Lamzede: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Lamzede (Velmanase Alfa): sicurezza e modo d’azione

Lamzede (Velmanase Alfa) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Terapia enzimatica sostitutiva per il trattamento di manifestazioni non neurologiche in pazienti affetti da alfa-mannosidosi da lieve a moderata. Vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

Lamzede: come funziona?

Ma come funziona Lamzede? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Lamzede

Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti per il tratto alimentare e il metabolismo, enzimi. Codice ATC: A16AB15.

Meccanismo d’azione

Velmanase alfa, il principio attivo di Lamzede, è una forma ricombinante dell’alfa-mannosidasi umana. La sequenza aminoacidica della proteina monomerica è identica a quella dell’enzima umano naturale alfa-mannosidasi.

L’uso di Velmanase alfa deve essere inteso come integrazione o sostituzione dell’alfa-mannosidasi naturale, un enzima che catalizza la degradazione sequenziale degli oligosaccaridi ibridi e complessi, ad alto contenuto di mannosio nel lisosoma, riducendo così l’accumulo di oligosaccaridi ricchi di mannosio.

Efficacia e sicurezza clinica

In cinque studi clinici, un totale di 33 pazienti (20 maschi e 13 femmine, di età compresa tra 6 e 35 anni), è stato esposto a velmanase alfa. I pazienti sono stati diagnosticati sulla base dell’attività

dell’alfa-mannosidasi <10% della normale attività nei leucociti del sangue. Sono stati esclusi i pazienti con il fenotipo più severo a rapida progressione (con peggioramento entro un anno e coinvolgimento del sistema nervoso centrale). Sulla base di questo criterio, sono stati arruolati pazienti con gravità della malattia da lieve a moderata, che presentavano un eterogeneo livello di difficoltà relativamente alla capacità di effettuare prove di resistenza e un’ampia variabilità in termini di manifestazioni cliniche ed età di esordio della malattia.

Gli effetti complessivi del trattamento sono stati valutati prendendo in considerazione valori di farmacodinamica (riduzione degli oligosaccaridi nel siero), funzionali (test di salita delle scale di tre minuti (Three-Minute Stair Climbing Test, 3MSCT), test del cammino di sei minuti (Six-Minute Walking Test, 6MWT) e capacità vitale forzata (Forced Vital Capacity, FVC) come % del valore previsto) e di qualità della vita (indice di disabilità (Disability Index, DI) nella valutazione del questionario sulla salute infantile (Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) e scala analogica visiva (Visual Analogue Scale CHAQ-VAS) del dolore).

Nello studio fondamentale rhLAMAN-05 di fase 3, multicentrico, condotto in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, a gruppi paralleli, sono state studiate l’efficacia e la sicurezza della somministrazione ripetuta di velmanase alfa per 52 settimane a una dose di 1 mg/kg, somministrata settimanalmente per infusione endovenosa. In totale sono stati arruolati 25 pazienti, di cui 12 soggetti pediatrici (intervallo d’età: da 6 a 17 anni; media: 10,9 anni) e 13 soggetti adulti (intervallo d’età: da 18 a 35 anni; media: 24,6). Ad eccezione di uno, tutti i pazienti erano naïve al trattamento con velmanase alfa. In totale, 15 pazienti (7 pediatrici e 8 adulti) hanno ricevuto il trattamento attivo e 10 pazienti hanno ricevuto il placebo (5 pediatrici e 5 adulti). I risultati (concentrazione sierica di oligosaccaridi, 3MSCT, 6MWT e % di FVC) sono riportati nella tabella 2. È stato dimostrato un effetto farmacodinamico con una riduzione, statisticamente significativa, degli oligosaccaridi sierici in confronto al placebo. Nei pazienti di età inferiore a 18 anni, i risultati osservati

hanno mostrato un miglioramento. Nei pazienti di età superiore a 18 anni è stata dimostrata una stabilizzazione. Il miglioramento numerico della maggior parte degli endpoint clinici in confronto al placebo (dal 2 all’8%), rilevato nell’anno di osservazione, potrebbe essere indicativo della capacità di velmanase alfa di rallentare la progressione della malattia.

Tabella 2: Risultati dello studio clinico rhLAMAN-05 controllato verso placebo (dati di origine: rhLAMAN-05)

Trattamento con velmanase alfa per 12 mesi (n=15) Trattamento con placebo per 12 mesi (n=10) Velmanase alfa vs.
placebo
Pazienti Media del valore basale effettivo (DS) Media della variazione assoluta rispetto al valore basale Media del valore basale effettivo (DS) Media della variazione assoluta rispetto al valore basale Differenza media aggiustata
Concentrazione sierica di oligosaccaridi (?mol/l)
Totale(1) 6,8 (1,2) -5,11 6,6 (1,9) -1,61 -3,50
[IC 95%] [-5,66; -4,56] [-2,28; -0,94] [-4,37; -2,62]
valore p p<0,001
<18 anni(2) 7,3 (1,1) -5,2 (1,5) 6,0 (2,4) -0,8 (1,7)
?18 anni(2) 6,3 (1,1) -5,1 (1,0) 7,2 (1,0) -2,4 (1,4)
3MSCT (passi/min)
Totale(1) 52,9 (11,2) 0,46 55,5 (16,0) -2,16 2,62
[IC 95%] [-3,58; 4,50] [-7,12; 2,80] [-3,81; 9,05]
valore p p=0,406
<18 anni(2) 56,2 (12,5) 3,5 (10,0) 57,8 (12,6) -2,3 (5,4)
?18 anni(2) 50,0 (9,8) -1,9 (6,7) 53,2 (20,1) -2,5 (6,2)
6MWT (metri)
Totale(1) 459,6 (72,26) 3,74 465,7 (140,5) -3,61 7,35
[IC 95%] [-20,32; 27,80] [-33,10; 25,87] [-30,76; 45,46]
valore p p=0,692
<18 anni(2) 452,4 (63,9) 12,3 (43,2) 468,8 (79,5) 3,6 (43,0)
?18 anni(2) 465,9 (82,7) -2,5 (50,4) 462,6 (195,1) -12,8 (41,6)
Trattamento con velmanase alfa per 12 mesi (n=15) Trattamento con placebo per 12 mesi (n=10) Velmanase alfa vs.
placebo
Pazienti Media del valore basale effettivo (DS) Media della variazione assoluta rispetto al valore basale Media del valore basale effettivo (DS) Media della variazione assoluta rispetto al valore basale Differenza media aggiustata
FVC (% del previsto)
Totale(1) 81,67 (20,66) 8,20 90,44 (10,39) 2,30 5,91
[IC 95%] [1,79; 14,63] [-6,19; 10,79] [-4,78; 16,60]
valore p p=0,278
<18 anni(2) 69,7 (16,8) 14,2 (8,7) 88,0 (10,9) 8,0 (4,2)
?18 anni(2) 93,7 (17,7) 2,2 (7,2) 92,4 (10,8) -2,8 (15,5)

(1)

Per il valore totale: sono riportate la variazione media aggiustata e la differenza media aggiustata,

stimate per mezzo del modello ANCOVA

(2)

Per l’età: sono riportate la media non aggiustata e la DS.

L’efficacia e la sicurezza a lungo termine di velmanase alfa sono state indagate nello studio clinico di fase 3, rhLAMAN-10, non controllato, condotto in aperto, su 33 soggetti (19 pediatrici e 14 adulti, di età compresa tra 6 e 35 anni all’inizio del trattamento), che avevano precedentemente partecipato agli studi su velmanase alfa. E’ stata creata una banca dati integrata mettendo insieme i dati ottenuti da tutte le banche dati riguardanti tutti gli studi effettuati con velmanase alfa. Miglioramenti statisticamente significativi sono stati rilevati nel tempo, fino all’ultima osservazione, nei livelli sierici di oligosaccaridi, nel 3MSCT, nella funzione polmonare, nelle IgG sieriche e nell’EQ-5D-5L (Euro Quality of Life-5 Dimensions) (tabella 3). Gli effetti di velmanase alfa sono stati più evidenti nei pazienti di età inferiore a 18 anni.

Tabella 3: Variazione degli endpoint clinici dal valore basale all’ultima osservazione, nello studio rhLAMAN-10 (dati di origine: rhLAMAN-10)

Parametro Pazienti n=33 Media del valore basale
effettivo (DS)
Variazione % dal valore basale
all’ultima osservazione (DS)
Valore p [IC 95%]
Concentrazione sierica Totale 6,90 -62,8 <0,001
di oligosaccaridi (2,30) (33,61) [-74,7; -50,8]
(µmol/L)
3MSCT (passi/min) Totale 53,60 13,77 0,004
(12,53) (25,83) [4,609; 22,92]
6MWT (metri) Totale 466,6 7,1 0,071
(90,1) (22,0) [-0,7; 14,9]
FVC (% del previsto) Totale 84,9 10,5 0,011
(18,6) (20,9) [2,6; 18,5]

I dati suggeriscono che gli effetti benefici del trattamento con velmanase alfa sono meno visibili nelle fasi clinicamente piú avanzate della malattia e nelle infezioni respiratorie ad essa correlate.

Un’analisi a posteriori, per parametri multipli, dei “responder”, supporta il beneficio di un trattamento prolungato con velmanase alfa nell’87,9% dei responder, in almeno 2 domini, all’ultima osservazione (tabella 4).

Tabella 4: Analisi dei responder per parametri multipli: percentuali di responder MCID(1) per

endpoint e domini (dati di origine: rhLAMAN-05; rhLAMAN-10)

Dominio Criterio Percentuali di responder
studio rhLAMAN-05 n=25 studio rhLAMAN-10 n=33
Placebo

12 mesi

Lamzede

12 mesi

Lamzede
Ultima osservazione
Farmacodinamica Oligosaccaridi 20,0% 100% 91,0%
Risposta per il dominio farmacodinamica Oligosaccaridi 20,0% 100% 91,0%
Funzionale 3MSCT 10,0% 20,0% 48,5%
6MWT 10,0% 20,0% 48,5%
FVC (%) 20,0% 33,3% 39,4%
Risposta per il dominio funzionale Combinato 30,0% 60,0% 72,7%
Qualità di vita CHAQ-DI 20,0% 20,0% 42,2%
CHAQ-VAS 33,3% 40,0% 45,5%
Dominio qualità di vita Combinato 40,0% 40,0% 66,7%
Risposta complessiva Tre domini 0 13,3% 45,5%
Due domini 30,0% 73,3% 42,4%
Un dominio 30,0% 13,3% 9,1%
Nessun dominio 40,0% 0 3,0%

(1) MCID: differenza minima clinicamente importante (minimal clinically important difference) Popolazione pediatrica

L’uso di velmanase alfa nella fascia d’età compresa tra 6 e 17 anni è supportato dall’evidenza derivata dagli studi clinici in pazienti pediatrici (19 pazienti su 33) e adulti. Non ci sono dati clinici disponibili nei bambini di età inferiore a 6 anni.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Lamzede in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della malattia alfa-mannosidosi (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.


Lamzede: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lamzede, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Lamzede

Nei pazienti affetti da alfa-mannosidosi, non sono state riscontrate differenze farmacocinetiche evidenti legate al sesso.

Assorbimento

Lamzede è somministrato per infusione endovenosa. Dopo infusione settimanale di 1 mg/kg di velmanase alfa, allo stato stazionario, la massima concentrazione plasmatica media era di circa

8 µg/mL ed è stata raggiunta 1,8 ore dopo l’inizio della somministrazione, corrispondente alla durata media d’infusione.

Distribuzione

Come previsto per una proteina di queste dimensioni, il volume di distribuzione allo stato stazionario è basso (0,27 L/kg), il che indica che la distribuzione è confinata al plasma. La clearance di velmanase alfa dal plasma (media 6,7 mL/h/kg) è coerente con una rapida captazione cellulare di velmanase alfa tramite i recettori del mannosio.

Biotrasformazione

Per velmanase alfa, la via metabolica prevista è simile a quella di altre proteine naturali che vengono degradate in piccoli peptidi e infine in aminoacidi.

Eliminazione

Dopo la fine dell’infusione, le concentrazioni plasmatiche di velmanase alfa sono diminuite in maniera bifasica, con un’emivita di eliminazione terminale media di circa 30 ore.

Linearità/Non linearità

Velmanase alfa mostra un profilo farmacocinetico lineare (cioè di primo ordine) e Cmax e AUC aumentano in modo proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi compreso tra 0,8 e 3,2 mg/kg (corrispondenti a 25 e 100 unità/kg).

Popolazioni speciali

Velmanase alfa è una proteina e si prevede che venga metabolicamente degradata in aminoacidi. Le proteine con peso maggiore di 50.000 Da, come velmanase alfa, non sono eliminate per via renale. Di conseguenza, non si ritiene che l’insufficienza epatica e renale modifichino la farmacocinetica di velmanase alfa. Poiché in Europa non sono stati individuati pazienti di età superiore a 41 anni, non si prevede un uso rilevante nei pazienti anziani.


Lamzede: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Lamzede agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lamzede è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Lamzede: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità in età giovanile e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Lamzede: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lamzede

Lamzede: interazioni

Non sono stati effettuati studi d’interazione.


Lamzede: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Lamzede: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Lamzede non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco