Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1 (Obinutuzumab): sicurezza e modo d’azione
Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1 (Obinutuzumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Leucemia linfatica cronica (LLC)
Gazyvaro in associazione a clorambucile è indicato nel trattamento di pazienti adulti affetti da LLC non pretrattata e con comorbilità che li rendono non idonei a una terapia a base di fludarabina a dose piena (vedere paragrafo 5.1).
Linfoma follicolare (LF)
Gazyvaro in associazione a chemioterapia, seguito da Gazyvaro come terapia di mantenimento nei soggetti che ottengono una risposta, è indicato per il trattamento di pazienti con LF avanzato non pretrattato (vedere sezìone 5.1).
Gazyvaro in associazione a bendamustina, seguito da Gazyvaro in mantenimento è indicato nel trattamento di pazienti con LF che non rispondono o che hanno avuto progressione di malattia durante o fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab o un regime contenente rituximab.
Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1: come funziona?
Ma come funziona Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1
Categoria farmacoterapeutica: medicinali antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC15.
Meccanismo d’azione
Obinutuzumab è un anticorpo monoclonale ricombinante anti-CD20 di tipo II, umanizzato e glicoingegnerizzato, dell’isotipo IgG1, che agisce selettivamente sul segmento extracellulare dell’antigene transmembranico CD20 presente sulla superficie di linfociti B maturi e pre-B neoplastici e non, ma non su cellule staminali ematopoietiche, linfociti pro-B, plasmacellule normali o su altri tessuti normali. La glicoingegnerizzazione della regione Fc di obinutuzumab comporta un’affinità maggiore per i recettori Fc?RIII presenti sulle cellule effettrici del sistema immunitario, quali
cellule NK (Natural Killer), macrofagi e monociti, rispetto agli anticorpi non glicoingegnerizzati.
In studi non clinici obinutuzumab induce la morte cellulare diretta, mediando la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC,) e la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (Antibody Dependent Cellular Phagocytosis, ADCP) attraverso il reclutamento delle cellule effettrici immunitarie positive per il recettore Fc?RIII. In vivo obinutuzumab
media altresì una minore citotossicità complemento-dipendente (Complement Dependent Cytotoxicity, CDC). Rispetto agli anticorpi monoclonali di tipo I, obinutuzumab, un anticorpo monoclonale di tipo II, è caratterizzato da un potenziamento dell’induzione della morte cellulare diretta e una riduzione della CDC ad una dose equivalente.
Obinutuzumab, in quanto anticorpo monoclonale glicoingegnerizzato, è caratterizzato da un potenziamento della ADCC e della ADCP rispetto agli anticorpi non glicoingegnerizzati ad una dose equivalente. Nei modelli animali obinutuzumab induce una deplezione dei linfociti B importante e una potente efficacia antitumorale.
Nello studio clinico registrativo BO21004/CLL11, il 91% (40 su 44) dei pazienti valutabili trattati con Gazyvaro presentava deplezione dei linfociti B (definita come conta dei linfociti B CD19-positivi
< 0,07 x 109/l) alla fine del periodo di trattamento e continuava a presentarla durante i primi 6 mesi di follow-up. Il recupero dei linfociti B è stato osservato entro 12-18 mesi di follow-up nel 35% (14 su 40) dei pazienti senza malattia progressiva e nel 13% (5 su 40) dei pazienti con malattia
progressiva.
Efficacia e sicurezza clinica
Leucemia Linfatica Cronica
Uno studio clinico di fase III, a tre bracci, a due fasi, randomizzato, in aperto, multicentrico, internazionale (BO21004/CLL11) che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Gazyvaro più clorambucile (GClb) rispetto a rituximab più clorambucile (RClb) o clorambucile (Clb) in monoterapia è stato condotto su pazienti affetti da LLC non pretrattata associata a comorbilità.
Prima dell’arruolamento i pazienti dovevano presentare LLC CD20-positiva documentata e le seguenti valutazioni (una o entrambe) in relazione alle condizioni mediche coesistenti: punteggio di comorbilità (indice CIRS) pari o superiore a 6 o compromissione della funzionalità renale valutata come Cl Cr
< 70 ml/min. Sono stati esclusi i pazienti con inadeguata funzionalità epatica (anomalie nei valori dei test di funzionalità epatica di grado 3 [AST, ALT > 5 x ULN per oltre 2 settimane; bilirubina
> 3 x ULN] secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute, NCI-CTCAE) e renale (Cl Cr < 30 mL/min). Sono stati esclusi i pazienti con un punteggio relativo alla compromissione di uno o più organi/apparati pari a 4, valutato in base alla definizione dell’indice CIRS, ad eccezione degli organi occhi, orecchie, naso, gola e laringe.
In totale sono stati randomizzati 781 pazienti in rapporto 2:2:1 al trattamento con Gazyvaro più clorambucile, rituximab più clorambucile o clorambucile in monoterapia. Lo stage 1A ha messo a confronto Gazyvaro più clorambucile e clorambucile in monoterapia in 356 pazienti, mentre lo stage 2 ha messo a confronto Gazyvaro più clorambucile e rituximab più clorambucile in 663 pazienti.
Nella maggioranza dei pazienti la somministrazione di Gazyvaro è avvenuta per via endovenosa alla dose iniziale di 1.000 mg al Giorno 1, 8 e 15 del primo ciclo di trattamento. Al fine di ridurre il tasso delle reazioni correlate all’infusione nei pazienti, è stata apportata una modifica e a 140 pazienti la prima dose di Gazyvaro è stata somministrata nell’arco di 2 giorni (Giorno 1 [100 mg] e Giorno 2 [900 mg]] (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). Per ogni ciclo di trattamento successivo (Cicli 2-6), i pazienti hanno ricevuto Gazyvaro alla dose di 1.000 mg solo nel Giorno 1. Il clorambucile è stato somministrato per via orale alla dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo il Giorno 1 e 15 di tutti i cicli di trattamento (1-6).
I dati anagrafici e le caratteristiche basali sono risultate ben distribuite tra i bracci di trattamento. La maggioranza dei pazienti era caucasica (95%) e di sesso maschile (61%). L’età mediana era pari a 73 anni, con il 44% dei pazienti di età pari o superiore a 75 anni. Al basale il 22% dei pazienti presentava malattia in stadio di Binet A, il 42% in stadio di Binet B e il 36% in stadio di Binet C.
Il punteggio mediano di comorbilità è risultato pari a 8 e il 76% dei pazienti arruolati presentava un punteggio di comorbilità superiore a 6. La Cl Cr mediana stimata è stata pari a 62 ml/min e il 66% di tutti i pazienti presentava una Cl Cr < 70 ml/min. Il 42% dei pazienti arruolati presentava sia una Cl Cr
< 70 ml/min sia un punteggio di comorbilità superiore a 6. Il 34% dei pazienti è stato arruolato sulla base del solo punteggio di comorbilità, mentre il 23% soltanto sulla base della compromissione della funzionalità renale.
Le condizioni mediche coesistenti riferite con maggiore frequenza (utilizzando un valore di cut- off pari o superiore al 30%) sono, in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi: patologie vascolari (73%), patologie cardiache (46%), patologie gastrointestinali (38%), disturbi del metabolismo e della nutrizione (40%), patologie renali e urinarie (38%), patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (33%).
I risultati di efficacia nei pazienti con LLC non pretrattata sono riassunti nella Tabella 7. Nelle Figure 1-4 vengono mostrate le curve di Kaplan-Meier relative alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) e alla sopravvivenza globale (OS).
Tabella 7 Riassunto dei dati di efficacia ottenuti dallo studio BO21004/CLL11
Endpoint primario
PFS valutata dallo sperimentatore (PFS-
INV)a
Numero (%) di pazienti con un evento PFS mediana (mesi)
Hazard ratio (IC al 95%)
Valore p (test log-rank, stratificatob)
Endpoint secondari principali
PFS valutata dall’IRC (PFS-IRC)a
Numero (%) di pazienti con un evento PFS Mediana (mesi)
Hazard ratio (IC al 95%)
Valore p (test log-rank, stratificatob)
Tasso di risposta alla fine del trattamento
Numero di pazienti inclusi nell’analisi
Pazienti che hanno risposto al trattamento (%)
Pazienti che non hanno risposto al trattamento (%)
Differenza nel tasso di risposta, (IC al 95%)
Valore p (test del chi quadrato) Numero di pazienti con risposta completac (%)
Remissione molecolare alla fine del
trattamentod
Numero di pazienti inclusi nell’analisi MRD-negativie (%)
MRD-positivif (%)
Differenza nei tassi di MRD, (IC al 95%)
|
Sopravvivenza libera da eventi N. (%) di pazienti con un evento Tempo mediano all’evento (mesi) Hazard ratio (IC al 95%) Valore p (test log-rank, stratificatob) |
|||
|
Tempo al successivo trattamento anti- leucemico N. (%) di pazienti con un evento tempo mediano (mesi) Hazard ratio (IC al 95%) Valore p (test log-rank, stratificatob) |
|||
|
Sopravvivenza globale N. (%) di pazienti con un evento Tempo mediano all’evento (mesi) Hazard ratio (IC al 95%) Valore p (test log-rank, stratificatob) |
|||
|
IRC: (Independent Review Committee) Com progressione; HR: hazard ratio; IC: Intervall non raggiunto. |
tato di Revisione Indipendente; PFS: sopravvivenza libera da o di Confidenza; MRD: Malattia Minima Residua; NR: |
||
i
a Definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la prima occorrenza di progressione, recidiva o decesso per qualsiasi causa in base alla valutazione dello sperimentatore.
b Stratificato per stadio di Binet al basale.
cComprende 11 pazienti nel braccio GClb con una risposta completa e presentanti un recupero incompleto della funzione midollare.
d Sangue e midollo osseo in combinazione.
eLa negatività per MRD è definita come risultato inferiore a 0,0001.
f Comprende i pazienti MRD-positivi e i pazienti con progressione di malattia o deceduti prima della fine del trattamento.
gIl tempo mediano di osservazione relativo ai dati di sopravvivenza globale (OS) corrisponde a un tempo mediano di osservazione di 62,5 mesi nello Stage 1A e a un tempo mediano di osservazione di 59,4 mesi nello Stage 2.
Risultati delle analisi di sottogruppo
I risultati in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) nell’analisi dei sottogruppi (ossia sesso, età, stadio di Binet, Cl Cr, punteggio CIRS, beta-2 microglobulina, stato mutazionale di IGVH, anomalie cromosomiche, conta linfocitaria al basale) erano coerenti con quelli osservati nella popolazione ITT (Intent- to-Treat) globale. In tutti i sottogruppi il rischio di progressione della malattia o decesso era ridotto nel braccio GClb rispetto al braccio RClb e al braccio Clb ad eccezione del sottogruppo di pazienti con delezione 17p. Nel piccolo sottogruppo di pazienti con delezione 17p è stato osservato solo un trend positivo rispetto al braccio Clb (HR=0.42, p=0.0892), mentre nessun beneficio è stato osservato rispetto al braccio RClb. Per i sottogruppi la riduzione del rischio di progressione della malattia o di decesso era compresa tra il 92% e il 58% per il braccio GClb rispetto al braccio Clb e tra il 72% e il 29% per il braccio GClb rispetto al braccio RClb.
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Figura 1. Curva di Kaplan-Meier relativa alla PFS valutata dallo sperimentatore per lo Stage 1A in pazienti con LLC (studio BO21004/CLL11)
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Figura 2. Curva di Kaplan-Meier relativa alla OS per lo Stage 1A in pazienti con LLC (studio BO21004/CLL11)
Sopravvivenza globale
n.
a rischio
Clb
G-Clb
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0,0
1 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 78 81 84 87 Mese dello studio
118 109 105 103 102
238 226 223 221 216 213 208 206 200 197 194 186 177 174 169 164 158 152 147 136 134 129 107
25
Figura 3. Curva di Kaplan-Meier relativa alla PFS valutata dallo sperimentatore per lo Stage 2 in pazienti con LLC (studio BO21004/CLL11)
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26
Figura 4 Curva di Kaplan-Meier relativa alla OS per lo Stage 2 in pazienti con LLC (studio BO21004/CLL11)
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Sopravvivenza globale
n.
a rischio
R-Clb G-Clb
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0,0
1 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 78 81 84 87 Mese dello studio
330 320 314 309 303 295 283 268 263 255 248 236 227 222 212 204 197 187 178 116 147 112
333 316 310 305 299 295 290 286 279 274 270 260 250 245 239 228 220 212 206 188 171 144 108
Qualità della vita
Nei questionari per la valutazione della qualità della vita in pazienti oncologici (QLQ-C30) e in pazienti affetti da LLC (QLQ-CLL-16) condotti durante il periodo di trattamento non sono state riscontrate differenze sostanziali in alcuna delle sottoscale. I dati rilevati durante il follow- up, in particolare per il braccio trattato con clorambucile in monoterapia, sono limitati. Tuttavia, finora non sono state individuate differenze significative in termini di qualità della vita durante il follow-up.
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Le valutazioni di qualità della vita correlate alla salute (HRQoL), specifiche per l’affaticamento durante l’intero periodo di trattamento, non mostrano differenze statisticamente significative, suggerendo che l’aggiunta di Gazyvaro a un regime contenente clorambucile non provoca alcun aumento dell’insorgenza di affaticamento nei pazienti.
Linfoma Follicolare
Linfoma follicolare non pretrattato (studio BO21223/GALLIUM)
Nell’ambito di uno studio clinico di fase III, in aperto, multicentrico e randomizzato (BO21223/GALLIUM) sono stati valutati 1202 pazienti con LF avanzato di grado 1-3a (malattia bulky in stadio II, stadio III/IV) non pretrattato. I pazienti con LF di grado 3b sono stati esclusi dallo studio. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con Gazyvaro (n=601 pazienti) o rituximab (n=601 pazienti) in associazione a chemioterapia (bendamustina, CHOP o CVP), seguito da Gazyvaro o rituximab in mantenimento nei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o parziale.
Gazyvaro è stato somministrato mediante infusione endovenosa a una dose da 1.000 mg i giorni 1, 8 e 15 del ciclo 1 e il giorno 1 dei cicli successivi. Nel complesso sono stati somministrati sei cicli di Gazyvaro (ogni 28 giorni) in associazione a sei cicli di bendamustina e otto cicli di Gazyvaro (ogni 21 giorni) in associazione a sei cicli di CHOP od otto cicli di CVP. Gazyvaro è stato somministrato prima della chemioterapia. Quando associata a Gazyvaro, bendamustina è stata somministrata per via
endovenosa i giorni 1 e 2 di tutti i cicli di trattamento (cicli 1-6) a 90 mg/m2/die. CHOP e CVP sono stati somministrati secondo la posologia standard. Dopo i cicli 6-8 in associazione a chemioterapia, i pazienti responsivi sono stati trattati con Gazyvaro come terapia di mantenimento ogni 2 mesi fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni.
I dati demografici e le caratteristiche basali della popolazione di pazienti risultavano ben bilanciati tra i bracci di trattamento. L’età mediana era pari a 59 anni, l’81% dei pazienti era caucasico, il 53% era di sesso femminile e il 79% presentava un punteggio FLIPI ? 2. Il 7% era in stadio II (bulky), il 35% in stadio III e il 57% in stadio IV. Il 44% era affetto da malattia bulky (> 7 cm) e al basale rispettivamente il 34% e il 97% dei soggetti manifestavano almeno un sintomo B e una performance status ECOG di 0-1. Il 57% dei pazienti è stato trattato con chemioterapia a base di bendamustina, il 33% con chemioterapia CHOP e il 10% con chemioterapia CVP.
Nella tabella 8 sono sintetizzati i risultati di efficacia dei pazienti con LF non pretrattato, mentre nella figura 5 sono riportate le curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione (PFS).
Endpoint primario
PFS valutata dallo sperimentatore§ (PFS-INV)
Numero (%) di pazienti con evento
Hazard ratio [IC al 95%]
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Tabella 8 Riassunto dei dati di efficacia ottenuti nei pazienti con LF non pretrattato dello studio BO21223/GALLIUM
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Valore p (test log-rank, stratificato*)
PFS stimata a 3 anni [IC al 95%]
Endpoint principali
PFS valutata dall’IRC (PFS-IRC) Numero (%) di pazienti con evento Hazard ratio [IC al 95%]
Valore p (test log-rank, stratificato*) Tempo alla successiva terapia anti- linfoma
#
Numero (%) di pazienti con evento
Hazard ratio [IC al 95%]
Valore p (test log-rank, stratificato*)
Sopravvivenza globale#
Numero (%) di pazienti con evento
Hazard ratio [IC al 95%]
Valore p (test log-rank, stratificato*)
Tasso di risposta globale** alla fine
dell’induzione‡ (valutato dall’INV, TC) #
Pazienti responsivi (%) (CR, PR)
Differenza nel tasso di risposta (%) [IC al 95%]
Valore p (test Cochran-Mantel- Haenszel)
Risposta completa (CR) Risposta parziale (PR)
IRC: (Independent Review Committee) comitato di revisione indipendente; PFS: sopravvivenza libera da progressione; IC: intervallo di confidenza
* I fattori di stratificazione erano il regime chemioterapico, il gruppo di rischio FLIPI per il linfoma follicolare e la regione geografica.
§ Livello di significatività a quest’analisi ad interim dell’efficacia: 0,012
¶Dati non ancora maturi: al momento dell’analisi la mediana non è stata raggiunta. # non corretto per la multiplicità
** Valutazione secondo i criteri modificati di Cheson del 2007.
‡ Fine dell’induzione = fine della fase di induzione, escluso il mantenimento in monoterapia.
Figura 5 Curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza libera da progressione valutata dall’INV in pazienti con LF non pretrattato (studio BO21223/GALLIUM)
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R-Chemio: rituximab più chemioterapia, G-Chemio: Gazyvaro più chemioterapia, HR: hazard ratio, CI: intervallo di confidenza
Risultati delle analisi di sottogruppo
I risultati delle analisi di sottogruppo (non corretto per la multiplicità) si sono rivelati tendenzialmente compatibili con quelli osservati nella popolazione con LF, a riprova della solidità dell’esito globale. I sottogruppi valutati includevano IPI, FLIPI, malattia bulky, sintomi B al basale, stadio Ann Arbor ed ECOG al basale. Nei pazienti con punteggio FLIPI 0-1 (basso rischio), non si sono osservate differenze fra Gazyvaro più chemioterapia e rituximab più chemioterapia (PFS valutata dagli investigatori HR 1.17 (95% CI 0.63;2.19, 40 eventi PFS). Questo sottogruppo comprende il 21% (253/1202) della popolazione ITT nella sottopopolazione LF (linfoma follicolare) e ha avuto il 16.3% (40/245) degli eventi di PFS.Le analisi esplorative di sottogruppo sulla PFS tra i regimi chemioterapici (bendamustina, CHOP e CVP) si sono dimostrate compatibili con i risultati registrati nella popolazione trattata con Gazyvaro più chemioterapia. Gli hazard ratio osservati in funzione del sottogruppo chemioterapico erano i seguenti; CHOP (n = 398): hazard ratio 0,77 (IC al 95%: 0,50, 1,20), CVP (n = 118): hazard ratio 0,63 (IC al 95%: 0,32, 1,21) e bendamustina (n = 686): hazard
ratio 0,61 (IC al 95%: 0,43, 0,86).
Esiti riferiti dai pazienti
In base al questionario FACT-Lym somministrato durante le fasi di trattamento e follow-up, i pazienti di entrambi i bracci di trattamento hanno manifestato miglioramenti clinicamente significativi dei sintomi correlati al linfoma, definiti come un aumento ? 3 punti rispetto al basale sulla sottoscala Linfoma, ? 6 punti rispetto al basale nel punteggio FACT Lym TOI e ? 7 punti rispetto al basale nel punteggio totale FACT Lym. I punteggi di utilità EQ-5D sono risultati simili al basale, durante il trattamento e nel corso del follow-up. Tra i bracci non sono state osservate differenze significative nei parametri di HRQOL o relativi alle condizioni di salute.
A causa del disegno dello studio in aperto, gli esiti riferiti dai pazienti devono essere interpretati con cautela.
Pazienti con linfoma follicolare non responsivi o andati incontro a progressione durante o fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab o con un regime contenente questo agente (studio GAO4753g/GADOLIN)
In uno studio clinico di fase III, in aperto, multicentrico, randomizzato (GAO4753g/GADOLIN), sono stati valutati 396 pazienti affetti da iLNH che non hanno risposto o che hanno progredito durante o dopo 6 mesi dall’ultima dose di trattamento con rituximab o un regime contenente rituximab (incluso rituximab in monoterapia come parte del trattamento di induzione o del mantenimento).
I pazienti sono stati randomizzati 1: 1 a ricevere solo bendamustina (B) (n = 202) o Gazyvaro in combinazione con bendamustina (G + B) (n = 194) per 6 cicli, ciascuno di 28 giorni di durata. I pazienti nel braccio G +B che non avevano avuto progressione di malattia (es. pazienti con risposta completa (CR), risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD)) al termine dell’induzione hanno continuato a ricevere Gazyvaro in mantenimento, una volta ogni due mesi per due anni o fino alla progressione della malattia (a seconda di quello che si verifica prima). I pazienti sono stati stratificati in base alla regione, al sottotipo di iLNH (follicolare vs. non follicolare), refrattarietà a rituximab (sia refrattario a precedente trattamento con rituximab in monoterapia o rituximab in associazione a chemioterapia) e il numero di precedenti terapie (? 2 vs > 2).
I dati demografici e le caratteristiche al basale erano ben bilanciati tra i bracci di trattamento (età media 63 anni, la maggior parte erano caucasici [88 %] e di sesso maschile [58 %]). La maggior parte dei pazienti aveva linfoma follicolare (81 %). Il tempo mediano dalla diagnosi iniziale era di 3 anni e il numero mediano di precedenti terapie era 2 (range da 1 a 10). Il 44% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia e il 34% dei pazienti avevano ricevuto 2 terapie precedenti.
Gazyvaro è stato somministrato per infusione con una dose di 1.000 mg nei giorni 1 , 8 e 15 del ciclo 1, il giorno 1 dei cicli 2-6 e, nei pazienti che non hanno avuto progressione della malattia, una volta ogni due mesi per due anni o fino alla progressione della malattia (a seconda di quello che si verifica prima) Bendamustina è stata somministrata per via endovenosa nei giorni 1 e 2 per tutti i cicli di trattamento (Cicli 1-6) a 90 mg/m2/giorno, quando somministrato in combinazione con Gazyvaro o 120 mg/m2/giorno, quando somministrata da sola . Nei pazienti trattati con G + B, il 79,4 % ha ricevuto tutti i sei cicli di trattamento rispetto al 66,7 % dei pazienti nel braccio B
L’analisi primaria basata sulla valutazione del Comitato di Revisione Indipendente ( IRC ) ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa, del 45 %, del rischio di progressione della malattia o di morte, in pazienti con iLNH che hanno ricevuto G + B seguito da mantenimento con Gazyvaro, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo bendamustina. La riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte osservata in pazienti con iLNH è guidata dal sottogruppo di pazienti affetti da LF.
La maggior parte dei pazienti nello studio GAO4753g aveva LF (81,1 %). I risultati di efficacia nella popolazione con LF sono indicati nella tabella 9. L’11,6% dei pazienti avevano linfoma della zona marginale (MZL) e il 7,1 % aveva linfoma linfocitico a piccole cellule (SLL).
Tabella 9 Riassunto dei dati di efficacia ottenuti nei pazienti con LF# dello studio GAO4753g/GADOLIN
Endpoint primario nella popolazione con LF PFS valutata dall’IRC (PFS-IRC)
Numero (%) di pazienti con un evento Mediana del tempo all’evento (mesi, 95% IC)
HR (95% IC)
Valore p (test log-rank, stratificato*)
Endpoint secondari
PFS valutata dallo sperimentatore (PFS-INV)a
Numero (%) di pazienti con un evento Mediana del tempo all’evento (mesi, 95% IC) HR (95% IC)
Valore p (test log-rank, stratificato*)
Migliore risposta globale ( BOR ) (valutata dall’IRC)§
Numero di pazienti inclusi nell’analisi
Pazienti che hanno risposto al trattamento (%) (RC/RP)
Differenza di tasso di risposta (95% IC)
Valore p (test Cochran-Mantel-Haenszel)
Pazienti con risposta completa (%) Pazienti con risposta parziale (%) Pazienti con malattia stabile (%)
Durata della risposta (DOR) (valutata dall’IRC)
Numero di pazienti inclusi nell’analisi Numero di pazienti con eventi (%) Durata mediana (mesi) DOR (95% CI) HR (95% IC)
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Overall Survival (non ancora matura) Numero di pazienti con eventi (%) Tempo mediano all’evento (mesi)
HR (95% IC)
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Valore p (test log-rank, stratificato*)
IRC: (Independent Review Committee) Comitato di Revisione Indipendente; PFS: sopravvivenza libera da progressione; HR: hazard ratio; IC: Intervallo di Confidenza
NR = Non Raggiunta
#Pazienti con LF non responsivi o andati incontro a progressione durante o fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab o con un regime contenente questo agente
* Fattori di stratificazione per l’analisi sono stati la refrattarietà (rituximab in monoterapia vs rituximab +
chemioterapia) e numero di terapie precedenti (? 2 vs > 2 ). Un ulteriore fattore di stratificazione per lo studioè stato linfoma follicolare vs linfoma non follicolare, ma non è applicabile nell’analisi del sottogruppo di pazienti con LF. § Migliore risposta entro 12 mesi dall’inizio del trattamento
Nella popolazione con linfoma non follicolare l’HR per la PFS valutata dall’IRC è stata 0,94 [95% CI: 0,49; 1.90].
Non è possibile trarre conclusioni definitive sull’efficacia nelle sottopopolazioni del MZL e del SLL.
Figura 6 Curva di Kaplan-Meier relativa alla PFS valutata dall’IRC in pazienti con LF# (studio GAO4753g/GADOLIN)
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# Pazienti con LF non responsivi o andati incontro a progressione durante o fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab o con un regime contenente questo agente
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Figura 7 Curva di Kaplan-Meier relativa alla OS in pazienti con LF# (studio GAO4753g/GADOLIN)
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# Pazienti con LF non responsivi o andati incontro a progressione durante o fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab o con un regime contenente questo agente
E’ stata effettuata un’analisi post hoc 8 mesi dopo il data cut off per l’analisi primaria. Con un tempo mediano di osservazione di 24,1 mesi per pazienti con LF, 48 pazienti (28,1%) nel braccio trattato con B e 30 pazienti (18,3%) nel braccio trattato con G+B sono deceduti. In questa analisi post hoc, il miglioramento di OS osservato nel braccio trattato con G+B è stato sostenuto da un HR stratificato per OS di 0,62 (95% CI: 0,39; 0,98). La OS mediana non è stata ancora raggiunta in nessuno dei bracci di trattamento. La PFS nell’analisi post hoc è stata coerente con l’analisi primaria, la significatività è risultata invariata e il profilo di sicurezza è in linea con l’analisi primaria.
Risultati delle analisi dei sottogruppi
I risultati delle analisi di sottogruppo sono stati complessivamente, in linea con i risultati osservati nella popolazione con LF, confermando la robustezza del risultato complessivo.
Figure 8 PFS valutata da IRC per sottogruppi di pazienti con LF*# (studio GAO4753g/GADOLIN)
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* analisi pre-specificate effettuate sulla popolazione intent-to-treat (ITT) sono state ripetute sulla popolazione con LF; l’analisi della doppia refrattarietà (ossia paziente che non risponde al trattamento o paziente con progressione della malattia durante o entro 6 mesi dall’ultima dose di un regime a base di agenti alchilanti) è stata esplorativa.
# Pazienti con LF non responsivi o andati incontro a progressione durante o fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab o con un regime contenente questo agente
Esiti riportati dai pazienti (Patient-reported Outcomes)
A causa del disegno dello studio in aperto, gli esiti riferiti dai pazienti devono essere interpretati con cautela. Sulla base del questionario FACT- Lym e dell’indice della scala EQ-5D raccolti durante il trattamento e durante i periodi di follow-up, la qualità della vita correlata alla salute è stata generalmente mantenuta nello studio registrativo con nessuna differenza significativa tra i bracci.
Tuttavia, nei pazienti con FL l’aggiunta di Gazyvaro al trattamento con bendamustina ha ritardato il tempo di peggioramento della qualità della vita connessa alla salute, come misurato dal punteggio TOI FACT- Lym di 2,2 mesi (mediana di 5,6 mesi rispetto a 7,8 mesi B e G+B, rispettivamente HR = 0.83
; 95 % IC: 0,60 , 1,13).
Immunogenicità
I risultati del saggio di immunogenicità sono altamente dipendenti da numerosi fattori, tra cui sensibilità e specificità, metodologia, robustezza del saggio alle quantità di Gazyvaro in circolo, trattamento del campione, momento di prelievo del campione, medicinali concomitanti e malattia pregressa. Per questi motivi il confronto dell’incidenza di anticorpi anti-Gazyvaro con l’incidenza di anticorpi contro altri medicinali può essere fuorviante.
I pazienti nello studio registrativo BO21004/CLL11 sulla LLC sono stati valutati in diversi momenti per individuare la presenza di anticorpi antiterapeutici (ATA) anti-Gazyvaro. Nel gruppo di pazienti trattati con Gazyvaro, 8 su 140 nella fase randomizzata e 2 su 6 nella fase di run-in sono risultati positivi al test per il rilevamento degli ATA a 12 mesi di follow-up. Nessuno di questi pazienti ha sviluppato reazioni anafilattiche o di ipersensibilità ritenute correlate agli ATA e la risposta clinica non è stata influenzata.
Nessun HAHA (Human Anti-Human Antibody) post-basale è stato osservato in pazienti con iNHL trattati nello studio GAO4753g/GADOLIN. Nello studio BO21223/GALLIUM, 1/565 dei pazienti (0.2% di pazienti con una valutazione post-basale) hanno sviluppato HAHA al completamento dell’induzione. Mentre il significato clinico di HAHA non è conosciuto, una correlazione potenziale fra HAHA e decorso clinico non può essere esclusa..
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha revocato l’obbligo di presentazione dei risultati degli studi con Gazyvaro in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella LLC e nel LF (vedere paragrafo
4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1
È stato sviluppato un modello farmacocinetico (Pharmacokinetics, PK) di popolazione per l’analisi dei dati farmacocinetici in 469 pazienti affetti da iLNH, 342 pazienti affetti da LLC e 130 pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) partecipanti a studi di fase I, II e III e trattati con obinutuzumab da solo o in associazione a chemioterapia.
Assorbimento
Obinutuzumab è somministrato per via endovenosa, pertanto l’assorbimento non è applicabile. Non sono stati effettuati studi su altre vie di somministrazione. In base al modello farmacocinetico di popolazione dopo l’infusione del Giorno 1 del Ciclo 6 nei pazienti affetti da LLC il valore medio
stimato per Cmax è stato pari a 465,7 ?g/ml e il valore per AUC(?) è stato pari a 8961 ?g•d/ml e in pazienti affetti da iLNH il valore medio stimato per Cmax è stato pari a 539,3 ?g/mL e il valore per AUC(?) è stato pari 10956 ?g•d/ml.
Distribuzione
Dopo la somministrazione endovenosa il volume di distribuzione del comparto centrale (2,98 l in pazienti affetti da LLC e 2,97 l in pazienti con iLNH ) risulta prossimo al volume sierico, indicando che la distribuzione si limita in gran parte al plasma e al liquido interstiziale.
Biotrasformazione
Il metabolismo di obinutuzumab non è stato studiato direttamente. Gli anticorpi sono eliminati principalmente mediante il catabolismo.
Eliminazione
La clearance di obinutuzumab è stata pari a circa 0.11 l/giorno in pazienti affetti da LLC e
0,08 l/giorno in pazienti affetti da iLNH, con una emivita mediana di eliminazione terminale (t½) di 26,4 giorni in pazienti affetti da LLC e 36,8 giorni in pazienti affetti da iLNH . L’eliminazione di obinutuzumab comprende due vie parallele che descrivono la clearance, ovvero una via metabolica lineare e una via metabolica non lineare che varia in funzione del tempo. Durante il trattamento iniziale, la via metabolica non lineare che varia in funzione del tempo è dominante e rappresenta di conseguenza la principale via metabolica della clearance. Con la prosecuzione del trattamento, l’impatto di questa via metabolica diminuisce con la conseguente prevalenza della via metabolica lineare, condizione che denota l’eliminazione del farmaco per elevata affinità di legame al bersaglio (Target Mediated Drug Disposition, TMDD), dove l’abbondanza iniziale di cellule CD20 causa una rapida rimozione di obinutuzumab dalla circlazione. Tuttavia, dopo che la maggior parte delle cellule CD20 si è legata a obinutuzumab, l’impatto della TMDD sulla farmacocinetica è minimizzato.
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)
Nell’analisi della farmacocinetica della popolazione, si è appurato che il sesso era una covariata che spiega alcune variabilità tra i pazienti, con una clearance allo stato stazionario maggiore del 22% (CLss) ed un volume di distribuzione maggiore (V) del 19% nei pazienti di sesso maschile. Tuttavia, i risultati dell’analisi della popolazione hanno dimostrato che le differenze di esposizione non sono
significative (con valori mediani stimati per AUC e Cmax, in pazienti con LLC rispettivamente pari a
11.282 ?g•d/ml e 578,9 ?g/ml in pazienti di sesso femminile e a 8451 ?g•d/ml e 432,5 ?g/ml nei pazienti di sesso maschile al Ciclo 6 e AUC e Cmax, in pazienti con iLNH rispettivamente pari a
13.172 µg•d/ml e 635,7 µg/ml in pazienti di sesso femminile e 9769 µg•d/ml e 481,3 µg/mL nei
pazienti di sesso maschile), indicando che non è necessario correggere la dose sulla base del sesso. Anziani
L’analisi farmacocinetica di popolazione di obinutuzumab ha mostrato che l’età non influisce sulla farmacocinetica di obinutuzumab. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica di obinutuzumab tra i pazienti di età < 65 anni (n=375), nei pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni (n=265) e nei pazienti di età > 75 anni (n=171).
Popolazione pediatrica
Non sono stati effettuati studi che valutino la farmacocinetica di obinutuzumab nei pazienti in età pediatrica.
Compromissione renale
L’analisi farmacocinetica di popolazione di obinutuzumab ha mostrato che la clearance della creatinina non influisce sulla farmacocinetica di obinutuzumab. La farmacocinetica di obinutuzumab osservata nei pazienti con lieve clearance della creatinina (Cl Cr 50-89 ml/min, n=464) o moderata compromissione renale (Cl Cr 30-49 ml/min, n=106) è risultata simile a quella riscontrata nei pazienti con funzionalità renale normale (Cl Cr ? 90 ml/min, n=383). I dati di farmacocinetica in pazienti con severa compromissione renale (Cl Cr da 15 a 29 ml/min) sono limitati (n = 8); non è pertanto possibile fare raccomandazioni sulla dose.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica.
Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1 agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1 è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1: dati sulla sicurezza
Non sono stati eseguiti studi in grado di definire il potenziale cancerogenico di obinutuzumab.
Non sono stati effettuati studi specifici sugli animali per valutare l’effetto di obinutuzumab sulla fertilità. In studi di tossicità a dosi ripetute condotti su scimmie cynomolgus obinutuzumab non ha prodotto effetti avversi a carico degli organi riproduttivi maschili e femminili.
Uno studio di tossicità potenziato per lo sviluppo pre- e post-natale (Pre- and Post-Natal Development, PPND) su scimmie cynomolgus gravide non ha mostrato alcuna evidenza di effetti teratogeni. La somministrazione di una dose settimanale di obinutuzumab dal ventesimo giorno dopo l’accoppiamento al parto ha tuttavia determinato la completa deplezione dei linfociti B nei cuccioli di scimmie a dosi settimanali di obinutuzumab per via endovenosa di 25 e 50 mg/kg (2-5 volte
l’esposizione clinica sulla base di Cmax e AUC). La progenie esposta non ha mostrato alcun effetto teratogeno ma al ventottesimo giorno dopo il parto si è osservata la completa deplezione dei linfociti
B. L’esposizione della progenie al ventottesimo giorno dopo il parto indica che obinutuzumab è in grado di attraversare la barriera emato-placentare. Le concentrazioni osservate nel siero dei cuccioli il
ventottesimo giorno dopo il parto sono risultate essere comprese nell’intervallo delle concentrazioni presenti nel siero materno, mentre lo stesso giorno le concentrazioni presenti nel latte erano minime (inferiori allo 0,5% dei corrispondenti livelli nel siero materno), indicando che l’esposizione dei cuccioli deve essersi verificata all’interno dell’utero. Nei 6 mesi successivi al parto la conta dei linfociti B si è normalizzata e si è verificato il ripristino della funzionalità immunologica.
In uno studio condotto su scimmie cynomolgus della durata di 26 settimane sono state riscontrate reazioni di ipersensibilità attribuite all’anticorpo monoclonale riconosciuto come sostanza estranea negli animali (0.7-6 volte l’esposizione clinica sulla base di Cmax e AUC allo stato stazionario dopo la
somministrazione settimanale di 5, 25 e 50 mg/kg). I risultati hanno compreso reazioni anafilattiche o anafilattoidi acute e un aumento della prevalenza di infiammazioni sistemiche e infiltrati coerente con le reazioni di ipersensibilità immuno-complesso mediata, quali arterite/periarterite, glomerulonefrite e flogosi sierosa/avventiziale. Queste reazioni hanno comportato l’interruzione non prevista della terapia in 6/36 animali trattati con obinutuzumab durante le fasi di trattamento e ripresa; questi cambiamenti sono stati parzialmente reversibili. Nell’uomo non è stata osservata alcuna correlazione tra tossicità renale e obinutuzumab.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1
Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1: interazioni
Non sono stati formalmente condotti studi di interazione tra medicinali, tuttavia sono stati condotti limitati sotto-studi di interazione tra Gazyvaro con bendamustina, CHOP, fludarabina e ciclofosfamide (FC) ,e clorambucile.
Il rischio di interazioni con altri medicinali concomitanti non può essere escluso. Interazioni farmacocinetiche
La co-somministrazione con Gazyvaro non ha effetto sulla farmacocinetica della bendamustina, FC, clorambucile o ognuno dei componenti di CHOP. In aggiunta non ci sono stati apparentemente effetti di bendamustina, FC, clorambucile o CHOP sulla farmacocinetica di Gazyvaro.
Interazioni farmacodinamiche
A causa dell’effetto immunosoppressivo di obinutuzumab la vaccinazione con vaccini con virus vivo non è raccomandata durante il trattamento e fino al ripristino dei linfociti B (vedere paragrafo 4.4).
L’associazione di obinutuzumab con clorambucile, bendamustina, CHOP o CVP può incrementare il rischio di neutropenia (vedere paragrafo 4.4).
Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Gazyvaro non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Le IRR sono molto comuni durante la prima infusione di Gazyvaro e ai pazienti che manifestano sintomi correlati all’infusione si deve consigliare di non guidare veicoli e di non usare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco