Jaydess 135 mg sistema a rilascio intrauterino (Levonorgestrel): sicurezza e modo d’azione
Jaydess 135 mg sistema a rilascio intrauterino (Levonorgestrel) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Contraccezione fino a 3 anni.
Jaydess 135 mg sistema a rilascio intrauterino: come funziona?
Ma come funziona Jaydess 135 mg sistema a rilascio intrauterino? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Jaydess 135 mg sistema a rilascio intrauterino
Categoria farmacoterapeutica: IUD in plastica con progestinico, codice ATC: G02BA03
Effetti farmacodinamici
Jaydess è dotato principalmente di effetti progestinici locali nella cavità uterina.
L’elevata concentrazione endometriale di levonorgestrel determina una diminuzione dei recettori endometriali degli estrogeni e del progesterone. L’endometrio diventa relativamente insensibile all’estradiolo circolante e si osserva un marcato effetto antiproliferativo. Durante l’uso si osservano modifiche morfologiche dell’endometrio e una lieve reazione da corpo estraneo. Il muco cervicale reso più denso previene il transito degli spermatozoi nel canale cervicale. L’ambiente locale nell’utero e nelle tube di Falloppio inibisce la mobilità e la funzione degli spermatozoi e quindi la fertilizzazione. Negli studi clinici condotti con Jaydess, l’ovulazione è stata osservata nella maggior parte della sottopopolazione delle persone studiate. Segni di ovulazione sono stati riscontrati in 34 donne su 35 nel primo anno, in 26 donne su 27 nel secondo anno e in tutte e 26 le donne nel terzo anno.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia contraccettiva di Jaydess è stata analizzata in uno studio clinico condotto con 1.432 donne di età compresa tra 18 e 35 anni, comprendenti il 38,8% (556) di nullipare delle quali l’83,6% (465) erano nulligravide durante l’uso di Jaydess. L’indice di Pearl a 1 anno è stato di 0,41 (intervallo di confidenza al 95% pari a 0,13 – 0,96) e l’indice di Pearl a 3 anni è stato di 0,33 (intervallo di confidenza al 95% pari a 0,16 – 0,60). La percentuale di fallimento è stata dello 0,4% circa a 1 anno e la percentuale di fallimento cumulativa è stata dello 0,9% circa a 3 anni. La percentuale di fallimento comprende anche le gravidanze dovute a espulsioni non diagnosticate e a perforazioni. L’utilizzo di un sistema intrauterino che rilascia levonorgestrel non compromette la fertilità futura. In base ai dati ottenuti con uno IUS a base di levonorgestrel a dosaggio maggiore, l’80% circa delle donne che pianificavano una gravidanza ha concepito entro 12 mesi dopo la rimozione del sistema.
Il profilo di sicurezza di Jaydess emerso da uno studio su 304 adolescenti è coerente con quello osservato nella popolazione adulta. L’efficacia attesa è la stessa per le adolescenti al di sotto dei 18 anni di età così come per le utilizzatrici che hanno 18 anni e più.
Con Jaydess, le alterazioni del ciclo mestruale sono dovute all’azione diretta del levonorgestrel sull’endometrio e possono non rispecchiare il ciclo ovarico. Non vi sono differenze evidenti riguardo a sviluppo follicolare, ovulazione o produzione di estradiolo e progesterone nelle donne con caratteristiche del ciclo mestruale differenti. Nel processo di inibizione della proliferazione dell’endometrio può verificarsi un aumento iniziale dello spotting nei primi mesi di utilizzo. Successivamente, la marcata soppressione dell’endometrio determina una riduzione della durata e del volume delle perdite ematiche mestruali durante l’uso di Jaydess. Un flusso scarso evolve spesso in oligomenorrea o amenorrea. La funzione ovarica resta normale e i livelli di estradiolo rimangono costanti, anche nelle utilizzatrici di Jaydess amenorroiche.
Jaydess 135 mg sistema a rilascio intrauterino: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Jaydess 135 mg sistema a rilascio intrauterino, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Jaydess 135 mg sistema a rilascio intrauterino
Il levonorgestrel è rilasciato a livello locale nella cavità uterina. La curva di rilascio in vivo è caratterizzata da una cospicua riduzione iniziale che si attenua progressivamente dando luogo a una variazione minima dopo 1 anno fino alla fine del periodo di utilizzo previsto di 3 anni. Le percentuali stimate di rilascio in vivo a tempi diversi sono riportate nella Tabella 3.
Tabella 3: Percentuali stimate di rilascio in vivo sulla base di dati ex vivo sul contenuto residuo
| Tempo |
stima del rilascio in vivo [microgrammi/24 ore] |
|---|---|
| 24 giorni dopo l’inserimento | 14 |
| 60 giorni dopo l’inserimento | 10 |
| 1 anno dopo l’inserimento | 6 |
| 3 anni dopo l’inserimento | 5 |
| Media in 1 anno | 8 |
| Media in 3 anni | 6 |
Assorbimento
Dopo l’inserimento, il levonorgestrel è immediatamente rilasciato dallo IUS nella cavità uterina, come dimostrato dalla determinazione delle concentrazioni sieriche. Più del 90% del levonorgestrel rilasciato è disponibile a livello sistemico. Le massime concentrazioni sieriche di levonorgestrel vengono raggiunte nelle prime due settimane successive all’inserimento di Jaydess. Sette giorni dopo l’inserimento è stata misurata una concentrazione media di levonorgestrel pari a 162 pg/ml (5° percentile: 102 pg/ml – 95° percentile: 249 pg/ml). Successivamente, le concentrazioni sieriche di levonorgestrel diminuiscono nel tempo, fino a raggiungere concentrazioni medie pari a 59 pg/ml (5° percentile: 36 pg/ml – 95° percentile: 92 pg/ml) dopo 3 anni. Con l’uso di un sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel, l’elevata esposizione locale al medicinale nella cavità uterina determina un marcato gradiente di concentrazione tra l’endometrio e il miometrio (gradiente endometrio:miometrio > 100) e basse concentrazioni di levonorgestrel nel siero (gradiente endometrio:siero > 1.000).
Distribuzione
Il levonorgestrel si lega con legame non specifico all’albumina sierica e con legame specifico alle proteine di trasporto degli ormoni sessuali (SHBG). Meno del 2% del levonorgestrel circolante è presente in forma libera. Il levonorgestrel lega le SHBG con affinità elevata. Di conseguenza, le alterazioni della concentrazione sierica di SHBG determinano un aumento (a concentrazioni SHBG maggiori) o una riduzione (a concentrazioni SHBG minori) della concentrazione sierica totale di levonorgestrel. La concentrazione di SHBG si riduce in media del 15% circa durante il primo mese dopo l’inserimento di Jaydess e rimane stabile durante il periodo di utilizzo di 3 anni. Successivamente si osservano concentrazioni di SHBG a plateau, con una tendenza all’aumento fino ai livelli basali con il passare del tempo. Il volume di distribuzione medio apparente del levonorgestrel è di circa 106 litri.
Biotrasformazione
Il levonorgestrel è ampiamente metabolizzato. Le vie metaboliche più importanti sono la riduzione del gruppo ?4-3-oxo e l’idrossilazione delle posizioni 2?, 1? e 16?, seguita da coniugazione.
Eliminazione
La clearance totale del levonorgestrel dal plasma è approssimativamente di 1,0 ml/min/kg. Solo tracce di levonorgestrel sono escrete in forma immodificata. I metaboliti sono escreti nelle feci e nelle urine con un rapporto di escrezione di circa 1. L’emivita di escrezione è di circa 1 giorno.
Linearità/non linearità
La farmacocinetica del levonorgestrel dipende dalla concentrazione delle SHBG, a sua volta influenzata da estrogeni e androgeni. Una riduzione della concentrazione di SHBG porta ad una riduzione della concentrazione di levonorgestrel sierico totale, segno di una farmacocinetica non lineare del levonorgestrel riguardo al tempo. A causa dell’azione principalmente locale di Jaydess non ci si attendono ripercussioni sull’efficacia di Jaydess.
Popolazione pediatrica
In uno studio di fase 3 della durata di un anno eseguito su adolescenti post-menarca (età media 16,2 range 12-18 anni) l’analisi farmacocinetica di 283 adolescenti ha dimostrato concentrazioni stimate di LNG leggermente più elevate (approssimativamente del 10%) nelle adolescenti rispetto alle adulte. Questo
risultato è in correlazione con il peso corporeo generalmente più basso delle adolescenti. Gli intervalli stimati per le adolescenti rientrano, comunque, entro quelli stimati per le adulte, dimostrando un elevato livello di somiglianza.
A seguito dell’inserimento di Jaydess non si attendono delle differenze nella farmacocinetica del levonorgestrel tra adolescenti e adulti.
Differenze etniche
E’ stato eseguito uno studio di fase III della durata di tre anni sull’uso di Jaydess nella regione Asia-Pacifico (93% donne asiatiche, 7% altre etnie). Il confronto delle caratteristiche farmacocinetiche del levonorgestrel della popolazione asiatica in questo studio con quella della popolazione caucasica di un altro studio di fase III ha dimostrato che non vi sono differenze cliniche nell’esposizione sistemica ed altri parametri farmacocinetici. Inoltre, la velocità di rilascio giornaliero di Jaydess è stata la stessa in entrambe le popolazioni.
A seguito dell’inserimento di Jaydess non si attendono, perciò, delle differenze nella farmacocinetica del levonorgestrel tra le donne caucasiche e quelle asiatiche.
Jaydess 135 mg sistema a rilascio intrauterino: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Jaydess 135 mg sistema a rilascio intrauterino agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Jaydess 135 mg sistema a rilascio intrauterino è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Jaydess 135 mg sistema a rilascio intrauterino: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, farmacocinetica e tossicità, inclusi genotossicità e potenziale cancerogeno del levonorgestrel. Gli studi condotti nella scimmia con il rilascio intrauterino di levonorgestrel per 9-12 mesi hanno confermato l’attività farmacologica locale, con una buona tollerabilità e l’assenza di segni di tossicità sistemica. Nei conigli non è stata riscontrata tossicità embrionale dopo la somministrazione intrauterina di levonorgestrel.
Le valutazioni della sicurezza dei componenti elastomerici del serbatoio ormonale, del materiale in polietilene del prodotto così come dell’anello d’argento, del profilo in argento e della combinazione di elastomero e levonorgestrel, sulla base della valutazione della genotossicità in test standard in vitro e in vivo e di test di biocompatibilità in topi, ratti, cavie, conigli e nei test in vitro non hanno evidenziato la presenza di incompatibilità biologica.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Jaydess 135 mg sistema a rilascio intrauterino: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Jaydess 135 mg sistema a rilascio intrauterino
Jaydess 135 mg sistema a rilascio intrauterino: interazioni
Nota: Le informazioni sulla prescrizione di medicinali concomitanti devono essere consultate per identificare potenziali interazioni.
Effetti di altri medicinali su Jaydess
Possono verificarsi interazioni con i farmaci che inducono gli enzimi epatici microsomiali, , che possono portare ad un aumento o diminuzione della clearance degli ormoni sessuali.
Sostanze che aumentano la clearance del levonorgestrel, ad esempio:
Fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina ed eventualmente oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e prodotti contenenti l’Erba di San Giovanni).
L’effetto di questi medicinali sull’efficacia contraccettiva di Jaydess non è noto, ma non si ritiene essere di particolare rilievo in considerazione del meccanismo d’azione locale.
Sostanze con effetto variabile sulla clearance del levonorgestrel:
Quando somministrate in concomitanza agli ormoni sessuali, molti inibitori delle proteasi HIV/HCV e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa possono aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche del progestinico.
Sostanze che diminuiscono la clearance del levonorgestrel (enzimi inibitori), ad esempio:
Acquisizione di immagini tramite risonanza magnetica (RM)
Le analisi non cliniche hanno dimostrato che le pazienti possono essere sottoposte all’esame in condizioni di sicurezza dopo l’inserimento di Jaydess con le seguenti impostazioni: campo magnetico statico pari o inferiore a 3 tesla, massimo campo magnetico a gradiente spaziale pari o inferiore a 720 gauss/cm. In queste condizioni, con una scansione di 15 minuti, l’aumento massimo di temperatura in corrispondenza di Jaydess è stato di 1,8 °C. Piccoli artefatti possono verificarsi se l’area di interesse corrisponde esattamente o è relativamente vicina alla posizione di Jaydess.
Jaydess 135 mg sistema a rilascio intrauterino: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Jaydess 135 mg sistema a rilascio intrauterino: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Jaydess non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco