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Inlyta 1 mg compresse rivestite con film (Axitinib): sicurezza e modo d’azione

Inlyta 1 mg compresse rivestite con film (Axitinib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Inlyta è indicato per il trattamento del carcinoma renale (RCC) avanzato nei pazienti adulti, dopo fallimento di un precedente trattamento con sunitinib o con una citochina.

Inlyta 1 mg compresse rivestite con film: come funziona?

Ma come funziona Inlyta 1 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Inlyta 1 mg compresse rivestite con film

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01XE17

Meccanismo d’azione

Axitinib è un inibitore potente e selettivo della tirosin chinasi che agisce sui recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGFR)-1, VEGFR-2 e VEGFR-3. Tali recettori sono implicati nell’angiogenesi patologica, nella crescita tumorale e nella progressione metastatica del cancro. Axitinib ha dimostrare inibire potentemente la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule endoteliali VEGF-mediate. Axitinib ha inibito la fosforilazione del VEGFR-2 nella vascolarizzazione di tumori xenograft che esprimevano il target in vivo e ha determinato ritardo nella crescita tumorale, regressione, nonché inibizione delle metastasi in numerosi modelli sperimentali di cancro.

Effetto sull’intervallo QTc

In uno studio clinico randomizzato, con disegno crossover 2-way, a 35 volontari sani è stata somministrata una singola dose orale di axitinib (5 mg), in associazione o meno a 400 mg di ketoconazolo per 7 giorni. Dai risultati di questo studio emerge che un’esposizione del plasma ad axitinib fino a due volte superiore ai livelli terapeutici previsti con una dose di 5 mg, non ha prodotto un prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QT.

Efficacia clinica

La sicurezza e l’efficacia di axitinib sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, in aperto, multicentrico di Fase III. Sono stati randomizzati (1:1) pazienti (N = 723) affetti da carcinoma renale avanzato la cui patologia era progredita durante o in seguito ad un precedente trattamento sistemico, inclusi regimi terapeutici contenenti sunitinib, bevacizumab, temsirolimus o citochine; tali pazienti sono stati assegnati a trattamento con axitinib (N = 361) o sorafenib (N = 362). L’endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), è stato valutato facendo ricorso ad un comitato di revisione centralizzato indipendente in cieco. Gli endpoints secondari includevano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza globale (OS).

Dei pazienti arruolati nello studio, 389 pazienti (53,8%) avevano precedentemente assunto un trattamento a base di sunitinib, 251 pazienti (34,7%) un trattamento a base di citochine (interleukina-2 o interferone-alfa), 59 pazienti (8,2%) un trattamento a base di bevacizumab e 24 pazienti (3,3%) un trattamento a base di temsirolimus. Le caratteristiche demografiche e di malattia al basale erano sovrapponibili tra il gruppo axitinib e il gruppo sorafenib in termini di età, genere, appartenenza etnica, performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), regione geografica e precedenti trattamenti.

Su tutta la popolazione complessiva di pazienti e nei due principali sottogruppi (precedente trattamento con sunitinib e precedente trattamento con citochine), si è riscontrato un vantaggio statisticamente significativo di axitinib rispetto a sorafenib relativamente all’endpoint primario di PFS (vedere Tabella 2). L’entità dell’effetto della PFS mediana era differente nei due sottogruppi in base al trattamento precedentemente effettuato. Due dei sottogruppi erano troppo piccoli per dare risultati attendibili (precedente trattamento con temsirolimus o precedente trattamento con bevacizumab). Non ci sono state differenze statisticamente significative tra i bracci dello studio relativamente all’OS nella popolazione complessiva o nei due sottogruppi sulla base del precedente trattamento.

Tabella 2. Risultati di efficacia

Endpoint / Popolazione in studio Axitinib Sorafenib HR (IC 95%) p
ITT complessiva N = 361 N = 362
PFS medianaa,bin mesi (IC 95%) 6,8 (6,4 – 8,3) 4,7 (4,6 – 6.3) 0,67 (0,56 – 0,81) < 0,0001c
OS medianad in mesi (IC 95%) 20,1 (16,7 – 23,4) 19,2 (17,5 – 22,3) 0,97 (0,80 – 1,17) NS
ORRb,e% (IC 95%) 19,4 (15,4 – 23,9) 9,4 (6,6 – 12,9) 2,06f(1,41 – 3,00) 0,0001g
Precedente trattamento consunitinib N = 194 N = 195
PFS mediana a,b in mesi (IC 95%) 4,8 (4,5 – 6,5) 3,4 (2,8 – 4,7) 0,74 (0,58 – 0,94) 0,0063h
OS medianad in mesi (IC 95%) 15,2 (12,8 – 18,3) 16,5 (13,7 – 19,2) 1,00 (0,78 – 1,27) NS
ORRb,e% (IC 95%) 11,3 (7,2 – 16,7) 7,7 (4,4 – 12,4) 1,48f(0,79 – 2,75) NS
Precedente trattamento concitochine N = 126 N = 125
PFS medianaa,bin mesi (IC 95%) 12,0 (10,1 – 13,9) 6,6 (6,4 – 8,3) 0,52 (0,38 – 0,72) < 0,0001h
OS medianadin mesi (IC 95%) 29,4 (24,5 – NE) 27,8 (23,1 – 34,5) 0,81 (0,56 – 1,19) NS
ORRb,e% (IC 95%) 32,5 (24,5 – 41,5) 13,6 (8,1 – 20,9) 2,39f(1,43 – 3,99) 0,0002i

IC = Intervallo di confidenza, HR = Hazard ratio (axitinib/sorafenib); ITT: Intent-to-treat; ORR: Tasso di risposta obiettiva; PFS: Sopravvivenza libera da progressione

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a Tempo intercorso tra la randomizzazione e la progressione o il decesso per qualsiasi causa, a seconda dell’evento che si verifica per primo. Data Cutoff: 03 giugno 2011.

b Valutato da una revisione radiologica indipendente secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours -RECIST).

c Valore p ad una coda calcolato con test del log-rank del trattamento stratificato in base al performance status ECOG e alla terapia precedente.

d Data Cutoff: 01 novembre 2011.

e Data Cutoff: 31 agosto 2010.

f Per calcolare l’ORR è stato usato il risk ratio. Un risk ratio > 1 indicava una probabilità di risposta superiore nel braccio axitinib; un risk ratio < 1 indicava una probabilità di risposta superiore nel braccio sorafenib.

g Valore p ad 1 coda calcolato con test Cochran-Mantel-Haenszel del trattamento stratificato in base al performance status ECOG e alla terapia precedente.

h Valore p ad una coda calcolato con test del log-rank del trattamento stratificato in base a valutazione del performance status ECOG.

i Valore p ad 1 coda calcolato con test Cochran-Mantel-Haenszel del trattamento stratificato in base al performance status ECOG.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con axitinib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dei carcinomi del rene e della pelvi renale (con l’esclusione di nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma mesoblastico, carcinoma midollare renale e tumore rabdoide del rene) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).


Inlyta 1 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Inlyta 1 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Inlyta 1 mg compresse rivestite con film

Dopo somministrazione orale di axitinib in compresse, la biodisponibilità assoluta media è del 58% rispetto alla somministrazione per via endovenosa. L’emivita plasmatica di axitinib è compresa tra 2,5 e 6,1 ore. La somministrazione di axitinib a 5 mg due volte al giorno ha determinato un accumulo di due volte inferiore rispetto alla somministrazione di una singola dose. Tenendo conto della ridotta

emivita di axitinib, si attende che lo steady state sia raggiunto entro 2-3 giorni dalla somministrazione iniziale.

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Assorbimento e distribuzione

Le concentrazioni di picco di axitinib nel plasma si raggiungono generalmente entro 4 ore dall’assunzione orale di axitinib e il Tmax mediano varia da 2,5 a 4,1 ore. La somministrazione di axitinib con un pasto con moderato contenuto di grassi ha determinato un’esposizione inferiore del 10% rispetto a quanto osservato dopo una notte di digiuno. Un pasto ad elevato contenuto di grassi e calorie ha determinato un’esposizione superiore del 19% rispetto a quanto osservato dopo una notte di digiuno. Axitinib può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2).

La Cmax e l’AUC medie aumentavano in modo proporzionale ad una dose di axitinib compresa tra 5 e 10 mg. Nei test in vitro, il legame di axitinib alle proteine plasmatiche umane è stato superiore al 99% con un legame preferenziale all’albumina ed un legame moderato all’?1-glicoproteina acida. Nei pazienti affetti da carcinoma renale avanzato, alla dose di 5 mg due volte al giorno a stomaco pieno, la media geometrica della concentrazione di picco plasmatico e l’AUC nelle 24 ore sono state rispettivamente di 27,8 ng/mL e 265 ng.h/mL. La media geometrica della clearance orale e il volume apparente di distribuzione sono stati rispettivamente di 38 L/h e 160 L.

Biotrasformazione ed eliminazione

Dopo somministrazione orale di una dose radioattiva da 5 mg di axitinib, il 30-60% della radioattività è stata rilevata nelle feci e il 23% della radioattività è stata rilevata nelle urine. Axitinib è stato il principale composto ad essere identificato nelle feci in forma immodificata, in una percentuale pari al 12% della dose. Non è stato rilevato axitinib immodificato nelle urine; l’acido carbossilico e il metabolita sulfossido sono state le componenti radioattive maggiori nelle urine. Nel plasma, il metabolita N-glucuronide è stato la componente radioattiva predominante (50% della radioattività circolante) mentre il 20% della radioattività circolante è stato attribuito ad axitinib immodificato e al metabolita sulfossido.

Il metabolita sulfossido e il metabolita N-glucuronide hanno mostrato una potenza in vitro contro il VEGFR-2 rispettivamente circa 400 e 8000 volte inferiore in confronto ad axitinib.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani, genere ed appartenenza etnica

Popolazione pediatrica

Axitinib non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Compromissione epatica

I dati in vitro e in vivo indicano che axitinib è metabolizzato principalmente nel fegato.

In confronto ai soggetti che presentano funzionalità epatica nella norma, l’esposizione sistemica in seguito alla somministrazione di una singola dose di axitinib è stata sovrapponibile nei soggetti con lieve compromissione epatica (stadio Child-Pugh A) e più elevata (di circa il doppio) nei soggetti con moderata compromissione epatica (stadio Child-Pugh B). L’impiego di axitinib non è stato studiato in soggetti con grave compromissione epatica (stadio Child-Pugh C), pertanto il suo uso in questa popolazione di pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazìonì relatìve all’aggìustamento della dose).

Compromissione renale

Non è stato rilevato axitinib immodificato nelle urine.

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L’impiego di axitinib in soggetti con compromissione renale non è stato studiato. Negli studi clinici in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti con carcinoma renale avanzato, sono stati esclusi i pazienti con creatinina sierica 1,5 volte superiore al limite superiore della norma (ULN) o con clearance della creatinina calcolata inferiore a 60 mL/min. Dalle analisi farmacocinetiche di popolazione è emerso che la clearance di axitinib non risulta alterata in soggetti con compromissione renale e non è pertanto necessario alcun aggiustamento della dose di axitinib.


Inlyta 1 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Inlyta 1 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Inlyta 1 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Inlyta 1 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza

Studi di tossicità con dosi ripetute

Gli studi preclinici su topi e cani a dosi ripetute per periodi fino a 9 mesi hanno rilevato tossicità maggiore nei sistemi gastrointestinale, emopoietico, riproduttivo, scheletrico e dentale, con NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) approssimativamente equivalente o inferiore a quello atteso nell’uomo dopo esposizione alla dose clinica iniziale raccomandata (in base ai livelli di AUC).

Carcinogenicità

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con axitinib.

Genotossicità

Gli studi convenzionali di genotossicità in vitro non hanno evidenziato alcun potenziale mutagenico o clastogenico di axitinib. È stato osservato un aumento significativo di poliploidia in vitro a concentrazioni > 0,22 µg/mL, e sono stati osservati aumenti di eritrociti policromatici micronucleati in vivo con NOEL (No Observed Effect Level) 69 volte superiore a quello atteso nell’uomo. I risultati relativi alla genotossicità non sono considerati clinicamente rilevanti ai livelli di esposizione nell’uomo.

Tossicità riproduttiva

Sono stati osservati degli effetti correlati ad axitinib nei testicoli e negli epididimi tra i quali riduzione del peso degli organi, atrofia o degenerazione, riduzione del numero di cellule germinali, ipospermia o anomalia nelle forme dello sperma e ridotta densità e conta spermatica. Tali risultati sono stati osservati in studi sui topi a livelli di esposizione di circa 12 volte l’esposizione attesa nell’uomo e in studi sui cani a livelli di esposizione inferiori a quelli attesi nell’uomo. Non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento né sulla fertilità nei topi maschi a livelli di esposizione di circa 57 volte quelli attesi nell’uomo. Per quanto riguarda le femmine, sono stati osservati segni di ritardo nella maturità sessuale, riduzione o assenza dei corpi lutei, ridotto peso dell’utero e atrofia dell’utero a livelli di esposizione equivalenti a circa a quelli attesi nell’uomo. Sono stati osservati una ridotta fertilità e una ridotta vitalità embrionale nelle femmine di topo a tutte le dosi testate, con livelli di esposizione alla dose più bassa di circa 10 volte quelli attesi nell’uomo.

I topi in gravidanza esposti ad axitinib hanno mostrato un aumento nella comparsa di malformazioni di palatoschisi e alterazioni scheletriche, incluso ritardo nell’ossificazione, a livelli di esposizione inferiori a quelli attesi nell’uomo. Non sono stati condotti studi sugli effetti di tossicità sullo sviluppo perinatale e postnatale.

Tossicità negli animali immaturi

È stata osservata displasia della fisi reversibile nei topi e nei cani che hanno ricevuto axitinib per almeno 1 mese a livelli di esposizione di circa 6 volte superiori all’esposizione attesa nell’uomo. Sono state osservate carie dentali parzialmente reversibili in topi trattati per più di 1 mese a livelli di esposizione analoghi a quelli attesi nell’uomo. Non sono stati valutati altri potenziali effetti di tossicità per i pazienti pediatrici in animali giovani.

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Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Inlyta 1 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Inlyta 1 mg compresse rivestite con film

Inlyta 1 mg compresse rivestite con film: interazioni

Studi in vitro sull’inibizione e l’induzione del CYP e UGT

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Studi in vitro con glicoproteina P

Studi in vitro hanno evidenziato che axitinib inibisce la glicoproteina P. Tuttavia, non si prevede che axitinib inibisca la glicoproteina P a concentrazioni plasmatiche terapeutiche. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di axitinib non sono attesi aumenti della concentrazione plasmatica di digossina o di altri substrati della glicoproteina P in vivo.


Inlyta 1 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Inlyta 1 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Axitinib altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di capogiri e/o affaticamento durante il trattamento con axitinib.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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