Hirobriz breezhaler 150 mcg (Indacaterolo Maleato): sicurezza e modo d’azione
Hirobriz breezhaler 150 mcg (Indacaterolo Maleato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Hirobriz Breezhaler è indicato come terapia broncodilatatrice di mantenimento nell’ostruzione del
flusso aereo in pazienti adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
Hirobriz breezhaler 150 mcg: come funziona?
Ma come funziona Hirobriz breezhaler 150 mcg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Hirobriz breezhaler 150 mcg
Categoria farmacoterapeutica: farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie, agonisti selettivi del recettore adrenergico beta-2, codice ATC: R03AC18.
Meccanismo d’azione
Gli effetti farmacologici degli agonisti dei beta2-adrenocettori sono almeno in parte attribuibili alla stimolazione dell’adenil ciclasi intracellulare, l’enzima che catalizza la conversione dell’adenosin trifosfato (ATP) in 3’, 5’-adenosin monofosfato ciclico (monofosfato ciclico). Gli aumentati livelli di AMP ciclico causano il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale. Gli studi in vitro hanno dimostrato che l’indacaterolo, un agonista beta2-adrenergico a lunga durata d’azione, ha un’attività agonista 24 volte superiore verso i recettori beta2 rispetto ai recettori beta1 e 20 volte superiore rispetto a quella verso i recettori beta3.
Quando inalato, l’indacaterolo agisce localmente nei polmoni come broncodilatatore. L’indacaterolo è un agonista parziale del recettore beta2-adrenergico umano, con una potenza nanomolare. Nel bronco umano isolato, l’indacaterolo ha una rapida efficacia d’azione e una lunga durata.
Sebbene i recettori beta2 siano i recettori adrenergici predominanti nella muscolatura liscia bronchiale e i recettori beta1 adrenergici siano i recettori predominanti nel cuore umano, ci sono recettori beta2 adrenergici anche nel cuore umano, pari al 10-50% del totale dei recettori adrenergici. La funzione precisa dei recettori beta2 adrenergici nel cuore non è nota, ma la loro presenza solleva la possibilità che gli agonisti beta2-adrenergici altamente selettivi possano anche avere effetti cardiaci.
Effetti farmacodinamici
Hirobriz Breezhaler, somministrato una volta al giorno alle dosi di 150 e 300 microgrammi, ha costantemente prodotto un miglioramento significativo della funzione polmonare (misurata come volume espiratorio forzato in un secondo, FEV1) nelle 24 ore in un certo numero di studi clinici di farmacodinamica e di efficacia. Si è riscontrato un rapido inizio di azione, entro 5 minuti dall’inalazione, con un aumento di FEV1 di 110-160 ml rispetto al basale, paragonabile all’effetto dell’agonista beta2 a rapida durata d’azione salbutamolo 200 microgrammi e più rapido in modo statisticamente significativo rispetto a salmeterolo/fluticasone 50/500 microgrammi. Allo stato stazionario, i miglioramenti di picco medi di FEV1 sono stati di 250-330 ml rispetto al basale.
L’effetto broncodilatatore non dipende dal momento della somministrazione, mattina o sera.
È stato dimostrato che, rispetto al placebo, Hirobriz Breezhaler riduce l’iperinsufflazione polmonare, con conseguente aumento della capacità respiratoria durante l’esercizio e a riposo.
Effetti sull’elettrofisiologia cardiaca
Uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo e verso un farmaco attivo (moxifloxacina), della durata di 2 settimane, in 404 volontari sani ha dimostrato un prolungamento medio massimo (intervallo di confidenza al 90%) dell’intervallo QTcF (in millisecondi) di 2,66 (0,55, 4,77) 2,98 (1,02,
4,93) e 3,34 (0,86, 5,82) dopo dosi multiple di 150 microgrammi, 300 microgrammi e
600 microgrammi, rispettivamente. Questo dimostra che alle dosi terapeutiche raccomandate o a dosi doppie rispetto alla dose massima raccomandata non ci sono timori di un potenziale pro-aritmico correlato a prolungamenti dell’intervallo QT. Nell’intervallo di dosi considerato non c’è stata evidenza di una correlazione tra la concentrazione e il valore delta QTc.
Come dimostrato in uno studio di fase III condotto su 605 pazienti, in doppio cieco, controllato verso placebo, non ci sono state differenze clinicamente significative nello sviluppo di eventi aritmici tra i pazienti trattati con Hirobriz Breezhaler alle dosi raccomandate e i pazienti trattati con placebo o tiotropio, controllati per 24 ore, al basale e fino a 3 volte durante il periodo di trattamento di
26 settimane.
Efficacia e sicurezza cliniche
Il programma di sviluppo clinico ha compreso uno studio clinico randomizzato della durata di
12 settimane, due studi clinici randomizzati della durata di 6 mesi (uno dei quali esteso ad un anno per valutare la sicurezza e la tollerabilità) ed uno studio controllato randomizzato di un anno in pazienti con diagnosi clinica di BPCO. Questi studi prevedevano la misurazione della funzionalità polmonare e di indicatori delle condizioni di salute come dispnea, riacutizzazioni e qualità della vita in relazione allo stato di salute.
Funzionalità polmonare
Hirobriz Breezhaler, somministrato una volta al giorno alle dosi di 150 microgrammi e
300 microgrammi, ha condotto a miglioramenti clinicamente significativi della funzionalità polmonare. All’end-point primario della settimana 12 (valori medi di FEV1 nelle 24 ore), la dose da 150 microgrammi ha mostrato un aumento di 130-180 ml rispetto al placebo (p<0,001) e un aumento di 60 ml rispetto a salmeterolo 50 microgrammi due volte al giorno (p<0,001). La dose da
300 microgrammi ha portato ad un aumento di 170-180 ml rispetto al placebo (p<0,001) e un aumento di 100 ml rispetto a formoterolo 12 microgrammi due volte al giorno (p<0,001). Entrambe le dosi hanno mostrato un aumento di 40-50 ml rispetto a tiotropio 18 microgrammi una volta al giorno, in uno studio in aperto (150 microgrammi, p=0,004; 300 microgrammi, p=0,01). L’effetto broncodilatatore di Hirobriz Breezhaler nelle 24 ore è stato mantenuto dalla prima somministrazione per tutto il periodo di trattamento di un anno, senza alcuna evidenza di perdita di efficacia (tachifilassi).
Benefici sintomatici
Entrambe le dosi hanno dimostrato rispetto al placebo miglioramenti statisticamente significativi nell’alleviare i sintomi per quanto riguarda la dispnea e lo stato di salute (valutati rispettivamente attraverso l’indice di dispnea transitorio [TDI]e il St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). La magnitudo della risposta è stata generalmente superiore a quella osservata per i confronti attivi (Tabella 2). I pazienti trattati con Hirobriz Breezhaler hanno inoltre richiesto significativamente meno farmaci al bisogno; hanno avuto più giorni in cui i farmaci al bisogno non sono stati necessari rispetto al placebo e hanno avuto una percentuale significativamente migliore di giorni senza sintomi diurni.
Un’analisi raggruppata di efficacia lungo 6 mesi di trattamento ha dimostrato che il tasso di esacerbazioni della BPCO era statisticamente significativamente inferiore rispetto al placebo. Il confronto del trattamento rispetto a placebo ha mostrato un rapporto dei tassi di riacutizzazione di 0,68 (95% CI [ 0,47, 0,98]; p 0,036) e 0,74 (95% CI [0,56, 0,96]; p 0,026) per 150 microgrammi e
300 microgrammi, rispettivamente.
L’esperienza nel trattamento degli individui di discendenza africana è limitata.
Tabella 2 Benefici sintomatici dopo 6 mesi di trattamento
| Trattamento | Indacaterolo | Indacaterolo | Tiotropio | Salmeterolo | Formoterol | Placebo |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Dose | 150 | 300 | 18 | 50 | o 12 | |
| (microgrammi) | una volta al | una volta al | una volta al | due volte al | una volta al | |
| giorno | giorno | giorno | giorno | giorno | ||
| Percentuale di | ||||||
| pazienti che | 57 a | 54 a | 45 a | |||
| hanno raggiunto | 62 b | 71 b | 57 b | 47 b | ||
| una MCID nel | 59 c | 54 c | 41 c | |||
| TDI† | ||||||
| Percentuale di | ||||||
| pazienti che | 53 a | 49 a | 38 a | |||
| hanno raggiunto | 58 b | 53 b | 47 b | 46 b | ||
| una MCID nel | 55 c | 51 c | 40 c | |||
| SGRQ† | ||||||
| Riduzione di | ||||||
| spruzzi/giorno di | 1,3 a | 1,2 a | 0,3 a | |||
| farmaci al | 1,5 b | 1,6 b | 1,0 b | n/e | 0,4 b | |
| bisogno vs. | ||||||
| basale | ||||||
| Percentuale di | ||||||
| giorni senza | 60 a | 55 a | 42 a | |||
| utilizzo di | 57 b | 58 b | 46 b | n/e | 42 b | |
| farmaci al | ||||||
| bisogno |
Disegno dello studio con a: indacaterolo 150 microgrammi, salmeterolo e placebo; b: indacaterolo 150 e 300 microgrammi, tiotropio e placebo; c: indacaterolo 300 microgrammi, formoterolo e placebo
† MCID = differenza minima clinicamente importante (?1 punto di variazione nel TDI, ?4 punti di variazione nel SGRQ)
n/e= non esaminato a sei mesi.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Hirobriz Breezhaler in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Hirobriz breezhaler 150 mcg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Hirobriz breezhaler 150 mcg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Hirobriz breezhaler 150 mcg
L’indacaterolo è una molecola chirale con configurazione R.
I dati di farmacocinetica sono stati ottenuti da numerosi studi clinici, condotti su volontari sani e pazienti con BPCO.
Assorbimento
Il tempo mediano per il raggiungimento delle concentrazioni seriche di picco di indacaterolo è stato di circa 15 minuti dopo l’inalazione di una dose singola o di dosi ripetute. L’esposizione sistemica all’indacaterolo è aumentata in modo proporzionale con l’aumentare della dose (da 150 microgrammi a 600 microgrammi). La biodisponibilità assoluta dell’indacaterolo dopo inalazione di una dose è stata in media del 43%-45%. L’esposizione sistemica è il risultato dell’insieme dell’assorbimento polmonare e gastrointestinale; circa il 75% dell’esposizione sistemica deriva dall’assorbimento polmonare e circa il 25% dall’assorbimento gastrointestinale.
Le concentrazioni seriche di indacaterolo sono aumentate con somministrazioni ripetute una volta al giorno. Lo stato stazionario è stato raggiunto entro 12-14 giorni. Il tasso di accumulo medio dell’indacaterolo, cioè l’AUC nell’intervallo di 24 ore tra le dosi al giorno 14 rispetto al giorno 1, è risultato essere compreso tra 2,9 e 3,5 con l’inalazione una volta al giorno di dosi tra
150 microgrammi e 600 microgrammi Distribuzione
Dopo infusione endovenosa, il volume di distribuzione dell’indacaterolo durante la fase terminale di eliminazione è stato di 2557 litri, indice di un’estesa distribuzione. Il legame in vitro al siero umano ed alle proteine plasmatiche è stato rispettivamente 94,1-95,3% e 95,1-96,2%.
Biotrasformazione
Dopo somministrazione orale di indacaterolo marcato in uno studio ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione) nell’uomo, il principale componente nel siero è risultato essere l’indacaterolo immodificato, pari a circa un terzo dell’AUC totale del farmaco nelle 24 ore. Nel siero il principale metabolita è risultato essere un derivato idrossilato. Ulteriori metaboliti di rilievo sono risultati gli O-glucuronidi fenolici dell’indacaterolo e l’indacaterolo idrossilato. Sono stati inoltre identificati un diastereoisomero del derivato idrossilato, un N-glucuronide dell’indacaterolo e prodotti C- ed N-dealchilati.
Eliminazione
Negli studi clinici che prevedevano la raccolta delle urine, l’ammontare di indacaterolo escreto immodificato attraverso le urine era generalmente inferiore al 2% della dose. La clearance renale dell’indacaterolo è stata in media compresa tra 0,46 e 1,20 litri/ora. Nel confronto con la clearance sierica di 23,3 litri/ora è evidente che la clearance renale svolge un ruolo minore (dal 2% al 5% circa della clearance sistemica) nell’eliminazione dell’indacaterolo disponibile a livello sistemico.
In uno studio di ADME nell’uomo, nel quale l’indacaterolo è stato somministrato oralmente, l’eliminazione fecale è risultata preponderante rispetto all’eliminazione urinaria. L’indacaterolo è stato eliminato nelle feci principalmente come sostanza immodificata (54% della dose) e, in misura minore, come metabolita idrossilato (23% della dose). Il bilancio di massa era completo con ?90% della dose rilevato negli escreti.
Le concentrazioni sieriche di indacaterolo decrescono in modo multifasico, con un’emivita terminale media che varia da 45,5 a 126 ore. L’emivita effettiva, calcolata in base all’accumulo di indacaterolo dopo dosi ripetute, è risultata essere compresa tra 40 e 52 ore ed è congruente con il tempo osservato per il raggiungimento dello stato stazionario, di circa 12-14 giorni.
Popolazioni speciali
Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che l’età (adulti sino a 88 anni), il sesso, il peso (32-168 kg) o la razza non hanno effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dell’indacaterolo. In questa popolazione non è stata evidenziata alcuna differenza tra sottogruppi etnici.
I pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata non hanno mostrato modifiche di rilievo nella Cmax o nell’AUC dell’indacaterolo e il legame alle proteine non è risultato diverso tra i soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata e i soggetti sani di controllo. Non sono stati effettuati studi in soggetti con insufficienza epatica grave.
A seguito dello scarso contributo dell’eliminazione renale al processo complessivo di eliminazione,
non è stato condotto alcun studio nei soggetti con insufficienza renale.
Hirobriz breezhaler 150 mcg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Hirobriz breezhaler 150 mcg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Hirobriz breezhaler 150 mcg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Hirobriz breezhaler 150 mcg: dati sulla sicurezza
Gli effetti sul sistema cardiovascolare attribuibili alla proprietà beta2-agonista dell’indacaterolo comprendono tachicardia, aritmie e lesioni miocardiche nei cani. Nei roditori è stata osservata una lieve irritazione della cavità nasale e della laringe. Tutti questi effetti sono occorsi ad esposizioni sufficientemente superiori a quelle previste nell’uomo.
Sebbene in uno studio di fertilità nel ratto l’indacaterolo non abbia influenzato l’attività riproduttiva generale, in uno studio peri- e post-sviluppo nel ratto si è osservata una diminuzione delle gravidanze nei cuccioli F1 ad una esposizione 14 volte superiore rispetto all’uomo trattato con Hirobriz Breezhaler. L’indacaterolo non è risultato embriotossico o teratogeno nei ratti o nei conigli.
Gli studi di genotossicità non hanno rivelato alcun potenziale mutageno o clastogenico. La carcinogenicità è stata valutata in uno studio di due anni nel ratto e in uno studio di sei mesi nel topo transgenico. L’aumentata incidenza di leiomioma ovarico benigno e di iperplasia focale della muscolatura liscia dell’ovaio delle ratte è coerente con risultati simili riportati per altri agonisti beta2– adrenergici. Non è stata evidenziata carcinogenicità nei topi. In questi studi, le esposizioni sistemiche (AUC) nei ratti e nei topi ai livelli in cui non si e osservato alcun evento avverso sono state rispettivamente almeno 7 e 49 volte più elevate rispetto all’uomo trattato con 300 microgrammi di indacaterolo una volta al giorno.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Hirobriz breezhaler 150 mcg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Hirobriz breezhaler 150 mcg
Hirobriz breezhaler 150 mcg: interazioni
Medicinali simpaticomimetici
La somministrazione concomitante di altri medicinali simpaticomimetici (da soli o come parte di una terapia di associazione) può potenziare le reazioni avverse a Hirobriz Breezhaler.
Hirobriz Breezhaler non deve essere utilizzato insieme ad altri agonisti beta2-adrenergici a lunga
durata d’azione o medicinali contenenti agonisti beta2-adrenergici a lunga durata d’azione.
Trattamento ipokaliemico
Il trattamento ipokaliemico concomitante con derivati delle metilxantine, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare il possibile effetto ipokaliemico degli agonisti beta2– adrenergici; si richiede pertanto cautela (vedere paragrafo 4.4).
Bloccanti beta adrenergici
I bloccanti beta adrenergici e gli agonisti beta2-adrenergici possono indebolire o antagonizzare reciprocamente il loro effetto quando somministrati contemporaneamente. L’indacaterolo non deve quindi essere somministrato insieme a bloccanti beta adrenergici (compresi i colliri) a meno che il loro uso non sia strettamente necessario. Laddove richiesto devono essere preferiti bloccanti beta adrenergici cardioselettivi, da somministrarsi sempre con cautela.
Interazioni metaboliche e con i trasportatori
L’indacaterolo non ha mostrato interazioni in caso di somministrazione concomitante con altri medicinali. Studi in vitro hanno evidenziato che, ai livelli di esposizione sistemica raggiunti nella pratica clinica, il potenziale dell’indacaterolo di causare interazioni metaboliche con altri medicinali è trascurabile.
Hirobriz breezhaler 150 mcg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Hirobriz breezhaler 150 mcg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Hirobriz Breezhaler non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco