Kanuma: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Kanuma 2 mg/ml (Sebelipasi Alfa): sicurezza e modo d’azione

Kanuma 2 mg/ml (Sebelipasi Alfa) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

KANUMA è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva (TES) a lungo termine in pazienti di tutte le età affetti da deficit della lipasi acida lisosomiale (LAL).

Kanuma 2 mg/ml: come funziona?

Ma come funziona Kanuma 2 mg/ml? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Kanuma 2 mg/ml

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, enzimi; codice ATC: A16AB14

Il deficit della lipasi acida lisosomiale (LAL)

Il deficit della LAL è una malattia rara che è associata a una morbilità e mortalità significative e che colpisce dall’infanzia all’età adulta. Il deficit della LAL che si rileva nei neonati rappresenta un’emergenza medica, con rapida progressione della malattia nell’arco di settimane ed è generalmente letale nei primi 6 mesi di vita. Il deficit della LAL è una patologia autosomica recessiva da accumulo lisosomiale caratterizzata da un difetto genetico che determina una marcata riduzione o una perdita dell’attività dell’enzima lipasi acida lisosomiale (LAL).

La ridotta attività dell’enzima LAL provoca l’accumulo lisosomiale di colesteril esteri e trigliceridi. Nel fegato, questo accumulo determina epatomegalia, aumento del contenuto di grasso epatico, aumento delle transaminasi indicante un danno epatico cronico e progressione in fibrosi, cirrosi e complicanze dell’epatopatia allo stadio terminale. Nella milza, il deficit della LAL provoca splenomegalia, anemia e trombocitopenia. L’accumulo di lipidi nella parete intestinale determina malassorbimento e deficit di crescita. La dislipidemia è comune, con livelli elevati di LDL e trigliceridi e bassi livelli di HDL, che si associano a un aumento del contenuto di grasso epatico e a incrementi delle transaminasi. Oltre all’epatopatia, i pazienti con deficit della LAL sono a maggior rischio di sviluppare malattie cardiovascolari e aterosclerosi accelerata.

Meccanismo d’azione

Sebelipasi alfa è una lipasi acida lisosomiale umana ricombinante (rhLAL).

Sebelipasi alfa si lega ai recettori della superficie cellulare mediante i glicani espressi sulla proteina e viene in seguito internalizzata nei lisosomi. Sebelipasi alfa catalizza l’idrolisi lisosomiale di colesteril esteri e trigliceridi in colesterolo libero, glicerolo e acidi grassi liberi. La terapia sostitutiva dell’attività dell’enzima LAL determina riduzioni del contenuto di grasso epatico e delle transaminasi e consente il metabolismo di colesteril esteri e trigliceridi nel lisosoma, portando a riduzioni dei livelli di colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità), colesterolo non HDL (lipoproteine ad alta densità) e trigliceridi e all’aumento del colesterolo HDL. Il miglioramento della crescita avviene in conseguenza alla riduzione del substrato a livello intestinale.

Studi clinici

Neonati affetti da deficit della LAL

LAL-CL03 è stato uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, che ha valutato l’uso di sebelipasi alfa in 9 pazienti affetti da deficit della LAL con deficit di crescita o altra evidenza di malattia in rapida progressione prima dei 6 mesi di vita. I pazienti mostravano anche un’epatopatia in rapida progressione e una epatosplenomegalia severa. L’età dei pazienti all’ingresso nello studio era compresa tra 1 e 6 mesi. I pazienti sono stati trattati con sebelipasi alfa alla dose di 0,35 mg/kg una volta alla settimana per le prime 2 settimane e successivamente alla dose di 1 mg/kg una volta alla settimana. Sulla base della risposta clinica, è stato attuato un incremento graduale della dose fino a 3 mg/kg una volta alla settimana già da 1 mese e fino a 20 mesi dopo l’inizio del trattamento alla dose di 1 mg/kg. Era consentito un ulteriore incremento della dose fino a 5 mg/kg una volta alla settimana.

L’efficacia è stata valutata mettendo a confronto la sopravvivenza dei pazienti trattati con sebelipasi alfa e sopravvissuti oltre i 12 mesi di età nello studio LAL-CL03 con una coorte storica di neonati non trattati affetti da deficit di LAL con caratteristiche simili. Nello studio LAL-CL03, 6 dei 9 neonati trattati con sebelipasi alfa sono sopravvissuti oltre i 12 mesi (67% di sopravvivenza a 12 mesi, IC 95%: da 30 a 93%). Proseguendo il trattamento oltre i 12 mesi di età, 1 altro paziente è deceduto all’età di 15 mesi. Nella coorte storica, nessuno dei 21 pazienti è sopravvissuto oltre gli 8 mesi di vita (0% di sopravvivenza a

12 mesi, IC 95%: da 0 a 16%).

Sebelipasi alfa a dosi fino a 1 mg/kg una volta alla settimana ha determinato miglioramenti dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e di aspartato aminotransferasi (AST) e un aumento ponderale nelle prime settimane di trattamento. Dal basale alla settimana 48, le riduzioni medie dei valori di ALT e AST sono state rispettivamente pari a -34,0 U/L e -44,5 U/L. L’incremento graduale della dose fino a 3 mg/kg una volta alla settimana si è associato a ulteriori miglioramenti in termini di incremento ponderale, linfoadenopatia e albumina sierica. Dal basale alla settimana 48, il percentile medio del peso per l’età è migliorato, passando dal 12,74% al 29,83% e i livelli medi di albumina sierica sono aumentati, passando da 26,7 g/L a 38,7 g/L.

Un neonato è stato trattato alla dose di 5 mg/kg una volta alla settimana nello studio LAL-CL03; a questa dose non sono state riferite nuove reazioni avverse. In assenza di ulteriori dati clinici, tale dose non è raccomandata.

Bambini e adulti con deficit della LAL

LAL-CL02 è stato uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su

66 bambini e adulti affetti da deficit di LAL. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere sebelipasi alfa alla dose di 1 mg/kg (n=36) o placebo (n=30) a settimane alterne per 20 settimane nel periodo in doppio cieco. L’età dei pazienti alla randomizzazione era compresa tra 4 e 58 anni (il 71% aveva meno di

18 anni). Per essere inclusi nello studio, i pazienti dovevano presentare livelli di ALT pari a ? 1,5 x il limite superiore della norma (Upper Limit Of Normal, ULN). La maggior parte dei pazienti (58%) presentava un livello di colesterolo LDL > 190 mg/dL all’ingresso nello studio, e il 24% dei pazienti con livelli di colesterolo LDL > 190 mg/dL era in terapia con medicinali ipolipemizzanti. Dei 32 pazienti sottoposti a biopsia epatica all’ingresso nello studio, il 100% presentava fibrosi e il 31% cirrosi. L’età dei pazienti con evidenza bioptica di cirrosi era compresa tra 4 e 21 anni.

Sono stati valutati i seguenti endpoint: normalizzazione dei livelli di ALT, riduzione del colesterolo LDL, riduzione del colesterolo non HDL, normalizzazione dei livelli di AST, riduzione dei trigliceridi, aumento del colesterolo HDL, riduzione del contenuto di grasso epatico valutata mediante risonanza magnetica MEGE (Multi-Echo Gradient Echo) e miglioramento della steatosi epatica misurata mediante morfometria.

Nel gruppo trattato con sebelipasi alfa è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo di molteplici endpoint rispetto al gruppo placebo al termine del periodo di studio di 20 settimane in doppio

cieco, come illustrato nella Tabella 3. La riduzione assoluta del livello medio di ALT è stata di -57,9 U/L (-53%) nel gruppo trattato con sebelipasi alfa e di -6,7 U/L (-6%) nel gruppo placebo.

Tabella 3: Endpoint primari e secondari di efficacia nello studio LAL-CL02

Endpoint sebelipasi alfa (n=36) Placebo (n=30) Valore pd
Endpoint primario
Normalizzazione del valore ALTa 31% 7% 0,0271
Endpoint secondari
Colesterolo LDL, variazione % media dal basale -28% -6% < 0,0001
Colesterolo non HDL, variazione % media dal basale -28% -7% < 0,0001
Normalizzazione del valore ASTb 42% 3% 0,0003
Trigliceridi, variazione % media dal basale -25% -11% 0,0375
Colesterolo HDL, variazione % media dal basale 20% -0,3% < 0,0001
Contenuto di grasso epaticoc, variazione % media dal basale -32% -4% < 0,0001

a Percentuale di pazienti che hanno conseguito una normalizzazione, definita come un valore di 34 o 43 U/L, in funzione di età e sesso.

b Percentuale di pazienti che hanno conseguito una normalizzazione, definita come un valore compreso tra 34 e 59 U/L, in funzione di età e sesso. Valutato in pazienti con valori basali anomali (n=36 per sebelipasi alfa; n=29 per placebo).

c Valutato in pazienti sottoposti a RM MEGE (n=32 per sebelipasi alfa; n=25 per placebo).

d I valori p sono stati calcolati mediante test esatto di Fisher per gli endpoint di normalizzazione e mediante test di Wilcoxon della somma dei ranghi per tutti gli altri endpoint.

In un sottogruppo di pazienti (n=26) erano disponibili biopsie epatiche appaiate al basale e alla settimana 20. Dei pazienti con biopsie epatiche appaiate, il 63% (10/16) di quelli trattati con sebelipasi alfa ha fatto osservare miglioramenti della steatosi epatica (riduzioni pari almeno a ? 5%), misurati mediante morfometria, rispetto al 40% (4/10) dei pazienti trattati con placebo. La differenza non è stata statisticamente significativa.

Periodo in aperto

Sessantacinque dei 66 pazienti sono stati ammessi al periodo di trattamento in aperto (fino a

130 settimane) e hanno ricevuto una dose di sebelipasi alfa di 1 mg/kg a settimane alterne. Nei pazienti che avevano ricevuto sebelipasi alfa durante il periodo di trattamento in doppio cieco, le riduzioni dei livelli di ALT durante le prime 20 settimane di trattamento si sono mantenute stabili e sono stati osservati ulteriori miglioramenti dei parametri lipidici, tra cui i livelli di colesterolo LDL e colesterolo HDL. In 4 dei 65 pazienti che hanno preso parte al periodo di trattamento in aperto è stata aumentata la dose fino a 3 mg/kg a settimane alterne in base alla risposta clinica.

I pazienti trattati con placebo hanno fatto osservare valori persistentemente elevati delle transaminasi sieriche e livelli dei lipidi sierici anomali durante il periodo in doppio cieco. Coerentemente con quanto osservato nei pazienti trattati con sebelipasi alfa durante il periodo in doppio cieco, l’inizio del trattamento con sebelipasi alfa durante il periodo in aperto ha determinato rapidi miglioramenti dei livelli di ALT e dei parametri lipidici, inclusi i livelli di colesterolo LDL e colesterolo HDL.

In un altro studio in aperto (LAL-CL01/LAL-CL04) condotto in pazienti adulti con deficit della LAL, i miglioramenti delle transaminasi sieriche e dei livelli dei lipidi sono stati sostenuti per tutte le

104 settimane del periodo di trattamento. Popolazione pediatrica

Cinquantasei degli 84 pazienti (67%) che hanno ricevuto la sebelipasi alfa negli studi clinici (LAL- CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) appartenevano alle fasce d’età pediatrica e adolescente (da 1 mese a 18 anni).

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con sebelipasi alfa in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il deficit della LAL (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Il registro sul deficit della LAL

I medici e gli operatori sanitari sono invitati a partecipare al registro sul deficit della LAL e ad arruolare tutti i pazienti con una diagnosi di deficit della LAL.


Kanuma 2 mg/ml: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Kanuma 2 mg/ml, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Kanuma 2 mg/ml

Bambini e adulti

La farmacocinetica di sebelipasi alfa in bambini e adulti è stata stabilita utilizzando un’analisi di farmacocinetica di popolazione su 65 pazienti con deficit della LAL che hanno ricevuto infusioni endovenose di sebelipasi alfa alla dose di 1 mg/kg a settimane alterne nello studio LAL-CL02.

Ventiquattro pazienti avevano un’età compresa tra 4 e 11 anni, 23 avevano un’età compresa tra 12 e

17 anni e 18 avevano un’età ?18 anni (Tabella 4). In base a un’analisi non compartimentale di dati raccolti su soggetti adulti (LAL-CL01/LAL-CL-04), la farmacocinetica di sebelipasi alfa è risultata non lineare, con un aumento dell’esposizione più che proporzionale alla dose osservato nell’intervallo di dose compreso tra 1 e 3 mg/kg. Non è stato osservato un accumulo alla dose di 1 mg/kg (una volta alla settimana o a settimane alterne), né alla dose di 3 mg/kg una volta alla settimana.

Tabella 4: Parametri medi di farmacocinetica di popolazione

Parametro farmacocineti co Studio LAL-CL02 – Bambini e adulti 1 mg/kg a settimane alterne
4-11 anni n=24 12-17 anni n=23 ? 18 anni n=18
Settimana 0 Settimana 22* Settimana 0 Settimana 22* Settimana 0 Settimana 22*
AUCss
(ng?h/mL)
1133,8 941,6 1436,4 1453,6 1989,3 1861,0
Cmax (ng/mL) 571,7 489,6 736,4 783,6 1076,9 957,0
Tmax (h) 1,2 1,3 1,2 1,1 1,4 1,3
CL (L/h) 28,8 31,1 35,1 37,4 36,4 38,2
Vc (L) 3,3 3,6 5,0 5,4 5,5 5,3
t1/2 (h) 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1

* La Settimana 22 per i pazienti trattati con placebo è reimpostata alla Settimana 0, ossia la prima settimana di trattamento attivo

AUCss = area sottesa alla curva concentrazioni plasmatiche-tempo allo stato stazionario Cmax = concentrazione massima

Tmax = tempo al conseguimento della concentrazione massima

CL = clearance

Vc = volume di distribuzione centrale T1/2 = emivita

Neonati (età < 6 mesi)

Nello studio LAL-CL03, sebelipasi alfa è stata eliminata dalla circolazione sistemica con un T1/2 mediano di 0,1 ore (intervallo: 0,1-0,2) alla dose di 3 mg/kg una volta alla settimana (n = 4). La differenza di esposizione a sebelipasi alfa tra il gruppo trattato alla dose di 0,35 mg/kg e il gruppo trattato alla dose di 3 mg/kg una volta alla settimana è stata più che proporzionale alla dose, con un incremento di 8,6 volte della dose che si è associato a un incremento di 9,6 volte dell’esposizione in termini di AUC e a un incremento di 10,0 volte in termini di Cmax.

Linearità/Non linearità

Sulla base di questi dati, la farmacocinetica di sebelipasi alfa è risultata non lineare, con un aumento dell’esposizione più che proporzionale alla dose osservato nell’intervallo di dose compreso tra 1 e

3 mg/kg.

Popolazioni speciali

Durante l’analisi covariata del modello di farmacocinetica di popolazione per sebelipasi alfa, è emerso che età, peso corporeo e sesso non hanno un’influenza significativa sui valori di CL e Vc di sebelipasi alfa.

Sebelipasi alfa non è stata valutata in pazienti dai 2 ai 4 anni di età, né in pazienti di 65 anni o di età superiore.

Vi sono informazioni limitate sulla farmacocinetica di sebelipasi alfa in gruppi di etnia diversa da quella caucasica.

Essendo sebelipasi alfa una proteina, ci si aspetta che la sua degradazione metabolica avvenga attraverso l’idrolisi del peptide. Di conseguenza, non si prevede che una funzione epatica ridotta influisca sulla farmacocinetica di sebelipasi alfa. Mancano dati sui pazienti con grave compromissione epatica.

L’eliminazione renale di sebelipasi alfa è ritenuta una via minore per la clearance. Mancano dati sui pazienti con compromissione renale.

Vi sono informazioni limitate sull’impatto degli ADA sulla farmacocinetica di sebelipasi alfa.


Kanuma 2 mg/ml: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Kanuma 2 mg/ml agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Kanuma 2 mg/ml è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Kanuma 2 mg/ml: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute nel ratto e nella scimmia o di fertilità, sviluppo embrio-fetale e peri- e post-natale nel ratto e nel coniglio. Gli studi di tossicità cronica in scimmie cynomolgus giovani non hanno mostrato alcuna tossicità a dosi fino a 3 volte quella raccomandata nei neonati e fino a 10 volte quella raccomandata nei bambini/adulti. Non sono stati osservati risultati avversi negli studi di sviluppo embrio-fetale nel ratto e nel coniglio a dosi fino ad almeno 10 volte quella raccomandata nei bambini/adulti nell’uomo e in studi di fertilità e sviluppo peri- e post-natale nel ratto a dosi fino a 10 volte quella raccomandata nei bambini/adulti.

Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale mutageno e cancerogeno d sebelipasi alfa.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Kanuma 2 mg/ml: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Kanuma 2 mg/ml

Kanuma 2 mg/ml: interazioni

Non sono stati effettuati studi d’interazione.


Kanuma 2 mg/ml: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Kanuma 2 mg/ml: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

KANUMA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco