina era aumentata di circa il 40% mentre la disponibilità di ritonavir era leggermente alterata (-11%) in seguito a somministrazione contemporanea di cetirizina. Tuttavia, non si prevede che questi cambiamenti siano clinicamente rilevanti.
La presenza di cibo non riduce l’entità dell’assorbimento di levocetirizina, anche se ne diminuisce la velocità.
Nei pazienti sensibili, la somministrazione simultanea di cetirizina o levocetirizina con alcol o altri agenti deprimenti il SNC, può influire sul sistema nervoso centrale, benché sia stato dimostrato che il racemato cetirizina non potenzia l’effetto dell’alcol.
Evianzin: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Evianzin: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Studi clinici comparativi non hanno riscontrato evidenze che levocetirizina alla dose raccomandata alteri lo stato di allerta mentale, la reattività o la capacità di guidare.
Tuttavia, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza, spossatezza ed astenia durante il trattamento con EVIANZIN. Pertanto, i pazienti che intendono guidare, praticare attività potenzialmente pericolose o usare macchinari devono tenere conto della propria risposta al trattamento.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco