Iressa 250 mg compresse rivestite con film (Gefitinib): sicurezza e modo d’azione
Iressa 250 mg compresse rivestite con film (Gefitinib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
IRESSA è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazione attivante l’EGFR-TK (vedere paragrafo 4.4).
Iressa 250 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Iressa 250 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Iressa 250 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori della proteinchinasi, codice ATC: L01XE02
Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Il fattore di crescita dell’epidermide (EGF) ed il suo recettore (EGFR ?HER1; ErbB1?) sono stati identificati come fattori chiave nel processo di crescita cellulare e di proliferazione per cellule normali e cancerose. La mutazione attivante l’EGFR all’interno di una cellula cancerosa è un fattore importante nel promuovere la crescita tumorale, bloccando l’apoptosi, aumentando la produzione di fattori angiogenetici e facilitando i processi di metastatizzazione.
Gefitinib è una piccola molecola che inibisce selettivamente la tirosin chinasi del fattore di crescita dell’epidermide ed è un trattamento efficace nei pazienti con tumori che esprimono mutazioni attivanti il dominio della tirosin chinasi dell’EGFR indipendentemente dalla linea di terapia. Nei pazienti con tumori negativi per la mutazione dell’EGFR non è stata osservata nessuna attività clinicamente rilevante.
Per le mutazioni attivanti dell’EGFR comuni (delezioni dell’Esone 19; L858R) ci sono dati robusti di risposta a sostegno della sensibilità al gefitinib; per esempio, un hazard ratio (HR) (IC 95%) di sopravvivenza libera da progressione di malattia di 0,489 (0,336; 0,710) per gefitinib vs. doppietta chemioterapica [WJTOG3405]. I dati di risposta al gefitinib sono più scarsi nei pazienti i cui tumori
contengono le mutazioni meno comuni; i dati disponibili indicano che G719X, L861Q e S7681 sono mutazioni sensibilizzanti; e T790M da sola o inserzioni all’esone 20 da sole sono meccanismi di resistenza.
Resistenza
Gran parte dei tumori NSCLC con mutazioni sensibilizzanti dell’EGFR prima o poi sviluppano resistenza al trattamento con IRESSA, con un tempo mediano alla progressione di malattia di 1 anno. In circa il 60% dei casi, la resistenza è associata ad una mutazione T790M secondaria, per la quale gli EGFR TKI che hanno come bersaglio la T790M possono essere considerati una opzione nella successiva linea di trattamento. Altri potenziali meccanismi di resistenza che sono stati riportati a seguito del trattamento con agenti bloccanti il segnale dell’EGFR includono: meccanismi di elusione del segnale come amplificazione dei geni HER2 e MET e mutazioni di PIK3CA. Il passaggio fenotipico a carcinoma polmonare a piccole cellule è stato riportato nel 5-10% dei casi.
DNA tumorale circolante (ctDNA)
Nello studio IFUM, lo stato mutazionale è stato valutato nel tessuto tumorale e nei campioni di ctDNA derivati dal plasma, utilizzando il kit Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Sia il ctDNA che i campioni di tessuto tumorale sono stati valutati in 652 pazienti dei 1.060 sottoposti a screening. Il tasso di risposta obiettiva (ORR, objective response rate) in quei pazienti che erano positivi per la mutazione sia nel tessuto tumorale che nel ctDNA è stato del 77% (IC 95%: 66% a 86%); in quelli che erano positivi per la mutazione soltanto nel tessuto tumorale è stato del 60% (IC 95%: 44% a74%).
Tabella 2 Riassunto dello stato mutazionale basale nei campioni di tessuto tumorale e di ctDNA in tutti i pazienti sottoposti a screening valutabili per entrambi i campioni
| Misura | Definizione |
IFUM Percentuale % (IC) |
IFUM N |
|---|---|---|---|
| Sensibilità |
Percentuale di tumori M+ che risultano M+ con il ctDNA |
65,7 (55,8,74,7) | 105 |
| Specificità |
Percentuale di tumori M- che risultano M- con il ctDNA |
99,8 (99,0,100,0) | 547 |
Questi dati sono in linea con quelli dell’analisi esplorativa pre-pianificata del sottogruppo giapponese nell’IPASS (Goto 2012). In tale studio è stato utilizzato il ctDNA derivato dal siero, non dal plasma, per l’analisi della mutazione dell’EGFR, usando l’EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N = 86). Nello studio, la sensibilità è stata del 43,1%, la specificità del 100%.
Efficacia e sicurezza clinica
Trattamento di prima linea
Lo studio clinico randomizzato di fase III in prima linea IPASS è stato condotto in Asia1 in pazienti con NSCLC avanzato (stadio IIIB o IV) con istologia di adenocarcinoma che erano ex fumatori lievi (non più fumatori da ?15 anni e fumatori di ?10 pacchetti/anno) o che non avevano mai fumato (vedere Tabella 3).
1 Cina, Hong Kong, Indonesia, Giappone, Malesia, Filippine, Singapore, Taiwan e Tailandia
| Popolazione | N | Tasso di risposte obiettive e IC al 95 % per |
Endpoint primario Sopravvivenza libera da |
Sopravvivenza globalea,b |
|---|---|---|---|---|
| differenza tra i | ||||
| trattamentia | ||||
| Totale 1217 | 43,0% vs 32,2% | HR 0,74 | HR 0,90 | |
| [5,3%,16,1%] | [0,65,0,85] | [0,79,1,02] | ||
| 5,7 m vs 5,8 m | 18,8 m vs 17,4 m | |||
| p<0,0001 | p=0,1087 | |||
| Mutazione 261 | 71,2% vs 47,3% | HR 0,48 | HR 1,00 | |
|
dell’EGFR positiva |
[12,0%,34,9%] | [0,36,0,64] | [0,76,1,33] | |
| 9,5 m vs 6,3 m | 21,6 m vs 21,9 m | |||
| p<0,0001 | ||||
| Mutazione 176 | 1,1% vs 23,5% | HR 2,85 | HR 1,18 | |
|
dell’EGFR negativa |
[-32,5%, -13,3%] | [2,05,3,98] | [0,86,1,63] | |
| 1,5 m vs 5,5 m | 11,2 m vs 12,7 m | |||
| p<0,0001 | ||||
| Mutazione 780 | 43,3% vs 29,2% | HR 0,68 | HR 0,82 | |
|
dell’EGFR non nota |
[7,3%,20,6%] | [0,58 a 0,81] | [0,70a 0,96] | |
| 6,6 m vs 5,8 m | 18,9 m vs 17,2 m | |||
| p<0,0001 | ||||
Tabella 3 Risultati di efficacia di gefitinib verso carboplatino/paclitaxel nello studio IPASS
progressione (PFS)a,b
a I valori presentati sono per IRESSA verso carboplatino/paclitaxel.
b “m” corrisponde alle mediane in mesi. I numeri tra le parentesi quadre sono l’intervallo di confidenza al 95 % per HR.
N Numero di pazienti randomizzati.
HR Hazard ratio (hazard ratios <1 a favore di IRESSA).
I risultati della qualità di vita differivano in base allo stato di mutazione dell’EGFR. Nei pazienti con mutazione positiva dell’EGFR, un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con IRESSA ha avuto un miglioramento della qualità di vita e dei sintomi del tumore polmonare rispetto a carboplatino/paclitaxel (vedere Tabella 4).
Tabella 4 Risultati di qualità della vita per gefitinib verso carboplatino/paclitaxel nello studio
IPASS
Popolazione N Tasso di miglioramento alla scala FACT-L di QoL a
%
Totale 1151 (48,0% vs 40,8%) p=0,0148
Tasso di miglioramento alla scala dei sintomi LCSa
%
(51,5% vs 48,5%) p=0,3037
| Popolazione | N |
Tasso di miglioramento alla scala FACT-L di QoL a % |
Tasso di miglioramento alla scala dei sintomi LCSa % |
|---|---|---|---|
| Mutazione dell’EGFR positiva | 259 | (70,2% vs 44,5%) | (75,6% vs 53,9%) |
| p<0,0001 | p=0,0003 | ||
| Mutazione dell’EGFR negativa | 169 | (14,6% vs 36,3%) | (20,2% vs 47,5%) |
| p=0,0021 | p=0,0002 |
I risultati di esito indice dello studio supportavano i risultati di qualità di vita misurata con le scale FACT-L e
LCS
a I valori presentati sono per IRESSA verso carboplatino/paclitaxel. N Numero di pazienti valutabili per le analisi sulla qualità di vita QoL Quality of life (Qualità di vita)
FACT-LFunctional assessment of cancer therapy-lung LCS Lung cancer subscale
Nello studio IPASS, IRESSA si è dimostrato superiore in termini di PFS, ORR, QoL e attenuazione dei sintomi, senza alcuna differenza significativa nella sopravvivenza globale rispetto al carboplatino/paclitaxel in pazienti precedentemente non trattati, con NSCLC localmente avanzato o metastatico, con mutazione attivante dell’EGFR-tirosin chinasi.
Pazienti pretrattati
Lo studio randomizzato di fase III INTEREST è stato condotto nei pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico, precedentemente trattati con chemioterapia a base di platino. Nella popolazione totale non è stata osservata nessuna differenza statisticamente significativa tra gefitinib e docetaxel (75 mg/m2) nella sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione e tasso di risposte obiettive (vedere Tabella 5).
Tabella 5 Risultati di efficacia per gefitinib verso docetaxel nello studio INTEREST
| Popolazione | N | Tasso di risposte obiettive e IC al | Sopravvivenza libera da progressione a,b | Endpoint primario sopravvivenza globale a,b |
|---|---|---|---|---|
| 95 % per | ||||
| differenza tra i trattamentia | ||||
| Totale | 1466 | 9,1% vs 7,6% | HR 1,04 | HR 1,020 |
| [-1,5%, 4,5%] | [0,93-1,18] | [0,905-1,150]c | ||
| 2,2 m vs 2,7 m | 7,6 m vs 8,0 m | |||
| p=0,4658 | p=0,7332 | |||
| Mutazione | 44 | 42,1% vs 21,1% | HR 0,16 | HR 0,83 |
| dell’EGFR positiva | [-8,2%, 46,0%] | [0,05,0,49] | [0,41,1,67] | |
| 7,0 m vs 4,1 m | 14,2 m vs 16,6 m | |||
| p=0,0012 | p=0,6043 |
| Popolazione | Tasso di risposte | Sopravvivenza libera da | Endpoint primario |
|---|---|---|---|
| N obiettive e IC al | progressione a,b | sopravvivenza globale a,b | |
| 95 % per | |||
| differenza tra i | |||
| trattamentia | |||
| Mutazione | 253 6,6% vs 9,8% | HR 1,24 | HR 1,02 |
| dell’EGFR negativa | [-10,5%, 4,4 %] | [0,94,1,64] | [0,78,1,33] |
| 1,7 m vs 2,6 m | 6,4 m vs 6,0 m | ||
| p=0,1353 | p=0,9131 | ||
| Asiaticic | 323 19,7% vs 8,7% | HR 0,83 | HR 1,04 |
| [3,1%, 19,2%] | [0,64,1,08] | [0,80,1,35] | |
| 2,9 m vs 2,8 m | 10,4 m vs 12,2 m | ||
| p=0,1746 | p=0,7711 | ||
| Non-Asiatici | 1143 6,2% vs 7,3% | HR 1,12 | HR 1,01 |
| [-4,3%, 2,0%] | [0,98,1,28] | [0,89,1,14] | |
| 2,0 m vs 2,7 m | 6,9 m vs 6,9 m | ||
| p=0,1041 | p=0,9259 |
a I valori presentati sono per IRESSA verso docetaxel.
b “m” corrisponde alle mediane in mesi. I numeri tra le parentesi quadre sono l’intervallo di confidenza al 96 % per l’HR della sopravvivenza globale nella popolazione totale, mentre i restanti valori rappresentano l’intervallo di confidenza al 95 % per l’HR
c Intervallo di confidenza interamente al di sotto del margine di non inferiorità di 1,154 N Numero di pazienti randomizzati
HR Hazard ratio (hazard ratios <1 a favore di IRESSA)
Figure 1 e 2 Risultati di efficacia nei sottogruppi di pazienti non asiatici nello studio INTEREST (N pazienti = numero di pazienti randomizzati)
Sopravvive nza Globale
N pazie nti
1143
222
133
1010
600
543
369
774
Totale
EGFR mutazione+ EGFR mutazione- Non fumatori
Fumatori Adenocarcinom a Non adenocarcinoma Femmine
Maschi
0,5
1,0
1,5 2,0
Hazard Ratio (Gefitinib versus Docetaxel) e IC al 95%
Analisi non aggiustata Popolazione PP per fattori clinici Popolazione ITT per biomarcatori
N pazie nti
Sopravvive nza libe ra da progressione ORR (%)
Ge fitinib v. Docetaxel
1143
222
133
1010
600
543
369
774
6,2 v. 7,3 Totale
42,9 v. 20,0 EGFR mutazione+
5,5 v. 9,1 EGFR mutazione-
23,7 v. 13,3 Non fumatori
3,9 v. 6,5 Fumatori
9,4 v. 9,4 Adenocarcinoma
2,8 v. 5,0 Non adenocarcinoma
9,8 v. 13,1 Femmine
4,4 v. 4,6 Maschi
0 0,5 1,0
1,5 2,0
Hazard Ratio (Gefitinib versus Docetaxel) e IC al 95%
Analisi non aggiustata Popolazione EFR
Lo studio randomizzato di fase III ISEL è stato condotto in pazienti con NSCLC avanzato che avevano ricevuto precedentemente uno o due trattamenti chemioterapici e che erano refrattari o intolleranti al trattamento più recente. Gefitinib associato alla migliore terapia di supporto è stato confrontato con placebo associato alla miglior terapia di supporto. IRESSA non ha prolungato la sopravvivenza nella popolazione globale. I risultati di sopravvivenza sono risultati essere diversi in base allo status di fumatore e all’etnia (vedere Tabella 6).
Tabella 6 Risultati di efficacia per gefitinib verso placebo nello studio ISEL
| Popolazione | Tasso di risposte | Tempo al fallimento del | EndPoint |
|---|---|---|---|
| N obiettive e IC al | trattamentoa,b | primario | |
| 95 % per | sopravvivenza | ||
| differenza tra i | globalea,b,c | ||
| trattamentia | |||
| Totale | 1692 8,0% vs 1,3% | HR 0,82 | HR 0,89 |
| [4,7%,8,8%] | [0,73,0,92] | [0,77, 1,02] | |
| 3,0 m vs 2,6 m | 5,6 m vs 5,1 m | ||
| p=0,0006 | p=0,0871 | ||
| Mutazione | 26 37,5% vs 0% | HR 0,79 | HR NC |
| dell’EGFR positiva | [-15,1 %, 61,4 %] | [0,20,3,12] | |
| 10,8 m vs 3,8 m | |||
| p=0,7382 | NR vs 4,3 m | ||
| Mutazione | 189 2,6% vs 0% | HR 1,10 | HR 1,16 |
| dell’EGFR negativa | [-5,6%,7,3%] | [0,78, 1,56] | [0,79, 1,72] |
| 2,0 m vs 2,6 m | 3,7 m vs 5,9 m | ||
| p=0,5771 | p=0,4449 | ||
| Non fumatori | 375 18,1% vs 0% | HR 0,55 | HR 0,67 |
| [12,3%, 24,0%] | [0,42, 0,72] | [0,49, 0,92] | |
| 5,6 m vs 2,8 m | 8,9 m vs 6,1 m | ||
| p<0,0001 | p=0,0124 | ||
| Fumatori | 1317 5,3% vs 1,6% | HR 0,89 | HR 0,92 |
| [1,4 %, 5,7 %] | [0,78, 1,01] | [0,79, 1,06] | |
| 2,7 m vs 2,6 m | 5,0 m vs 4,9 m | ||
| p=0,0707 | p=0,2420 | ||
| Asiatici d | 342 12,4% vs 2,1% | HR 0,69 | HR 0,66 |
| [4,0%,15,8%] | [0,52, 0,91] | [0,48, 0,91] | |
| 4,4 m vs 2,2 m | 9,5 m vs 5,5 m | ||
| p=0,0084 | p=0,0100 | ||
| Non-Asiatici | 1350 6,8% vs 1,0% | HR 0,86 | HR 0,92 |
| [3,5%, 7,9%] | [0,76, 0,98] | [0,80, 1,07] | |
| 2,9 m vs 2,7 m | 5,2 m vs 5,1 m | ||
| p=0,0197 | p=0,2942 |
a I valori presentati sono per IRESSA verso placebo.
b “m” corrisponde alle mediane in mesi. I numeri nelle parentesi quadre sono l’intervallo di confidenza al 95 % per HR
c Test log-rank stratificato per la popolazione totale; altrimenti modello dei rischi proporzionali di cox
d L’etnia Asiatica esclude i pazienti di origine Indiana e si riferisce all’origine razziale di un gruppo di pazienti e non necessariamente al loro luogo di nascita
N Numero di pazienti randomizzati
NC Non calcolato per l’HR della sopravvivenza globale poiché il numero di eventi è troppo piccolo NR Non raggiunto
HR Hazard ratio (hazard ratios <1 a favore di IRESSA)
Lo studio IFUM era uno studio a singolo braccio, multicentrico condotto in pazienti Caucasici (n=106) con NSCLC positivo alla mutazione attivante e sensibilizzante dell’EGFR per confermare che l’attività di gefitinib è simile in popolazioni Caucasiche e Asiatiche. L’ORR secondo la valutazione degli sperimentatori è stato del 70% e il valore mediano della PFS è stato di 9,7 mesi. Questi dati sono simili a quelli riportati nello studio IPASS.
Stato mutazionale dell’EGFR e caratteristiche cliniche
Le caratteristiche cliniche non fumatore, istologia di adenocarcinoma, e sesso femminile sono state osservate essere predittori indipendenti dello stato di mutazione dell’EGFR positiva in un’analisi multivariata di 786 pazienti caucasici dagli studi con gefitinib* (vedere Tabella 7). Anche i pazienti asiatici hanno un’incidenza più alta di tumori con mutazione positiva dell’EGFR.
Tabella 7 Riassunto delle analisi multivariate di regressione logistica per identificare i fattori
indipendentemente predittivi della presenza della mutazione EGFR in 786 pazienti caucasici*
Fattori predittivi della presenza della mutazione dell’EGFR
p-value Odds della mutazione dell’EGFR
Valore predittivo positivo (il 9,5% della popolazione globale è positivo alla mutazione dell’EGFR (M+))
Stato di fumatore <0,0001 6,5 volte più alto nei non
fumatori rispetto ai fumatori
Istologia <0,0001 4,4 volte più alto nell’adenocarcinoma che nel non- adenocarcinoma
Sesso 0,0397 1,7 volte più alto nelle femmine che nei maschi
28/70 (40%) dei non fumatori sono M+ 47/716 (7%) dei fumatori sono M+
63/396 (16%) dei pazienti con istologia di adenocarcinoma sono M+
12/390 (3%) dei pazienti con istologia di non-adenocarcinoma sono M+
40/235 (17%) delle femmine sono M+ 35/551 (6%) dei maschi sono M+
*dai seguenti studi: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE
Iressa 250 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Iressa 250 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Iressa 250 mg compresse rivestite con film
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di gefitinib, l’assorbimento è moderatamente lento e il picco di concentrazione plasmatica di gefitinib si ottiene tipicamente da 3 a 7 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta media è del 59 % nei pazienti affetti da tumore. L’esposizione a gefitinib non risulta alterata in modo significativo dal cibo. In una sperimentazione in volontari sani, in cui il pH gastrico è stato mantenuto sopra a 5, l’esposizione a gefitinib è risultata ridotta del 47 %, probabilmente dovuta ad una insufficiente solubilità del gefitinib nello stomaco (vedere paragrafì 4.4
e 4.5).
Distribuzione
Gefitinib ha un valore medio di distribuzione allo stato stazionario di 1.400 L che indica un’estesa distribuzione nei tessuti. Il legame alle proteine plasmatiche è pari a circa il 90 %. Gefitinib si lega all’albumina sierica e all’alfa-1 glicoproteina acida.
I dati in vitro indicano che gefitinib è un substrato per la proteina di trasporto della membrana P-gp.
Biotrasformazione
Gefitinib è metabolizzato estensivamente nell’uomo. Sono stati completamente identificati cinque metaboliti nelle escrezioni e 8 metaboliti nel plasma. Il principale metabolita identificato è l’O- desmetil gefitinib, che è 14 volte meno potente del gefitinib nell’inibire la crescita cellulare stimolata dall’EGFR e non ha effetti inibitori sulla crescita tumorale nei topi. Si ritiene pertanto improbabile che contribuisca all’attività clinica di gefitinib.
Eliminazione
Gefitinib è escreto principalmente come metabolita per via fecale, con l’eliminazione renale di gefitinib e metaboliti che riguarda meno del 4% della dose somministrata.
La clearance plasmatica totale di gefitinib è di circa 500 ml/min e l’emivita terminale media è di
41 ore nei pazienti affetti da tumore. La somministrazione di gefitinib una volta al giorno risulta in un accumulo da 2 a 8 volte con esposizioni allo stato stazionario raggiunte dopo 7-10 dosi. Allo stato stazionario, le concentrazioni di plasma circolanti sono tipicamente mantenute entro un intervallo da 2 a 3 volte superiore a quelle dell’intervallo posologico di 24 ore.
Popolazioni speciali
Da analisi di dati farmacocinetici di popolazione in pazienti affetti da tumore non sono state identificate correlazioni tra il valore minimo previsto di concentrazione allo stato stazionario e l’età, il peso corporeo, il sesso, l’etnia o la clearance della creatinina del paziente (oltre 20 ml/min).
Compromissione epatica
In uno studio di fase I in aperto che prevedeva la somministrazione di una dose singola di 250 mg in pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave dovuta a cirrosi (secondo la classificazione di Child-Pugh), si è manifestato un aumento dell’esposizione in tutti i gruppi rispetto al gruppo di controllo dei sani. È stato osservato un incremento medio di 3,1 volte dell’esposizione a gefitinib nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave. Nessuno dei pazienti era affetto da tumore, tutti erano affetti da cirrosi ed alcuni da epatite. Questo aumento nell’esposizione può essere di rilevanza clinica, in quanto gli effetti indesiderati sono correlati alla dose e all’esposizione a gefitinib.
Gefitinib è stato valutato in una sperimentazione clinica condotta in 41 pazienti con tumori solidi e funzionalità epatica normale o compromissione epatica moderata o grave (classificata in base ai valori basali dei gradi del Common Toxicity Criteria per AST, fosfatasi alcalina e bilirubina) dovuta a metastasi epatiche. È stato dimostrato che dopo una somministrazione giornaliera di 250 mg di gefitinib, il tempo per raggiungere lo stato stazionario, la clearance plasmatica totale (CmaxSS) e l’esposizione allo stato stazionario (AUC24SS) sono risultati simili per i gruppi con funzione epatica normale e moderatamente compromessa. I dati relativi a 4 pazienti con disfunzione epatica grave
dovuta a metastasi epatiche hanno suggerito che le esposizioni allo stato stazionario anche in questi pazienti sono simili a quelle nei pazienti con normale funzionalità epatica.
Iressa 250 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Iressa 250 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Iressa 250 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Iressa 250 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono state le seguenti:
Atrofia dell’epitelio corneale e translucenza corneale
Necrosi renale papillare
Necrosi epatocellulare e infiltrazione sinusoidale di macrofagi eosinofili.
I dati degli studi non-clinici (in vitro) indicano che gefitinib potrebbe inibire il processo di ripolarizzazione del potenziale d’azione cardiaco (ad es. intervallo QT). L’esperienza clinica non ha mostrato un’associazione causale fra prolungamento dell’intervallo QT e gefitinib.
Una riduzione della fertilità femminile è stata osservata nel ratto alla dose di 20 mg/kg/die.
Gli studi pubblicati hanno mostrato che topi geneticamente modificati, privi dell’espressione di EGFR, mostrano difetti di sviluppo, correlati all’immaturità dell’epitelio in una varietà di organi compresa la pelle, il tratto gastrointestinale ed il polmone. Quando gefitinib era somministrato ai ratti durante l’organogenesi, non vi erano effetti sullo sviluppo embriofetale alla dose più alta (30 mg/kg/die), tuttavia nel coniglio sono state osservate riduzioni di peso fetale a 20 mg/kg/die e oltre. In ambedue le specie non vi erano malformazioni indotte dal medicinale. Quando somministrato ai ratti durante la gestazione ed il parto, vi era una riduzione della sopravvivenza dei cuccioli alla dose di 20 mg/kg/die.
A seguito di somministrazione orale di gefitinib marcato con C-14 a ratti allattati 14 giorni dopo il parto, le concentrazioni di radioattività nel latte erano 11-19 volte più alte che nel sangue.
Gefitinib non ha mostrato potenziale genotossico.
Uno studio di carcinogenesi a due anni nei ratti, solo alla dose più elevata (10 mg/kg/die), ha mostrato un aumento piccolo, ma statisticamente significativo, dell’incidenza di adenomi epatocellulari sia nei ratti maschi sia nei ratti femmina ed emangiosarcomi dei linfonodi mesenterici nei ratti femmina. Gli adenomi epatocellulari sono stati rilevati anche in uno studio di carcinogenesi a 2 anni nei topi, che ha dimostrato un piccolo aumento dell’incidenza di questo effetto nei topi maschi a metà dose, e sia nei topi maschi che femmine alla dose più alta. Gli effetti hanno raggiunto significatività statistica nei topi femmina, ma non nei maschi. Ai livelli senza effetto, sia nei topi che nei ratti non c’era nessun margine nell’esposizione clinica. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.
I risultati di uno studio di fototossicità in vitro hanno dimostrato che gefitinib può avere potenziale fototossicità.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Iressa 250 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Iressa 250 mg compresse rivestite con film
Iressa 250 mg compresse rivestite con film: interazioni
In alcuni pazienti in trattamento con warfarin insieme a gefitinib, sono stati riportati un aumento del International Normalized Ratio (INR) e/o eventi emorragici (vedere paragrafo 4.5). I pazienti in trattamento concomitante con warfarin e gefitinib devono essere monitorati regolarmente allo scopo di verificare variazioni del tempo di protrombina (PT) o dell’INR.
I medicinali che provocano un significativo e prolungato aumento del pH gastrico, come gli inibitori di pompa protonica e gli H2-antagonisti, possono ridurre la biodisponibilità e le concentrazioni plasmatiche del gefitinib e, pertanto, diminuirne l’efficacia. Gli antiacidi, se assunti regolarmente in vicinanza temporale con la somministrazione di gefitinib, possono avere un effetto simile (vedere paragrafì 4.5 e 5.2).
I dati di studi clinici di fase II, in cui gefitinib e vinorelbina sono stati usati in concomitanza, indicano che gefitinib può esacerbare l’effetto neutropenico della vinorelbina.
IRESSA contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Sodio
IRESSA contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.
Ulteriori precauzioni per l’uso
I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico nel caso si manifestino diarrea grave o persistente, nausea, vomito o anoressia, in quanto questi disturbi possono portare a disidratazione. Questi sintomi devono essere trattati come indicato clinicamente (vedere
paragrafo 4.8).
I pazienti che presentano segni e sintomi indicanti cheratite quali insorgenza acuta o peggioramento di: infiammazione oculare, lacrimazione, sensibilità alla luce, visione offuscata, dolore oculare e/o arrossamento dell’occhio, devono essere indirizzati immediatamente ad uno specialista di oftalmologia.
Se viene confermata una diagnosi di cheratite ulcerativa, il trattamento con gefitinib deve essere interrotto, e se i sintomi non si risolvono, o se i sintomi si ripresentano alla reintroduzione di gefitinib, deve essere considerata l’interruzione definitiva.
In uno studio di fase I/II sull’uso di gefitinib e delle radiazioni nei pazienti pediatrici, con nuova diagnosi di glioma del tronco encefalico o di glioma maligno sopratentoriale non completamente resecato, sono stati riportati 4 casi (1 fatale) di emorragie del Sistema Nervoso Centrale (SNC) tra i 45 pazienti arruolati. Un ulteriore caso di emorragia del SNC è stato riportato in un bambino con un ependimoma in uno studio condotto solo con gefitinib. Un rischio aumentato di emorragia cerebrale nei pazienti adulti con NSCLC che ricevono gefitinib non è stato stabilito.
Casi di perforazione gastrointestinale sono stati riportati in pazienti in trattamento con gefitinib. Nella maggior parte dei casi questo è associato ad altri fattori di rischio, che includono farmaci concomitanti quali steroidi o FANS, anamnesi positiva per ulcera gastrointestinale, età, fumo o metastasi intestinali nelle sedi di perforazione.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Principi attivi che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di gefitinib
Gli studi in vitro hanno mostrato che gefitinib è un substrato della glicoproteina-p (Pgp). I dati disponibili non suggeriscono alcuna conseguenza clinica di questa evidenza in vitro.
Principi attivi che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di gefitinib
Le sostanze che causano un innalzamento significativo e prolungato del pH gastrico possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di gefitinib e quindi ridurre l’efficacia di gefitinib. Alte dosi di antiacidi a breve durata d’azione possono avere un effetto simile se assunti con regolarità vicini al momento della somministrazione di gefitinib. Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di gefitinib con ranitidina ad una dose che ha causato innalzamento prolungato del pH gastrico ? 5 ha causato una riduzione dell’AUC media del 47 % (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).
Principi attivi la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da gefitinib
In vitro gefitinib inibisce la proteina trasportatrice BCRP, ma la rilevanza clinica di questa evidenza non è nota.
Altre interazioni potenziali
Episodi di innalzamento dell’INR e/o casi di sanguinamento sono stati riportati in alcuni pazienti che assumevano in concomitanza warfarin (vedere paragrafo 4.4).
Iressa 250 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Iressa 250 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Durante il trattamento con gefitinib è stata riportata astenia. Pertanto, i pazienti che riscontrano questo sintomo devono essere prudenti nella guida e nell’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco