Isotrexin r c p (Isotretinoina + Eritromicina): sicurezza e modo d’azione
Isotrexin r c p (Isotretinoina + Eritromicina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
ISOTREXIN è indicato per il trattamento topico dell’acne di gravità moderata.
Occorre prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
Isotrexin r c p: come funziona?
Ma come funziona Isotrexin r c p? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Isotrexin r c p
Gruppo farmacoterapeutico: retinoidi per uso topico nell’acne, isotretinoina, associazioni. Codice ATC: D10AD54
Meccanismo d’azione Isotretinoina
L’isotretinoina è strutturalmente e farmacologicamente correlata alla
vitamina A, la quale regola la crescita e la differenziazione delle cellule epiteliali.
Quando somministrata per via sistemica l’isotretinoina sopprime l’attività delle ghiandole sebacee e riduce la produzione di sebo; inoltre influenza la comedogenesi, inibisce la cheratinizzazione follicolare, sopprime il Propionibacterium acnes e riduce l’infiammazione.
Si ritiene che applicata topicamente l’isotretinoina agisca in modo confrontabile a quello del suo stereoisomero, tretinoina, e:
stimoli le mitosi a livello epidermico
riduca la coesione intercellulare nello strato corneo
contrasti l’ ipercheratosi caratteristica dell’ acne volgare
faciliti la desquamazione, prevenendo la formazione di lesioni.
favorisca un aumento della produzione di cellule sebacee epidermiche meno aderenti, che sembrano promuovere l’iniziale espulsione dei comedoni e prevenirne la successiva formazione.
L’isotretinoina è dotata di attività antinfiammatoria locale. Applicata topicamente l’isotretinoina inibisce la migrazione, indotta dal leucotriene B4 di leucociti polimorfonucleati; il che spiega l’attività antinfiammatoria dell’isotretinoina topica. Una significativa inibizione è stata indotta
dall’isotretinoina applicata topicamente mentre solo una debole inibizione è stata determinata dalla tretinoina.
Ciò potrebbe rendere ragione della riduzione dell’effetto rebound osservato con isotretinoina topica in confronto alla tretinoina topica.
Eritromicina
L’eritromicina è un antibiotico, appartenente alla classe dei macrolidi, che agisce interferendo con la sintesi proteica dei batteri per mezzo di legami reversibili alle subunità ribosomiali inibendo pertanto la translocazione dell’aminoacil t-RNA inibendo la sintesi dei polipeptidi.
A seconda del microrganismo e della dose somministrata, l’eritromicina mostra attività batteriostatica o battericida.
Nel trattamento dell’acne l’eritromicina è efficace grazie alla riduzione della densità di Propionibacterium acnes e alla prevenzione del rilascio di mediatori dell’infiammazione da parte dei batteri.
Si può verificare resistenza del P. acnes all’eritromicina topica, ma l’associazione di eritromicina e isotretinoina del ISOTREXIN si è dimostrata efficace contro i ceppi di P. acnes resistenti all’eritromicina.
Resistenza e resistenza-crociata
Come risultato di mutazioni puntiformi nei geni che codificano l’RNA ribosomiale 23S si può sviluppare resistenza crociata. Come risultato di queste mutazioni puntiformi, la maggior parte dei ceppi di Propionibacterium acnes resistenti all’eritromicina possono essere cross- resistenti alla clindamicina.
La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per gli organismi selezionati. È auspicabile che ci siano informazioni locali sulla resistenza.
Effetti farmacodinamici Isotretinoina
L’attività farmacologica della isotretinoina non è stata completamente chiarita.
L’isotretinoina si lega ai 3 recettori dell’acido retinoico (RAR) alfa, beta e gamma con meno affinità e non è in grado di legarsi ai recettori dei retinoidi X (RXR) e l’acido retinoico recettore cellulare (CRABP).
Ci sono studi che mostrano un’attività simile alle azioni sistemiche quando somministrata per via topica.
L’inibizione della produzione di sebo indotta da isotretinoina per via locale è stata dimostrata sull’orecchio e negli organi laterali del criceto siriano.
L’applicazione di isotretinoina sull’orecchio per 15 giorni ha determinato una riduzione del 50% delle dimensioni delle ghiandole sebacee e l’applicazione sull’organo laterale ha prodotto una riduzione del 40%.
L’applicazione topica di isotretinoina ha determinato anche un effetto sulla differenziazione epidermica della cute del topo rhino. La riduzione delle
dimensioni dell’utricolo o di cisti superficiali che porta a follicoli di aspetto normale è stata una delle principali caratteristiche del trattamento con isotretinoina ed è stata sfruttata per quantificare gli effetti inibenti la cheratinizzazione dell’isotretinoina.
Eritromicina
L’esatto meccanismo attraverso il quale l’eritromicina riduce le lesioni di acne vulgaris non è completamente noto. Tuttavia, l’effetto sembra essere dovuto in parte alla attività antibatterica e anti-infiammatoria dell’eritromicina.
Isotrexin è efficace per il trattamento sia delle lesioni infiammatorie che non infiammatorie.
La componente isotretinoina tratta la fase comedonica dell’affezione, mentre l’eritromicina è efficace nel trattamento delle forme di acne volgare moderatamente infiammatoria.
Gli studi clinici
La sicurezza e l’efficacia di Isotrexin (applicato due volte al giorno) sono stati valutati in 12 settimane, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli in 161 pazienti di età compresa tra 16-32 anni, con lieve a moderata di acne vulgaris. Isotrexin è stato confrontato con un eritromicina 2% gel, isotretinoina 0,05% gel e un gel placebo.
L’efficacia è stata valutata mediante il confronto tra i gruppi del numero totale delle lesioni, il numero totale di lesioni infiammatorie, il numero totale di lesioni non infiammatorie, acne gravità di grado, i punteggi del cambiamento globale (valutazione dello sperimentatore) e la valutazione di auto-valutazione del paziente della propria condizione. Una sintesi dei principali risultati sono presentati nella tabella seguente.
Cambiamenti dal basale alla Settimana 12 nella Conta delle Lesioni e nel Grado di severità dell’Acne
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Isotrexin (N=40) |
Erithromicina (2%) (N=41) |
Isotretinoina (0.05%) (N=40) |
Placebo (N=40) |
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|---|---|---|---|---|
| Lesioni infiammatorie | ||||
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Riduzione media dal basale |
-16,3 | -10,9 | -8,1 | -6,9 |
| ±DS | 22,9 | 12,4 | 16,2 | 20,0 |
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Valore di P rispetto a Isotrexin |
0,213 | 0,060 | 0,032 | |
| Lesioni non-infiammatorie | ||||
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Riduzione media dal basale |
-18,9 | -13,2 | -16,9 | -6,4 |
| ±DS | 26,5 | 19,5 | 26,8 | 23,4 |
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Valore di P rispetto a Isotrexin |
0,323 | 0,727 | 0,031 | |
| Totale lesioni (infiammatorie e non-infiammatorie) | ||||
|---|---|---|---|---|
|
Riduzione media dal basale |
-35,2 | -24,0 | -25,0 | -13,4 |
| ±DS | 45,1 | 25,3 | 33,7 | 36,6 |
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Valore di P rispetto a Isotrexin |
0,190 | 0,232 | 0,012 | |
| Grado di severità dell’acne | ||||
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Riduzione media dal basale |
-0,31 | -0,20 | -0,17 | -0,23 |
| ±DS | 0,37 | 0,22 | 0,32 | 0,28 |
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Valore di P rispetto a Isotrexin |
0,144 | 0,054 | 0,223 | |
Tutti i test statistici sono stati a 2 code ed eseguiti al livello 5% di significatività (p = 0,05).
L’analisi della varianza è stata utilizzata per confrontare i 4 gruppi di trattamento per le modifiche della settimana 4, 8 e 12 rispetto al basale.
Isotrexin ha dato il più grande miglioramento per tutte le valutazioni dell’acne alla settimana 12. Isotrexin ha ridotto le lesioni totali medie (infiammatorie e non-infiammatorie) in modo significativo (p ? 0,05) rispetto al placebo.
Isotrexin r c p: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Isotrexin r c p, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Isotrexin r c p
Assorbimento
L’assorbimento percutaneo di isotretinoina ed eritromicina da ISOTREXIN è trascurabile.
In uno studio di massimizzazione dell’assorbimento dei due componenti da ISOTREXIN in pazienti affetti da acne diffusa, i livelli plasmatici di isotretinoina si sono dimostrati essere solo poco superiori ai valori basali (l’isotretinoina è infatti normalmente presente nel plasma umano). I livelli si sono mantenuti al di sotto di 5 ng/ml e non sono aumentati in presenza di eritromicina quando confrontati all’applicazione di sola isotretinoina.
I livelli di eritromicina non sono stati determinabili.
Nelle condizioni d’uso normale in pazienti acneici l’assorbimento percutaneo dei componenti attivi è stato trascurabile.
Distribuzione
Non vi è alcuna prova che i componenti attivi vengano in alcuna misura assorbiti dopo essere stati applicati sulla pelle .
Isotretinoina
Isotretinoina sistemica ( orale) è legata alle proteine plasmatiche più del 99,9 %, principalmente all’albumina .
Eritromicina
Eritromicina sistemica ( orale) è legata alle proteine plasmatiche per circa
il 65%, principalmente all’alfa 1 glicoproteina acida (circa il 55 %) .
Metabolismo Isotretinoina
Studi in vivo nell’uomo hanno dimostrato che i tre principali metaboliti
identificati nel plasma umano a seguito di somministrazione di isotretinoina sistemica ( orale) sono : 4 – oxo – isotretinoina , acido retinoico ( tretinoina ) e acido 4 – oxo – retinoico (4 – oxo – tretinoina ) . Studi in vitro hanno indicato che tutti questi metaboliti avevano attività retinoide .
Isotretinoina e i suoi metaboliti vengono ulteriormente metabolizzati in coniugati ed escreti nelle urine e nelle feci .
Eritromicina
Non esistono dati relativi all’eventuale metabolismo dell’eritromicina sulla pelle .
Eliminazione Isotretinoina
A seguito di somministrazione sistemica (orale) di una dose di 80 mg di
14C – isotretinoina , la radioattività nel sangue è diminuita con una emivita di 90 ore. I metaboliti di isotretinoina e di eventuali coniugati sono definitivamente eliminati nelle feci e nelle urine in quantità simili (per un totale del 65% al 83 % ) .
Eritromicina
Nel caso in cui piccole quantità di eritromicina siano assorbite, verranno ossidate ed escrete nella bile o nelle urine, rispettivamente.
Isotrexin r c p: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Isotrexin r c p agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Isotrexin r c p è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Isotrexin r c p: dati sulla sicurezza
Isotretinoina ed eritromicina, componenti attivi dell’ISOTREXIN, sono sostanze di uso consolidato, presenti nelle farmacopee che sono regolarmente impiegate nel trattamento topico e sistemico dell’acne volgare. Non sono stati condotti studi preclinici di tollerabilità con ISOTREXIN poiché sono stati eseguiti in gran numero studi tossicologici con isotretinoina ed eritromicina e con le rispettive formulazioni per uso topico. Uno studio mediante Patch Test sull’uomo per la determinazione del potere irritante ha dimostrato che l’applicazione dell’associazione era confrontabile con l’applicazione dei singoli componenti con un potenziale di irritazione accettabilmente basso.
Cancerogenesi / mutagenesi Isotretinoina
In uno studio di cancerogenicità nei ratti Fischer 344 trattati con
isotretinoina per via orale fino a 32 mg / kg / die, c’è stato un aumento dell’incidenza di feocromocitomi relativi ai controlli in entrambi i sessi a 32 mg / kg / die e nei maschi a 8 mg / kg / die .
Dato l’alto tasso di frequenza spontanea di insorgenza di feocromocitoma nei ratti Fischer 344, la rilevanza di questo tumore per gli esseri umani è incerta.
Studi nei topi glabri suggeriscono che l’esposizione cutanea concomitante di isotretinoina a dosi fino a 500 mg / kg può aumentare il potenziale oncogeno di irradiazione UV. L’importanza di questi studi per l’uomo non è chiara .
Il potenziale mutageno di isotretinoina è stata valutata nel test di Ames con e senza attivazione metabolica S9 e nella cella di polmone di criceto cinese per le aberrazioni cromosomiche, entrambi negativi .
Eritromicina
Studi di cancerogenicità nei topi e ratti con la somministrazione alimentare di eritromicina stearato non hanno mostrato evidenza di cancerogenicità .
Eritromicina stearato non è risultata mutagena in un test di mutagenicità batterica (Salmonella typhimurium) in presenza e in assenza di attivazione metabolica, e non è risultata genotossica in un test di aberrazione cromosomica e un saggio di scambio di cromatidi fratelli in cellule ovariche di criceto cinese, in presenza e in assenza di attivazione metabolica. Un piccolo aumento della frequenza di mutazione di dubbia rilevanza biologica è stata osservata nel topo nel saggio cellulare L5178Y del linfoma in assenza di attivazione metabolica .
Tossicologia riproduttiva Fertilità
Isotretinoina
Nei ratti, a dosi orali di isotretinoina fino a 32 mg / kg / die, non sono stati osservati
effetti nocivi sulla funzione gonadica, la fertilità , tasso di concepimento , la gestazione e il parto.
Nei cani, è stata osservata atrofia testicolare dopo circa 30 settimane a livelli di dose di isotretinoina di 20 o 60 mg / kg / die. Tuttavia, in studi su uomini che hanno ricevuto isotretinoina orale, sono stati osservati sui parametri seminali effetti significativi.
Eritromicina
Non esistono dati sull’effetto di eritromicina topica sulla fertilità .
Gravidanza Isotretinoina
L’uso sistemico di isotretinoina è stato associato con teratogenicità nell’ uomo. Tuttavia, studi riproduttivi condotti su coniglio, utilizzando isotretinoina gel a livello topico con applicazioni di dosi 10 – 60 volte quelle utilizzate nell’uomo, non hanno prodotto danni al feto.
L’applicazione topica di alte dosi di tretinoina ( un isomero di isotretinoina ) induce tossicità materna, che limita la dose massima ad un livello potenzialmente inferiore a quello associato ad alterazioni embriofetale per altre vie di somministrazione .
In uno studio, dosi topiche di una soluzione di etanolo allo 0,1%, dato ai ratti Wistar durante giorni di gestazione (GDS) 6-16, non sono state tollerate a 10 mg / kg / die , causando una grave tossicità materna locale e sistemica. Nati da madri che ricevono 5 mg / kg pesano significativamente meno rispetto ai controlli. La tossicità materna (aumento di peso ridotto e consumo di cibo ) era evidente anche a dosi di 2,5 mg / kg / giorno o più . Un significativo aumento nella formazione di costole soprannumerarie è stata osservata a questa dose, un risultato questo che in seguito si è pensato sia aspecificoi o trasmesso dalla madre.
La somministrazione topica di tretinoina alla dose di 10,5 mg / kg / die per 3 giorni sulla pelle intatta di criceti nei GDS 7 , 8 , e 9 ha provocato eritema e / o iperplasia epidermica al sito di applicazione, ma non ha causato una significativa risposta teratogena.
La somministrazione topica di 5 g allo 0,05 % di unguento di tretinoina (corrispondente ad una dose di circa 10 mg / kg ) sul dorso rasato di ratti gravide al GD 12 ha portato anomalie in alcuni modelli specifici di retinoidi (omero corto il 9 %, il radio piegato 6%, costole ondulate 80%). Questa dose è stata ~ 100 volte quella prevista nell’uomo.
Eritromicina
Non esistono dati sull’effetto di eritromicina topica sullo sviluppo embrio- fetale .
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Isotrexin r c p: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Isotrexin r c p
Isotrexin r c p: interazioni
Non sono stati condotti studi formali di interazione farmaco-farmaco con Isotrexin.
Clindamicina ed eritromicina hanno dimostrato di essere antagonisti in vitro. Non sono disponibili dati clinici.
L’applicazione concomitante di agenti ossidanti, come il benzoilperossido, deve essere evitata in quanto possono ridurre l’efficacia del farmaco topico. Se è necessaria terapia di combinazione, i prodotti devono essere applicati in diversi momenti della giornata (ad esempio uno al mattino e l’altro alla sera).
Isotrexin r c p: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Isotrexin r c p: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
i Isotrexin non altera o altera in maniera trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco