Inuver 100/6 mcg per erogazione soluzione pressurizzata per inal (Beclometasone Dipropionato + Formoterolo Fumarato): sicurezza e modo d’azione
Inuver 100/6 mcg per erogazione soluzione pressurizzata per inal (Beclometasone Dipropionato + Formoterolo Fumarato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
INUVER è indicato nel trattamento regolare dell’asma quando l’uso di un prodotto di associazione (corticosteroide per via inalatoria e beta2– agonista a lunga durata d’azione) è appropriato:
in pazienti non adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e beta2-agonisti per via inalatoria a rapida azione usati “al bisogno” oppure
in pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta2-agonisti a lunga durata d’azione.
INUVER è indicato in pazienti adulti.
Inuver 100/6 mcg per erogazione soluzione pressurizzata per inal: come funziona?
Ma come funziona Inuver 100/6 mcg per erogazione soluzione pressurizzata per inal? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Inuver 100/6 mcg per erogazione soluzione pressurizzata per inal
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per le patologie ostruttive delle vie respiratorie; Adrenergici, inalatori
Codice ATC: R03AK08.
Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
INUVER contiene beclometasone dipropionato e formoterolo. Questi due principi attivi hanno meccanismi di azione diversi. Come per altre associazioni di corticosteroidi inalatori e beta2-agonisti, si osservano effetti additivi relativamente alla riduzione delle esacerbazioni asmatiche.
Beclometasone dipropionato
Il beclometasone dipropionato somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate è dotato di attività antiinfiammatoria tipica dei glucocorticoidi a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma e minore insorgenza di effetti avversi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi.
Formoterolo
Il formoterolo è un agonista selettivo beta-2-adrenergico che produce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale in pazienti con ostruzioni reversibili delle vie respiratorie. L’effetto broncodilatatore insorge rapidamente, entro 1-3 minuti dopo l’inalazione, ed ha una durata di 12 ore dopo una singola dose.
Efficacia e sicurezza clinica per INUVER
L’aggiunta di formoterolo al beclometasone dipropionato, negli studi clinici condotti in pazienti adulti, ha migliorato i sintomi dell’asma e la funzionalitá polmonare ed ha ridotto le esacerbazioni.
In uno studio della durata di 24 settimane, l’effetto di INUVER 100/6 HFA sulla funzionalitá polmonare é risultato almeno uguale a quello dell’associazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo, ed è risultato superiore a quello del solo beclometasone dipropionato.
L’efficacia di INUVER 200/6 HFA, 2 inalazioni due volte al giorno, è stata valutata in uno studio clinico pivotal della durata di 12 settimane rispetto alla monoterapia con beclometasone dipropionato, relativamente all’effetto sulla funzionalità polmonare in pazienti asmatici non adeguatamente controllati con il trattamento precedente (dose elevata di ICS o dosaggio medio delle associazioni ICS+LABA). Lo studio ha dimostrato la superiorità di INUVER 200/6 HFA rispetto a BDP HFA in termini di variazione rispetto al basale del picco di flusso espiratorio (PEF) medio pre-dose del mattino (differenza media corretta 18,53 L).
In uno studio clinico pivotal della durata di 24 settimane il profilo di sicurezza di INUVER 200/6 HFA, 2 inalazioni due volte al giorno, è risultato sovrapponibile a quello di un’associazione a dose fissa approvata (fluticasone/salmeterolo 500/50, 1 inalazione due volte al giorno). Nessun effetto clinicamente rilevante è stato osservato con INUVER 200/6 HFA sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene dopo 6 mesi di trattamento. Lo studio ha mostrato che sia INUVER 200/6 µg sia l’associazione a dose fissa approvata non sono risultati superiori alla monoterapia con beclometasone dipriopionato non extrafine (2.000 µg/die) in termini di variazioni di FEV1 mattutino pre-dose e percentuale di giorni senza sintomi asmatici.
Inuver 100/6 mcg per erogazione soluzione pressurizzata per inal: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Inuver 100/6 mcg per erogazione soluzione pressurizzata per inal, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Inuver 100/6 mcg per erogazione soluzione pressurizzata per inal
È stata confrontata l’esposizione sistemica ai principi attivi beclometasone dipropionato e formoterolo nella associazione fissa INUVER con quella dei singoli componenti.
In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani trattati con una singola dose di INUVER associazione fissa (4 inalazioni di 100/6 microgrammi) o una singola dose di beclometasone dipropionato CFC (4 inalazioni di 250 microgrammi) e Formoterolo HFA (4 inalazioni di 6 microgrammi), l’Area sotto la Curva (AUC) del principale metabolita attivo del beclometasone dipropionato (beclometasone-17-monopropionato) e la sua massima concentrazione plasmatica sono risultati inferiori rispettivamente del 35% e del 19%, dopo la somministrazione dell’associazione fissa rispetto alla formulazione di beclometasone dipropionato CFC non extra fine, a differenza del tasso di assorbimento che è apparso piú rapido (0,5 contro 2 ore) con l’associazione fissa rispetto alla formulazione di beclometasone dipropionato CFC non extra fine da sola.
Per il formoterolo, la massima concentrazione plasmatica è risultata simile dopo la somministrazione dell’associazione fissa o dell’associazione estemporanea e l’esposizione sistemica é apparsa leggermente superiore dopo la somministrazione di INUVER rispetto all’associazione estemporanea.
Non c’è evidenza di una interazione farmacocinetica o farmacodinamica (sistemica) tra beclometasone dipropionato e formoterolo.
Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani con metodologia di blocco con carbone attivo ha dimostrato che la biodisponibilità polmonare di beclometasone-17-monopropionato nella formulazione INUVER 200/6 è proporzionale alla dose rispetto alla formulazione con dosaggio inferiore 100/6 solo per quanto riguarda l’AUC {rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200/6 e nel dosaggio 100/6 pari a 91,63 (Intervallo di Confidenza 90%: 83,79; 100,20)}. Per il formoterolo fumarato il rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200/6 e nel dosaggio 100/6 è stato pari a 86,15 (Intervallo di Confidenza 90%: 75,94; 97,74).
In un altro studio di farmacocinetica condotto su volontari sani senza blocco con carbone attivo, l’esposizione sistemica del beclometasone-17- monopropionato nella formulazione INUVER 200/6 è risultata proporzionale alla dose rispetto a quella del dosaggio 100/6 {rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200/6 e nel dosaggio 100/6 pari a 89,2 (Intervallo di Confidenza 90%: 79,8; 99,7)}. L’esposizione sistemica totale del formoterolo fumarato è apparsa immodificata
{rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200/6 e nel dosaggio 100/6 pari a 102,2 (Intervallo di Confidenza 90%: 90,4; 115,5)}.
L’uso di INUVER 200/6 con il dispositivo spaziatore AeroChamber Plus ha incrementato in volontari sani la distribuzione polmonare del metabolita attivo del beclometasone dipropionato, il beclometasone 17- monopropionato e del formoterolo rispettivamente del 25% e 32%, mentre l’esposizione sistemica totale è apparsa leggermente ridotta per il beclometasone 17-monopropionato (del 17%) e per il formoterolo (del 17%), ed aumentata invece per il beclometasone dipropionato immodificato (del 54%).
Beclometasone dipropionato
Il beclometasone dipropionato è un profarmaco con una debole affinità di legame al recettore dei glucocorticoidi, che viene idrolizzato tramite gli enzimi esterasi al metabolita attivo beclometasone-17-monopropionato, che ha una più potente attività topica antinfiammatoria rispetto al profarmaco beclometasone dipropionato.
Assorbimento, distribuzione e biotrasformazione
Il beclometasone dipropionato inalato è assorbito rapidamente attraverso i polmoni; prima dell’assorbimento viene trasformato in misura estensiva nel suo metabolita attivo, il beclometasone-17-monopropionato, tramite gli enzimi esterasi che si trovano in parecchi tessuti. La disponibilità sistemica del metabolita attivo ha origine dai polmoni (36%) e dall’assorbimento gastrointestinale della dose deglutita. La biodisponibilità del beclometasone dipropionato deglutito è trascurabile, tuttavia la conversione pre-sistemica a beclometasone-17-monopropionato determina un assorbimento pari al 41% della dose come metabolita attivo.
All’aumentare della dose inalata l’esposizione sistemica aumenta in modo approssimativamente lineare.
La biodisponibilità assoluta dopo inalazione è circa il 2% e il 62% della dose nominale rispettivamente per il beclometasone dipropionato non modificato e per il beclometasone-17-monopropionato.
In seguito a somministrazione endovenosa, la distribuzione di beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo è caratterizzata da un’alta clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120 l/ora), con un piccolo volume di distribuzione allo stato stazionario per il beclometasone dipropionato (20 l) ed una più estesa distribuzione tissutale per il suo metabolita attivo (424 l).
Il legame alle proteine plasmatiche è moderatamente elevato. Eliminazione
L’escrezione fecale è la principale via di eliminazione del beclometasone dipropionato, essenzialmente come metaboliti polari. L’escrezione renale del beclometasone dipropionato e dei suoi metaboliti è trascurabile. L’emivita terminale di eliminazione é di 0,5 ore e di 2,7 ore rispettivamente per il beclometasone dipropionato e per il beclometasone- 17-monopropionato.
Popolazioni speciali di pazienti
Non è stata studiata la farmacocinetica del beclometasone dipropionato in pazienti con compromissione renale o epatica; tuttavia, dal momento che il beclometasone dipropionato é sottoposto ad un rapido metabolismo da parte degli enzimi esterasi presenti nel fluido intestinale, nel siero, nei polmoni e nel fegato per dare origine ai prodotti più polari beclometasone- 21-monopropionato, beclometasone-17-monopropionato e beclometasone, la farmacocinetica e il profilo di sicurezza del beclometasone dipropionato non si prevede possano essere modificati dalla presenza di compromissione epatica.
Poiché né il beclometasone dipropionato né i suoi metaboliti sono stati rintracciati nelle urine, non si prevede un aumento dell’esposizione sistemica in pazienti con funzionalità renale compromessa.
Formoterolo
Assorbimento e distribuzione
Dopo l’inalazione, il formoterolo viene assorbito sia dai polmoni che dal tratto gastrointestinale. La frazione di dose inalata che viene deglutita dopo somministrazione con un inalatore pre-dosato (MDI) può variare tra il 60% e il 90%. Almeno il 65% della dose deglutita é assorbita dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica del farmaco non modificato viene raggiunto tra 0,5 e 1 ora dopo la somministrazione orale. Il legame del formoterolo alle proteine plasmatiche è del 61-64% con un 34% di legame all’albumina. Non c’è saturazione di legame nei valori di concentrazione raggiunti alle dosi terapeutiche. L’emivita di eliminazione calcolata dopo la somministrazione orale è di 2-3 ore. L’assorbimento di formoterolo in seguito ad inalazione di dosi da 12 a 96 ?g di formoterolo fumarato è lineare.
Biotrasformazione
Eliminazione
L’escrezione cumulativa urinaria del formoterolo, in seguito ad una singola inalazione da un inalatore per polvere secca, aumenta in modo lineare nel range di dosi dai 12 ai 96 microgrammi. In media, l’8% e il 25% della dose viene escreta rispettivamente come formoterolo immodificato e formoterolo totale. In base alle concentrazioni plasmatiche misurate dopo l’inalazione di una singola dose di 120 ?g in 12 soggetti sani, l’emivita di eliminazione terminale media è risultata di 10 ore. Gli enantiomeri (R,R) e (S,S) rappresentano rispettivamente circa il 40% e il 60% del farmaco immodificato escreto attraverso l’urina. Il rapporto relativo dei due enantiomeri rimane costante alle dosi studiate e non è stato osservato accumulo relativo di un enantiomero rispetto all’altro dopo dose ripetuta.
Dopo somministrazione orale (dai 40 agli 80 ?g) in soggetti sani, una quantità dal 6% al 10% della dose è stata rinvenuta nell’urina come farmaco immodificato; fino all’8% della dose è stato recuperato sotto forma di glucuronide.
Il 67% della dose orale di formoterolo è escreto nell’urina (principalmente sotto forma di metaboliti) e il rimanente nelle feci. La clearance renale del formoterolo è pari a 150 ml/min.
Popolazioni speciali di pazienti
Compromissione epatica/renale: la farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata in pazienti con funzionalità epatica o renale compromessa; tuttavia, poiché il formoterolo è eliminato principalmente mediante metabolismo epatico, è da attendersi un aumento dell’esposizione al farmaco nei pazienti con cirrosi epatica grave.
Inuver 100/6 mcg per erogazione soluzione pressurizzata per inal: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Inuver 100/6 mcg per erogazione soluzione pressurizzata per inal agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Inuver 100/6 mcg per erogazione soluzione pressurizzata per inal è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Inuver 100/6 mcg per erogazione soluzione pressurizzata per inal: dati sulla sicurezza
Negli studi effettuati sugli animali trattati con beclometasone dipropionato e formoterolo, in associazione o separatamente, é stata osservata una tossicitá associata prevalentemente ad un’esagerata attivitá farmacologica. Tali effetti sono correlati all’attivitá immuno-soppressiva del beclometasone dipropionato e ai ben noti effetti cardiovascolari del formoterolo, evidenti principalmente nel cane. Non si sono riscontrati né aumenti di tossicitá né risultati inaspettati con la somministrazione dell’associazione.
Studi sulla riproduzione nei ratti hanno mostrato effetti dose-dipendenti. La combinazione è stata associata ad una ridotta fertilitá femminile e
tossicitá embriofetale. La presenza di beclometasone dipropionato a dosi elevate è stata associata ad una ridotta fertilità femminile, diminuzione del numero degli impianti e tossicità embriofetale. E’ noto che la somministrazione di dosi elevate di corticosteroidi negli animali gravidi causa anomalie nello sviluppo fetale, inclusa palatoschisi, e ritardo della crescita intrauterina, ed è probabile che gli effetti osservati con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo siano dovuti al beclometasone dipropionato. Questi effetti sono stati riscontrati solo ad una elevata esposizione sistemica al metabolita attivo beclometasone-17- monopropionato (più di 200 volte i livelli plasmatici attesi nei pazienti). Inoltre, negli studi sugli animali è stato evidenziato un incremento della durata della gestazione e del parto, un’azione attribuibile ai ben noti effetti tocolitici dei beta2-simpaticomimetici.
Questi effetti sono stati notati quando i livelli di formoterolo nel plasma materno erano al di sotto di quelli attesi in pazienti trattati con INUVER.
Studi di genotossicità condotti con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo non indicano un potenziale mutageno. Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità con l’associazione proposta. Comunque, i dati sugli animali relativi ai singoli componenti non suggeriscono potenziali rischi di cancerogenicità nell’uomo.
Dati preclinici sul propellente HFA-134a privo di CFC non rivelano particolari rischi per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicitá a dosi ripetute, genotossicitá, potenziale cancerogeno e tossicitá della riproduzione.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Inuver 100/6 mcg per erogazione soluzione pressurizzata per inal: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Inuver 100/6 mcg per erogazione soluzione pressurizzata per inal
Inuver 100/6 mcg per erogazione soluzione pressurizzata per inal: interazioni
Interazioni farmacocinetiche
Interazioni farmacodinamiche
I bloccanti beta-adrenergici possono indebolire o inibire l’effetto del formoterolo. Pertanto INUVER non deve essere somministrato in concomitanza con bloccanti beta-adrenergici (inclusi i colliri), a meno che non vi siano ragioni impellenti.
D’altro canto, l’uso concomitante di altri farmaci beta-adrenergici può dar luogo ad effetti potenzialmente additivi, pertanto si richiede cautela nella prescrizione di teofillina o di altri farmaci beta-adrenergici contemporaneamente al formoterolo.
Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine, alcuni antistaminici, inibitori delle monoammino-ossidasi e antidepressivi triciclici può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari.
Inoltre L-dopa, L-tiroxina, ossitocina ed alcol possono alterare la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2-simpaticomimetici.
Il trattamento concomitante con inibitori delle monoammino-ossidasi, inclusi agenti con proprietà simili come furazolidone e procarbazina, può scatenare reazioni ipertensive.
Esiste un elevato rischio di aritmie in pazienti sottoposti simultaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati.
Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici può potenziare un possibile effetto di ipokaliemia dei beta2-agonisti (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con glucosidi digitalici, una ipokaliemia può incrementare la predisposizione alle aritmie.
INUVER contiene una piccola quantitá di etanolo. Esiste una teorica possibilitá di interazione in pazienti particolarmente sensibili che assumono disulfiram o metronidazolo.
Inuver 100/6 mcg per erogazione soluzione pressurizzata per inal: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Inuver 100/6 mcg per erogazione soluzione pressurizzata per inal: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
È improbabile che INUVER influenzi la capacitá di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco