Kadcyla 100 mg polv conc sol inf uso ev fl 1 fl (Trastuzumab Emtansine): sicurezza e modo d’azione
Kadcyla 100 mg polv conc sol inf uso ev fl 1 fl (Trastuzumab Emtansine) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Tumore mammario in stadio iniziale (EBC)
Kadcyla, in monoterapia, è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti adulti affetti da tumore mammario in stadio iniziale HER2-positivo con malattia invasiva residua a livello della mammella e/o dei linfonodi dopo terapia neoadiuvante a base di taxani e terapia mirata anti-HER2.
Tumore mammario metastatico (MBC)
Kadcyla, in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da tumore mammario HER2-positivo, inoperabile, localmente avanzato o metastatico, sottoposti in precedenza a trattamento con trastuzumab e un taxano, somministrati separatamente o in associazione. I pazienti devono, o
essere stati sottoposti in precedenza a terapia per la malattia localmente avanzata o metastatica, oppure;
aver sviluppato recidiva di malattia nel corso di o entro sei mesi dal completamento della terapia adiuvante.
Kadcyla 100 mg polv conc sol inf uso ev fl 1 fl: come funziona?
Ma come funziona Kadcyla 100 mg polv conc sol inf uso ev fl 1 fl? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Kadcyla 100 mg polv conc sol inf uso ev fl 1 fl
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC14
Meccanismo d’azione
Kadcyla, trastuzumab emtansine, è un anticorpo-farmaco coniugato mirato anti-HER2 che contiene la IgG1 umanizzata anti-HER2, trastuzumab, legata in modo covalente all’inibitore dei microtubuli DM1 (un derivato della maitansina) attraverso il linker tioetere stabile MCC (4-[N-
maleimidometil] cicloesano-1-carbossilato). L’emtansine si riferisce al complesso MCC-DM1. In media 3,5 molecole di DM1 sono coniugate a ogni molecola di trastuzumab.
La coniugazione di DM1 con trastuzumab conferisce selettività all’agente citotossico per le cellule tumorali che sovraesprimono HER2, aumentando di conseguenza il rilascio intracellulare di DM1 direttamente alle cellule maligne. Legandosi a HER2, trastuzumab emtansine viene sottoposto a un’internalizzazione recettore-mediata e successivamente a degradazione lisosomiale, con conseguente rilascio di cataboliti citotossici contenenti DM1 (principalmente lisina-MCC-DM1).
Trastuzumab emtansine possiede il meccanismo d’azione sia di trastuzumab sia di DM1:
Trastuzumab emtansine, come trastuzumab, si lega al dominio IV del dominio extracellulare (ECD) di HER2, nonché ai recettori Fcy e alla frazione C1q del complemento. In aggiunta, trastuzumab emtansine, come trastuzumab, inibisce il distacco dell’ECD di HER2, inibisce la segnalazione attraverso la via metabolica della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) e media la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) nelle cellule di tumore mammario umano che iperesprimono HER2.
DM1, il componente citotossico di trastuzumab emtansine, si lega alla tubulina. Inibendo la polimerizzazione della tubulina, sia DM1 sia trastuzumab emtansine bloccano il ciclo cellulare nella fase G2/M, provocando in ultima analisi la morte apoptotica della cellula. I risultati dei saggi di citotossicità in vitro dimostrano che DM1 è dalle 20 alle 200 volte più potente dei taxani e degli alcaloidi della vinca.
Il linker MCC è concepito per limitare il rilascio sistemico e aumentare la veicolazione mirata di DM1, come dimostra la rilevazione di bassissimi livelli di DM1 libero nel plasma.
Efficacia clinica
Tumore mammario in stadio iniziale
BO27938 (KATHERINE)
Lo studio BO27938 (KATHERINE) consisteva in una sperimentazione randomizzata, multicentrica e in aperto su 1486 pazienti affetti da tumore mammario in stadio iniziale HER2-positivo con malattia
invasiva residua (pazienti che non avevano ottenuto una risposta patologica completa [pCR]) a livello della mammella e/o dei linfonodi ascellari dopo il completamento di un trattamento sistemico preoperatorio comprendente chemioterapia e terapia mirata anti-HER2. I pazienti potevano aver ricevuto più di una terapia mirata anti-HER2. I pazienti sono stati sottoposti a radioterapia e/o terapia ormonale concomitante al trattamento in studio, in conformità alle linee guida locali. I campioni del tumore mammario dovevano evidenziare iperespressione di HER2, definita come un punteggio di 3+ all’esame IHC o un rapporto di amplificazione all’esame ISH ? 2,0 in base a quanto stabilito da un laboratorio centrale. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con trastuzumab o trastuzumab emtansine. La randomizzazione è stata stratificata in funzione di stadio clinico alla presentazione (operabile versus inoperabile), stato dei recettori ormonali, terapia mirata anti-HER2 preoperatoria (trastuzumab, trastuzumab + altro/i agente/i mirato/i anti-HER2) e stato patologico dei linfonodi valutato dopo la terapia preoperatoria.
Trastuzumab emtansine è stato somministrato per via endovenosa a una dose da 3,6 mg/kg il Giorno 1 di un ciclo di 21 giorni. Trastuzumab è stato somministrato per via endovenosa a una dose di 6 mg/kg il Giorno 1 di un ciclo di 21 giorni. I pazienti sono stati trattati con trastuzumab emtansine o trastuzumab per un totale di 14 cicli, salvo in caso di recidiva della malattia, revoca del consenso o insorgenza di tossicità inaccettabile, a seconda dell’evento verificatosi per primo. I pazienti che hanno interrotto il trattamento con trastuzumab emtansine hanno potuto portare a termine il periodo di trattamento in studio previsto fino a 14 cicli di terapia mirata antiHER2 con trastuzumab se ritenuto opportuno in base a considerazioni sulla tossicità e a discrezione dello sperimentatore,
L’endpoint primario di efficacia dello studio era la sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS), definita come il tempo intercorso dalla data della randomizzazione alla prima comparsa di recidiva di tumore mammario invasivo ipsilaterale, recidiva di tumore mammario invasivo ipsilaterale locale o regionale, recidiva a distanza, tumore mammario invasivo controlaterale o decesso per qualsiasi causa. Altri endpoint includevano IDFS, compreso secondo tumore primario non mammario, sopravvivenza libera da malattia (DFS), sopravvivenza globale (OS) e intervallo libero da recidiva a distanza (DRFI).
Le caratteristiche demografiche dei pazienti e dei tumori al basale sono risultate ben distribuite tra i bracci di trattamento. L’età mediana era di circa 49 anni (range: 23-80 anni) e i soggetti erano per il 72,8% bianchi, per l’8,7% asiatici e per il 2,7% neri o afroamericani. Tutti i pazienti tranne 5 erano donne; 3 uomini sono stati inclusi nel braccio trastuzumab e 2 nel braccio trastuzumab emtansine. Il 22,5% dei pazienti è stato arruolato in Nord America, il 54,2% in Europa e il 23,3% nel resto del mondo. Le caratteristiche prognostiche del tumore, tra cui lo stato del recettore ormonale (positivi: 72,3%, negativi: 27,7%), lo stadio clinico alla diagnosi (inoperabile: 25,3%, operabile: 74,8%) e lo stato patologico dei linfonodi dopo la terapia preoperatoria (linfonodi positivi: 46,4%, linfonodi negativi o non valutati: 53,6%), sono risultate simili tra i bracci dello studio.
La maggior parte dei pazienti (76,9%) era stata sottoposta a un regime chemioterapico neoadiuvante contenente un’antraciclina. Il 19,5% dei pazienti è stato trattato con un altro agente mirato anti-HER2 in aggiunta a trastuzumab come componente della terapia neoadiuvante; il 93,8% di questi pazienti ha ricevuto pertuzumab. Tutti i pazienti erano stati trattati con taxani nell’ambito della chemioterapia neoadiuvante.
Nei pazienti trattati con trastuzumab emtansine è stato osservato un miglioramento della IDFS clinicamente rilevante e statisticamente significativo rispetto a quanto registrato con trastuzumab (HR = 0,50, IC al 95% [0,39; 0,64], p < 0,0001). I tassi stimati di IDFS a 3 anni si sono attestati all’88,3% e al 77,0% rispettivamente nel braccio trastuzumab emtansine e nel braccio trastuzumab. Vedere tabella 6 e figura 1.
Tabella 6 Sintesi dei risultati di efficacia dello studio BO27938 (KATHERINE)
| Trastuzumab N = 743 |
Trastuzumab emtansine N = 743 |
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|---|---|---|
| Endpoint primario | ||
| Sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS) | ||
| Numero (%) di pazienti con evento | 165 (22,2%) 91 (12,2%) | |
| HR [IC al 95%] | 0,50 [0,39; 0,64] | |
| Valore p (log-rank test, non stratificato) | < 0,0001 | |
| Tasso di libertà da eventi a 3 anni2, % [IC al 95%] | 77,02 [73,78; 80,26] 88,27 [85,81; 90,72] | |
| Endpoint secondari1 | ||
| Sopravvivenza globale (OS) | ||
| Numero (%) di pazienti con evento | 56 (7,5%) 42 (5,7%) | |
| HR [IC al 95%] | 0,70 [0,47; 1,05] | |
| Valore p (log-rank test, non stratificato) | 0,0848 | |
| Tasso di sopravvivenza a 5 anni2, % [IC al 95%] | 86,8 [80,95; 92,63] 92,1 [89,44; 94,74] | |
| IDFS, compreso secondo tumore primario non | ||
| mammario3 | ||
| Numero (%) di pazienti con evento | 167 (22,5%) 95 (12,8%) | |
| HR [IC al 95%] | 0,51 [0,40; 0,66] | |
| Valore p (log-rank test, non stratificato) | < 0,0001 | |
| Tasso di libertà da eventi a 3 anni2, % [IC al 95%] | 76,9 [73,65; 80,14] 87,7 [85,18; 90,18] | |
| Sopravvivenza libera da malattia (DFS)3 | ||
| Numero (%) di pazienti con evento | 167 (22,5%) 98 (13,2%) | |
| HR [IC al 95%] | 0,53 [0,41; 0,68] | |
| Valore p (log-rank test, non stratificato) | < 0,0001 | |
| Tasso di libertà da eventi a 3 anni2, % [IC al 95%] | 76,9 [73,65; 80,14] 87,41 [84,88; 89,93] | |
| Intervallo libero da recidiva a distanza (DRFI)3 | ||
| Numero (%) di pazienti con evento | 121 (16,3%) 78 (10,5%) | |
| HR [IC al 95%] | 0,60 [0,45; 0,79] | |
| Valore p (log-rank test, non stratificato) | 0,0003 | |
| Tasso di libertà da eventi a 3 anni2, % [IC al 95%] | 83,0 [80,10; 85,92] 89,7 [87,37; 92,01] | |
Dati tratti dalla prima analisi ad interim del 25 luglio 2018
Legenda delle abbreviazioni (tabella 6): HR: hazard ratio; IC: intervallo di confidenza.
Analisi gerarchica applicata alla IDFS e alla OS.
Tasso di libertà da eventi a 3 anni e tasso di sopravvivenza a 5 anni ricavati dalle stime di Kaplan-Meier.
Questi endpoint secondari non sono stati corretti per la molteplicità.
Figura 1 Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da malattia invasiva nello studio KATHERINE
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Nello studio KATHERINE è stato osservato un beneficio costante del trattamento con trastuzumab emtansine in termini di IDFS in tutti i sottogruppi predefiniti valutati, a ulteriore conferma del risultato complessivo.
Tumore mammario metastatico
TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
Uno studio clinico di fase III randomizzato, multicentrico, internazionale e in aperto è stato condotto in pazienti con tumore mammario HER2-positivo, inoperabile, localmente avanzato (LABC) o MBC, trattati in precedenza con terapia a base di taxano e trastuzumab, inclusi pazienti trattati in precedenza con trastuzumab e un taxano nel contesto adiuvante e recidivati nel corso di o entro sei mesi dal completamento della terapia adiuvante. Sono stati ritenuti idonei soltanto i pazienti che presentavano un performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1. Prima dell’arruolamento era necessario confermare centralmente lo stato di positività di HER2 dei campioni di tumore mammario, mediante un punteggio di 3+ all’esame IHC o amplificazione genica all’esame ISH. Le caratteristiche basali dei pazienti e dei tumori sono risultate ben distribuite tra i gruppi di trattamento. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono stati ritenuti idonei all’arruolamento a condizione che non necessitassero di una terapia per il controllo dei sintomi. Per quanto concerne i pazienti randomizzati a ricevere trastuzumab emtansine, l’età mediana era 53 anni, la maggior parte era di sesso femminile (99,8%) e di razza caucasica (72%), e il 57% presentava una malattia con recettori ormonali (per estrogeni e/o progesterone) positivi. Lo studio ha messo a confronto la sicurezza e l’efficacia di trastuzumab emtansine con quelle di lapatinib più capecitabina. In totale
991 pazienti sono stati randomizzati a ricevere trastuzumab emtansine o lapatinib più capecitabina secondo il seguente schema:
Braccio trastuzumab emtansine: trastuzumab emtansine 3,6 mg/kg per via endovenosa in 30-90 minuti il Giorno 1 di ogni ciclo da 21 giorni.
Braccio di controllo (lapatinib più capecitabina): lapatinib 1250 mg/die per via orale una volta al giorno di ogni ciclo da 21 giorni più capecitabina 1000 mg/m2 per via orale due volte al giorno i Giorni 1-14 di ogni ciclo da 21 giorni.
Gli endpoint coprimari di efficacia dello studio erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC), e la sopravvivenza globale (OS) (vedere Tabella 7 e Fìgure 2-3).
Durante lo studio clinico è stato valutato anche il tempo alla progressione dei sintomi, definito da una riduzione di 5 punti del punteggio della sottoscala TOI-B (Trials Outcome Index-Breast) del questionario sulla qualità di vita FACT-B (Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast). Una variazione di 5 punti nella scala TOI-B è ritenuta clinicamente significativa. Kadcyla ha ritardato il tempo alla progressione dei sintomi riferito dai pazienti di 7,1 mesi rispetto a 4,6 mesi per il braccio di controllo (hazard ratio 0,796 [0,667; 0,951]; valore p 0,0121). I dati provengono da uno studio in aperto e non si possono trarre conclusioni definitive.
Tabella 7 Sintesi dei risultati di efficacia dello studio TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
| Lapatinib + Capecitabina n = 496 |
Trastuzumab emtansine n = 495 |
|
|---|---|---|
| Endpoint primari | ||
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dall’IRC | ||
| Numero (%) di pazienti con un evento | 304 (61,3%) | 265 (53,5%) |
| Durata mediana della PFS (mesi) | 6,4 | 9,6 |
| Hazard ratio (stratificato*) | 0,650 | |
| IC al 95% per l’hazard ratio | (0,549; 0,771) | |
| Valore p (log-rank test, stratificato*) | < 0,0001 | |
| Sopravvivenza globale (OS)** | ||
| Numero (%) di pazienti deceduti | 182 (36,7%) | 149 (30,1%) |
| Durata mediana della sopravvivenza (mesi) | 25,1 | 30,9 |
| Hazard ratio (stratificato*) | 0,682 | |
| IC al 95% per l’hazard ratio | (0,548; 0,849) | |
| Valore p (log-rank test*) | 0,0006 | |
| Endpoint secondari principali | ||
| PFS valutata dallo sperimentatore | ||
| Numero (%) di pazienti con un evento | 335 (67,5%) | 287 (58,0%) |
| Durata mediana della PFS (mesi) | 5,8 | 9,4 |
| Hazard ratio (IC al 95%) | 0,658 (0,560; 0,774) | |
| Valore p (log-rank test*) | <0,0001 | |
| Tasso di risposta obiettiva (ORR) | ||
| Pazienti con una malattia misurabile | 389 | 397 |
| Numero di pazienti con OR (%) | 120 (30,8%) | 173 (43,6%) |
| Differenza (IC al 95%) | 12,7% (6,0; 19,4) | |
| Valore p (test del chi quadrato di Mantel- Haenszel*) | 0,0002 | |
| Durata della risposta obiettiva (mesi) | ||
| Numero di pazienti con OR | 120 | 173 |
| IC al 95% mediano | 6,5 (5,5; 7,2) | 12,6 (8,4; 20,8) |
OS: sopravvivenza globale; PFS: sopravvivenza libera da progressione; ORR: tasso di risposta obiettiva; OR: risposta obiettiva; IRC: comitato di revisione indipendente; HR: hazard ratio; IC: intervallo di confidenza
* Stratificazione per: regione geografica (Stati Uniti, Europa occidentale, altro), numero di precedenti regimi chemioterapici per la malattia localmente avanzata o metastatica (0-1 vs. > 1) e malattia viscerale vs. non viscerale.
** L’analisi ad interim della OS è stata condotta dopo aver osservato 331 eventi. Poiché in questa analisi è stato superato il limite di efficacia, questa è da ritenersi l’analisi definitiva.
Un beneficio del trattamento è stato osservato nel sottogruppo di pazienti che avevano sviluppato una recidiva nei 6 mesi successivi al completamento del trattamento adiuvante e non avevano ricevuto alcuna precedente terapia antineoplastica sistemica nel contesto metastatico (n = 118); i valori di hazard ratio per PFS e OS sono stati rispettivamente 0,51 (IC al 95%: 0,30; 0,85) e 0,61 (IC al 95%: 0,32; 1,16). I valori mediani di PFS e OS per il gruppo trastuzumab emtansine sono stati rispettivamente 10,8 mesi e valore non raggiunto, rispettivamente, in confronto a 5,7 e 27,9 mesi, rispettivamente, per il gruppo lapatinib più capecitabina.
Figura 2 Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione valutata dall’IRC
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Figura 3 Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale
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Nello studio TDM4370g/BO21977 è stato osservato un costante beneficio del trattamento con trastuzumab emtansine nella maggior parte dei sottogruppi prespecificati valutati, a ulteriore conferma della solidità del risultato complessivo. Nel sottogruppo di pazienti con una malattia con recettori ormonali negativi (n = 426), i valori di hazard ratio per PFS e OS sono stati rispettivamente 0,56 (IC al 95%: 0,44; 0,72) e 0,75 (IC al 95%: 0,54; 1,03). Nel sottogruppo di pazienti con una malattia con recettori ormonali positivi (n = 545), i valori di hazard ratio per PFS e OS sono stati rispettivamente 0,72 (IC al 95%: 0,58; 0,91) e 0,62 (IC al 95%: 0,46; 0,85).
Nel sottogruppo di pazienti con una malattia non misurabile (n = 205), in base alle valutazioni dell’IRC, i valori di hazard ratio per PFS e OS sono stati rispettivamente 0,91 (IC al 95%: 0,59; 1,42) e 0,96 (IC al 95%: 0,54; 1,68). Nei pazienti di età uguale o superiore a 65 anni (n=138 tra entrambi i bracci di trattamento) i valori di hazard ratio per PFS e OS sono stati rispettivamente 1,06 (IC al 95%: 0,68; 1,66) e 1,05 (IC al 95%: 0,58; 1,91). Nei pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni (n = 113), in base alle valutazioni dell’IRC, i valori di hazard ratio per PFS e OS sono stati rispettivamente 0,88 (IC al 95%: 0,53; 1,45) e 0,74 (IC al 95%: 0,37; 1,47). Nei pazienti di età uguale o maggiore a 75 anni, in base alle valutazioni dell’IRC, i valori di hazard ratio per PFS e OS sono stati rispettivamente 3,51 (IC al 95%: 1,22; 10,13) e 3,45 (IC al 95%: 0,94; 12,65). Il sottogruppo di pazienti di età uguale o maggiore a 75 anni non ha dimostrato di trarre beneficio in termini di PFS o OS, ma il campione era troppo esiguo (n = 25) per trarre conclusioni definitive.
Nella analisi descrittiva di follow up della sopravvivenza globale, l’hazard ratio è stato di 0,75 (IC al 95%: 0,64;0,88). La durata mediana della sopravvivenza globale è stata di 29,9 mesi nel braccio di trastuzumab emtamsine verso 25,9 mesi nel braccio con lapatinib più capecitabina. Al momento dell’analisi descrittiva di follow up della sopravvivenza globale, un totale di 27,4% dei pazienti era passato dal braccio lapatinib più capecitabina al braccio trastuzumab emtamsine (cross over).
Nell’analisi di sensitività che ha censorizzato i pazienti al momento del cross over (passaggio al braccio trastuzumab emtamsine) l’hazard ratio è stato di 0,69 (IC al 95%: 0,59;0,82). I risultati di quest’analisi descrittiva di follow up sono consistenti con l’analisi confermatoria di OS.
TDM4450g
Uno studio di fase II, randomizzato, multicentrico e in aperto ha valutato gli effetti di trastuzumab emtansine rispetto a trastuzumab più docetaxel in pazienti con MBC HER2-positivo non sottoposti in precedenza a chemioterapia per la malattia metastatica. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere trastuzumab emtansine 3,6 mg/kg per via endovenosa ogni 3 settimane (n = 67) oppure la dose di carico endovenosa di trastuzumab 8 mg/kg, seguita da 6 mg/kg per via endovenosa ogni 3 settimane, più docetaxel 75-100 mg/m2 per via endovenosa ogni 3 settimane (n = 70).
L’endpoint primario è stato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore. La PFS mediana è stata di 9,2 mesi nel braccio trattato con trastuzumab più docetaxel e di 14,2 mesi nel braccio trattato con trastuzumab emtansine (hazard ratio: 0,59; p = 0,035), con un follow-up mediano di circa 14 mesi in entrambi i bracci. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato del 58,0% con trastuzumab più docetaxel e del 64,2% con trastuzumab emtansine. La durata mediana della risposta non è stata raggiunta con trastuzumab emtansine e nel braccio di controllo è stata di
9,5 mesi.
TDM4374g
Uno studio di fase II in aperto e a braccio singolo ha valutato gli effetti di trastuzumab emtansine in pazienti con LABC o MBC HER2-positivo incurabile. Tutti i pazienti erano stati in precedenza sottoposti a terapie dirette anti-HER2 (trastuzumab e lapatinib) e chemioterapia (antraciclina, taxano e capecitabina) nel contesto neoadiuvante, adiuvante, localmente avanzato o metastatico. Il numero mediano di agenti antitumorali che i pazienti avevano ricevuto in qualunque contesto era 8,5 (range: 5- 19) e nel contesto metastatico era 7,0 (range: 3-17), compresi tutti gli agenti destinati al trattamento del tumore mammario.
I pazienti (n = 110) avevano ricevuto 3,6 mg/kg di trastuzumab emtansine per via endovenosa ogni 3 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Le principali analisi di efficacia sono state l’ORR basato su un’analisi radiologica indipendente e la durata della risposta obiettiva. L’ORR è stato di 32,7% (IC al 95%: 24,1;42,1), n = 36 pazienti responsivi, secondo la valutazione sia dell’IRC sia dello sperimentatore. La durata mediana della risposta secondo la valutazione dell’IRC non è stata raggiunta (IC al 95%: da 4,6 mesi a non stimabile).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati di studi condotti con trastuzumab emtansine in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con carcinoma mammario (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Kadcyla 100 mg polv conc sol inf uso ev fl 1 fl: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Kadcyla 100 mg polv conc sol inf uso ev fl 1 fl, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Kadcyla 100 mg polv conc sol inf uso ev fl 1 fl
L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha suggerito alcuna differenza nell’esposizione a trastuzumab emtansine sulla base dello stato di malattia (contesto adiuvante vs. metastatico).
Assorbimento
Trastuzumab emtansine è somministrato per via endovenosa. Non sono stati effettuati studi su altre vie di somministrazione.
Distribuzione
I pazienti dello studio TDM4370g/BO21977 e dello studio BO29738 che avevano ricevuto 3,6 mg/kg di trastuzumab emtansine per via endovenosa ogni 3 settimane presentavano una concentrazione sierica massima (Cmax) media di trastuzumab emtansine al Ciclo 1 rispettivamente di
83,4 (± 16,5) ?g/mL e di 72,6 (± 24,3) ?g/mL. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, dopo somministrazione endovenosa il volume di distribuzione centrale di trastuzumab emtansine è stato di 3,13 L e si è avvicinato a quello del volume plasmatico.
Biotrasformazione (trastuzumab emtansine e DM1)
Si presume che trastuzumab emtansine vada incontro a deconiugazione e catabolismo attraverso proteolisi nei lisosomi cellulari.
(P-gp).
Eliminazione
Sulla base dell’analisi farmacocinetica (PK) di popolazione, dopo somministrazione endovenosa di trastuzumab emtansine a pazienti con tumore mammario metastatico HER2-positivo, la clearance di trastuzumab emtansine è stata di 0,68 l/die e l’emivita di eliminazione (t1/2) è stata di 4 giorni circa. Dopo somministrazione ripetuta mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane non è stato osservato un accumulo di trastuzumab emtansine.
Sulla base dell’analisi PK di popolazione, peso corporeo, albumina, somma dei diametri massimi delle lesioni bersaglio utilizzando i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), dominio extracellulare (ECD) distaccato di HER2, concentrazioni basali di trastuzumab e aspartato aminotransferasi (AST) sono state definite covariate statisticamente significative per i parametri PK di trastuzumab emtansine. L’entità dell’effetto di tali covariate sull’esposizione a trastuzumab emtansine indica tuttavia che è inverosimile che queste covariate abbiano un effetto clinicamente significativo sull’esposizione a trastuzumab emtansine. Inoltre, l’analisi esplorativa ha evidenziato che l’impatto delle covariate (ossia funzionalità renale, razza ed età) sulla farmacocinetica di trastuzumab totale e DM1 è stato limitato e clinicamente non rilevante. Negli studi non clinici, i cataboliti di trastuzumab emtansine, compresi DM1, Lys-MCC-DM1 e MCC-DM1, sono risultati escreti principalmente nella bile, con un’eliminazione minima nelle urine.
Linearità/non linearità
Trastuzumab emtansine, quando somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane, ha mostrato una PK lineare tra tutte le dosi comprese nell’intervallo da 2,4 a 4,8 mg/kg; i pazienti trattati con dosi uguali o inferiori a 1,2 mg/kg hanno avuto una clearance più rapida.
Popolazione anziana
L’analisi PK di popolazione ha mostrato che l’età non influisce sulla PK di trastuzumab emtansine. Non sono state osservate differenze significative nella PK di trastuzumab emtansine tra i pazienti di età < 65 anni (n = 577), nei pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni (n = 78) e nei pazienti di età
> 75 anni (n = 16).
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi formali di PK nei pazienti con compromissione renale. L’analisi PK di popolazione ha mostrato che la clearance della creatinina non influisce sulla PK di trastuzumab emtansine. La farmacocinetica di trastuzumab emtansine nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina, CLcr, da 60 a 89 mL/min, n = 254) o moderata (CLcr da 30 a
59 mL/min, n = 53) è stata simile a quella di pazienti con funzionalità renale nella norma
(CLcr ? 90 mL/min, n = 361). I dati di farmacocinetica in pazienti con compromissione renale severa (CLcr da 15 a 29 mLl/min) sono limitati (n = 1); non è pertanto possibile fare raccomandazioni sulla dose.
Compromissione epatica
Il fegato è un organo primario per l’eliminazione di DM1 e dei cataboliti contenenti DM1. La farmacocinetica del trastuzumab emtansine e dei cataboliti contenenti DM1 è stata valutata dopo la somministrazione di 3,6 mg / kg di trastuzumab emtansine in pazienti con tumore mammario metastatico HER2+ con funzionalità epatica normale (n = 10), compromissione epatica lieve (Child- Pugh A, n = 10) e moderata (Child-Pugh B, n = 8).
Le concentrazioni plasmatiche di DM1 e dei cataboliti contenenti DM1 (Lys-MCC-DM1 e MCC-DM1) sono state basse e comparabili tra i pazienti con e senza compromissione epatica.
Le esposizioni sistemiche (AUC) di trastuzumab emtansine al ciclo 1 nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata sono stati, rispettivamente, circa il 38% e il 67% inferiori a quelle dei pazienti con funzione epatica normale. L’esposizione al trastuzumab emtansine (AUC) al ciclo 3 dopo dosi ripetute in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata era all’interno dei range osservati in pazienti con funzionalità epatica normale.
Non è stato condotto alcuno studio formale di farmacocinetica e non sono stati raccolti dati farmacocinetici di popolazione nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C).
Altre popolazioni speciali
L’analisi PK di popolazione ha mostrato che la razza non sembra influire sulla PK di trastuzumab emtansine. Poiché la maggior parte dei pazienti inclusi negli studi clinici con trastuzumab emtansine era di sesso femminile, l’effetto del sesso sulla PK di trastuzumab emtansine non è stato formalmente valutato.
Kadcyla 100 mg polv conc sol inf uso ev fl 1 fl: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Kadcyla 100 mg polv conc sol inf uso ev fl 1 fl agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Kadcyla 100 mg polv conc sol inf uso ev fl 1 fl è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Kadcyla 100 mg polv conc sol inf uso ev fl 1 fl: dati sulla sicurezza
Tossicologia e/o farmacologia nell’animale
La somministrazione di trastuzumab emtansine è stata ben tollerata in ratti e scimmie in dosi fino a 20 e 10 mg/kg rispettivamente, corrispondenti a 2040 ?g di DM1/m2 in entrambe le specie, all’incirca equivalenti alla dose clinica di trastuzumab emtansine nei pazienti. Negli studi di tossicità conformi alla BPL, ad eccezione della tossicità assonale distale irreversibile (osservata esclusivamente nelle scimmie a ? 10 mg/kg) e della tossicità a carico dell’apparato riproduttivo (osservata esclusivamente nei ratti a 60 mg/kg), sono state identificate tossicità dose-dipendenti parzialmente o completamente
reversibili in entrambi i modelli animali. Le tossicità principali hanno interessato il fegato (aumento degli enzimi epatici) a ? 20 mg/kg e ? 10 mg/kg, il midollo osseo (riduzione della conta piastrinica e leucocitaria)/sangue a ? 20 mg/kg e ? 10 mg/kg, e gli organi linfatici a ? 20 mg/kg e ? 3 mg/kg, rispettivamente nel ratto e nella scimmia.
Mutagenicità
DM1 è risultato aneugenico o clastogenico in un saggio in vivo nei micronuclei del midollo osseo del ratto con somministrazione di una dose singola a esposizioni simili alle concentrazioni massime medie di DM1 rilevate in uomini trattati con trastuzumab emtansine. DM1 non è risultato mutageno in un saggio in vitro di mutazione inversa batterica (Ames).
Compromissione della fertilità e teratogenicità
Non sono stati condotti studi sulla fertilità negli animali volti a valutare l’effetto di trastuzumab emtansine. Tuttavia, sulla base dei risultati degli studi generali di tossicità condotti sull’animale, sono attesi effetti avversi sulla fertilità.
Non sono stati condotti nell’animale studi specifici sullo sviluppo embrio-fetale con trastuzumab emtansine. La tossicità dello sviluppo di trastuzumab è emersa nel contesto clinico, sebbene non fosse stata rilevata nel programma non clinico. Inoltre, negli studi non clinici è stata osservatatossicità embrio-fetale della maitansina , il che suggerisce che DM1, il componente di trastuzumab emtansine di natura maitansinica, citotossico e inibente i microtubuli, mostrerà una teratogenicità analoga e sarà potenzialmente embriotossico.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Kadcyla 100 mg polv conc sol inf uso ev fl 1 fl: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Kadcyla 100 mg polv conc sol inf uso ev fl 1 fl
Kadcyla 100 mg polv conc sol inf uso ev fl 1 fl: interazioni
Non sono stati effettuati studi formali di interazione.
Kadcyla 100 mg polv conc sol inf uso ev fl 1 fl: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Kadcyla 100 mg polv conc sol inf uso ev fl 1 fl: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Trastuzumab emtansine altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. La significatività delle reazioni avverse riportate, quali affaticamento, cefalea, capogiri e visione offuscata, sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari non è nota. Ai pazienti che manifestano reazioni correlate all’infusione (vampate, brividi, piressia, dispnea, ipotensione, respiro sibilante, broncospasmo e tachicardia) deve essere consigliato di non guidare veicoli e di non usare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco