Ikervis 1 mg ml collirio emulsione uso oftalmico cont mon (Ciclosporina): sicurezza e modo d’azione
Ikervis 1 mg ml collirio emulsione uso oftalmico cont mon (Ciclosporina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento della cheratite grave in pazienti adulti con sindrome dell’occhio secco non migliorata malgrado il trattamento con sostituti lacrimali (vedere paragrafo 5.1).
Ikervis 1 mg ml collirio emulsione uso oftalmico cont mon: come funziona?
Ma come funziona Ikervis 1 mg ml collirio emulsione uso oftalmico cont mon? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ikervis 1 mg ml collirio emulsione uso oftalmico cont mon
Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, altri oftalmologici, codice ATC: S01XA18. Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
La ciclosporina (nota anche come ciclosporina A) è un polipeptide ciclico con attività immunomodulatoria e proprietà immunosoppressive. Ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza dei trapianti allogenici nell’animale e di migliorare significativamente la sopravvivenza del trapianto in tutti i tipi di trapianto di organi solidi nell’uomo.
La ciclosporina ha inoltre dimostrato di avere un effetto antinfiammatorio. Gli studi condotti sull’animale indicano che la ciclosporina inibisce lo sviluppo di reazioni cellulo-mediate. La ciclosporina ha dimostrato di inibire la produzione e/o il rilascio di citochine proinfiammatorie, inclusi l’interleuchina 2 (IL-2) o il fattore di crescita delle cellule T (TCGF). Ne è nota anche l’azione di up- regolazione nel rilascio delle citochine antinfiammatorie. La ciclosporina sembra bloccare i linfociti a riposo nella fase G0 o G1 del ciclo cellulare. Tutte le evidenze disponibili indicano che la ciclosporina agisce in modo specifico e reversibile sui linfociti e non sopprime l’emopoiesi, né ha effetti sulla funzione dei fagociti.
Nei pazienti affetti da sindrome dell’occhio secco, una condizione cui potrebbe essere ascritta un meccanismo di tipo infiammatorio immunologico, dopo somministrazione oculare, la ciclosporina viene passivamente assorbita dagli infiltrati di linfociti T presenti nella cornea e nella congiuntiva, inattivando la calcineurina fosfatasi. L’inattivazione della calcineurina indotta dalla ciclosporina inibisce la defosforilazione del fattore di trascrizione NF-AT e impedisce la traslocazione di NF-AT nel nucleo, bloccando di conseguenza il rilascio di citochine proinfiammatorie come IL-2.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di IKERVIS sono state valutate in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco controllati con il veicolo, e condotti in pazienti adulti affetti da sindrome dell’occhio secco (cheratocongiuntivite sicca) rispondente ai criteri dell’International Dry Eye Workshop (DEWS).
Nello studio clinico pilota, controllato con veicolo e in doppio cieco della durata di 12 mesi (studio SANSIKA), 246 pazienti affetti da sindrome dell’occhio secco (DED, Dry Eye Disease) associata a cheratite grave (definita da un punteggio pari a 4 della scala di Oxford modificata, dopo colorazione corneale con fluoresceina (CFS, Corneal Fluorescein Staining)) sono stati randomizzati a ricevere una goccia di IKERVIS o di veicolo prima di andare a dormire ogni giorno per 6 mesi. I pazienti randomizzati al gruppo veicolo sono passati al trattamento con IKERVIS dopo 6 mesi. L’endpoint primario è stata la percentuale di pazienti che hanno conseguito entro il mese 6 un miglioramento di almeno due gradi della cheratite (CFS) e un miglioramento del 30% dei sintomi, misurati mediante l’indice Ocular Surface Disease Index (OSDI). La percentuale di pazienti responsivi nel gruppo IKERVIS è stata del 28,6% rispetto al 23,1% nel gruppo veicolo. La differenza non è stata statisticamente significativa (p = 0,326).
La gravità della cheratite, valutata mediante CFS, è migliorata significativamente dal basale al mese 6 con IKERVIS rispetto al veicolo (la variazione media dal basale è stata di -1,764 con IKERVIS
vs. -1,418 con il veicolo; p = 0,037). La percentuale di pazienti trattati con IKERVIS che hanno ottenuto un miglioramento di 3 gradi del punteggio CFS al mese 6 (da 4 a 1) è stata del 28,8%, rispetto al 9,6% dei pazienti trattati con il veicolo; l’analisi è stata però effettuata post-hoc, limitando la solidità del risultato. L’effetto benefico sulla cheratite si è mantenuto nella fase in aperto dello studio, dal mese 6 fino al mese 12.
La variazione media dal basale del punteggio OSDI (punteggio massimo 100) è stata di -13,6 con IKERVIS e di -14,1 con il veicolo al mese 6 (p = 0,858). Inoltre, non è stato osservato alcun miglioramento con IKERVIS rispetto al veicolo al mese 6 per gli altri endpoint secondari, tra cui il punteggio del fastidio oculare, il test di Schirmer, l’utilizzo concomitante di collirio, la valutazione globale dell’efficacia da parte dello sperimentatore, il tempo di rottura del film lacrimale, la colorazione con verde di lissamina, il punteggio relativo alla qualità di vita e l’osmolarità lacrimale. Al mese 6 è stata osservata una riduzione dell’infiammazione della superficie oculare valutata mediante espressione dell’antigene leucocitario umano-DR (HLA-DR) (un endpoint esplorativo) a favore di IKERVIS (p = 0,021).
Anche nello studio clinico di supporto, in doppio cieco e controllato con veicolo della durata di 6 mesi (studio SICCANOVE), 492 pazienti con DED associata a cheratite da moderata a grave (definita da un punteggio CFS compreso tra 2 e 4) sono stati randomizzati a ricevere IKERVIS o il veicolo prima di andare a letto ogni giorno per 6 mesi. Gli endpoint co-primari sono stati la variazione del punteggio CFS e la variazione del punteggio globale del fastidio oculare non correlato all’instillazione del medicinale in studio, entrambi misurati al mese 6. È stata rilevata una differenza limitata, ma statisticamente significativa, nel miglioramento del punteggio CFS tra i gruppi di trattamento al
mese 6 a favore di IKERVIS (la variazione media dal basale del punteggio CFS è stata di -1,05 con IKERVIS e di -0,82 con il veicolo, p = 0,009).
La variazione media dal basale del punteggio relativo al fastidio oculare (valutato mediante una scala analogica visiva) è stata di -12,82 con IKERVIS e di -11,21 con il veicolo (p = 0,808).
In entrambi gli studi non è stato osservato un miglioramento significativo dei sintomi con IKERVIS rispetto al veicolo dopo 6 mesi di trattamento, sia utilizzando una scala analogica visiva sia utilizzando l’indice OSDI.
In entrambi gli studi un terzo dei pazienti in media presentava la sindrome di Sjögren; quanto alla popolazione complessiva, in questo sottogruppo di pazienti è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio CFS a favore di IKERVIS.
Una volta completato lo studio SANSIKA (della durata di 12 mesi), ai pazienti è stato chiesto di entrare nello studio Post SANSIKA. Si tratta di uno studio di estensione in aperto dello studio SANSIKA, non randomizzato, a braccio singolo, della durata di 24 mesi. Nello studio Post SANSIKA i pazienti hanno ricevuto il trattamento con IKERVIS alternato a nessun trattamento in funzione del punteggio CFS (i pazienti hanno ricevuto IKERVIS in presenza di un peggioramento della cheratite). Lo studio è stato disegnato per monitorare l’efficacia a lungo termine e i tassi di recidiva in pazienti precedentemente trattati con IKERVIS.
Obiettivo primario dello studio era valutare la durata del miglioramento dopo l’interruzione del trattamento con IKERVIS avvenuta quando il paziente ha mostrato miglioramenti rispetto al basale nello studio SANSIKA (ossia, un miglioramento di almeno 2 gradi della scala di Oxford modificata). Sono stati arruolati 67 pazienti (il 37,9% dei 177 pazienti che avevano terminato lo studio SANSIKA). Dopo un periodo di 24 mesi, il 61,3% dei 62 pazienti inclusi nella popolazione di efficacia primaria non aveva manifestato una recidiva in base ai punteggi CFS. La percentuale di pazienti che ha manifestato una grave recidiva della cheratite è stata del 35% e del 48% nei pazienti trattati con IKERVIS rispettivamente per 12 e 6 mesi nello studio SANSIKA.
In base al primo quartile (non è stato possibile stimare la mediana per il basso numero di recidive), il tempo alla recidiva (ritorno a un grado CFS 4) è stato ? 224 giorni e ? 175 giorni nei pazienti trattati con IKERVIS rispettivamente per 12 e per 6 mesi. I pazienti hanno trascorso più tempo in un grado CFS 2 (mediana: 12,7 settimane/anno) e in un grado 1 (mediana: 6,6 settimane/anno) rispetto al grado CFS 3 (mediana: 2,4 settimane/anno) e al grado CFS 4 e 5 (tempo mediano 0 settimane/anno).
La valutazione dei sintomi di DED mediante VAS ha fatto osservare un peggioramento del fastidio del paziente dal momento dell’interruzione del primo trattamento al momento della sua ripresa, eccetto per il dolore, che è rimasto relativamente basso e stabile. Il punteggio VAS mediano globale è aumentato dal momento dell’interruzione del primo trattamento (23,3%) al momento dalla sua ripresa (45,1%).
Non sono stati osservati cambiamenti significativi negli altri endpoint secondari (TBUT, colorazione con verde di lissamina e test di Schirmer, NEI-VFQ ed EQ-5D) nel corso dello studio di estensione.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con IKERVIS in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella sindrome dell’occhio secco (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Ikervis 1 mg ml collirio emulsione uso oftalmico cont mon: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ikervis 1 mg ml collirio emulsione uso oftalmico cont mon, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ikervis 1 mg ml collirio emulsione uso oftalmico cont mon
Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica nell’uomo con IKERVIS.
Le concentrazioni ematiche di IKERVIS sono state misurate utilizzando uno specifico esame di cromatografia liquida ad alta pressione-spettrometria di massa. In 374 pazienti dei due studi di efficacia, le concentrazioni plasmatiche della ciclosporina sono state misurate prima della somministrazione, dopo 6 mesi (studio SICCANOVE e studio SANSIKA) e dopo 12 mesi di trattamento (studio SANSIKA). Dopo 6 mesi di instillazione oculare di IKERVIS una volta al giorno, 327 pazienti presentavano valori al di sotto del limite inferiore di rilevazione (0,050 ng/mL) e
35 pazienti valori al di sotto del limite inferiore di quantificazione (0,100 ng/mL). Valori misurabili non superiori a 0,206 ng/mL sono stati rilevati in otto pazienti, un quantitativo ritenuto trascurabile. Tre pazienti presentavano valori superiori al limite superiore di quantificazione (5 ng/mL), ma stavano già assumendo ciclosporina per via sistemica a dosi stabili, come consentito dal protocollo degli studi. Dopo 12 mesi di trattamento, i valori erano al di sotto del limite inferiore di rilevazione in 56 pazienti e al di sotto del limite inferiore di quantificazione in 19 pazienti. Sette pazienti presentavano valori misurabili (da 0,105 a 1,27 ng/mL), tutti valori ritenuti trascurabili. Due pazienti presentavano valori superiori al limite superiore di quantificazione, ma anch’essi stavano già assumendo ciclosporina a dosi stabili dall’inclusione nello studio.
Ikervis 1 mg ml collirio emulsione uso oftalmico cont mon: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ikervis 1 mg ml collirio emulsione uso oftalmico cont mon agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ikervis 1 mg ml collirio emulsione uso oftalmico cont mon è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ikervis 1 mg ml collirio emulsione uso oftalmico cont mon: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, fototossicità e fotoallergia, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto con la somministrazione sistemica o a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ikervis 1 mg ml collirio emulsione uso oftalmico cont mon: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ikervis 1 mg ml collirio emulsione uso oftalmico cont mon
Ikervis 1 mg ml collirio emulsione uso oftalmico cont mon: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione con IKERVIS.
Associazione con altri medicinali che influenzano il sistema immunitario
La somministrazione concomitante di IKERVIS e colliri contenenti corticosteroidi potrebbe potenziare gli effetti della ciclosporina sul sistema immunitario (vedere paragrafo 4.4).
Ikervis 1 mg ml collirio emulsione uso oftalmico cont mon: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ikervis 1 mg ml collirio emulsione uso oftalmico cont mon: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
IKERVIS altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Questo medicinale potrebbe indurre un temporaneo offuscamento della vista o altri disturbi visivi che potrebbero pregiudicare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvisati di non guidare o usare macchinari prima che la visione torni chiara.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco