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Lamzede

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Lamzede: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Lamzede

01.0 Denominazione del medicinale

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Lamzede 10 mg polvere per soluzione per infusione

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un flaconcino contiene 10 mg di velmanase alfa*.

Dopo la ricostituzione, un mL di soluzione contiene 2 mg di velmanase alfa (10 mg/5 mL). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

*Velmanase alfa è prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese, Chinese Hamster Ovary, CHO), con la tecnologia del DNA ricombinante.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per soluzione per infusione. Polvere da bianca a biancastra.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Terapia enzimatica sostitutiva per il trattamento di manifestazioni non neurologiche in pazienti affetti da alfa-mannosidosi da lieve a moderata. Vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere supervisionata da un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da alfa-mannosidosi o nella somministrazione di altre terapie enzimatiche sostitutive (enzyme replacement therapies, ERT) nelle malattie da accumulo lisosomiale. Lamzede deve essere somministrato da un operatore sanitario capace di gestire la ERT e le emergenze mediche.

Posologia

Il regime posologico raccomandato è 1 mg/kg di peso corporeo, somministrato una volta alla settimana tramite infusione endovenosa a velocità controllata. Per la velocità d’infusione vedere paragrafo “Modo di somministrazione”.

Popolazioni speciali Insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con insufficienza renale o epatica, non è necessario alcun adattamento della dose.

Anziani

Non ci sono dati disponibili e non è descritto un uso specifico nei pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

Nella popolazione pediatrica, non è necessario alcun adattamento della dose.

Modo di somministrazione

Solo per uso endovenoso per infusione.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

La soluzione ricostituita di Lamzede deve essere somministrata tramite un set per infusione dotato di una pompa e di un filtro in linea a basso legame proteico da 0,22 µm. La durata dell’infusione deve essere calcolata su base individuale, considerando una velocità massima d’infusione di 25 mL/h per il controllo del carico proteico. La durata minima dell’infusione deve essere di 50 minuti. Una velocità d’infusione più bassa può essere prescritta quando clinicamente appropriato secondo il giudizio del medico, ad es., all’inizio del trattamento o in caso di precedenti reazioni correlate a infusione (infusion-related reactions, IRR).

Per il calcolo della velocità d’infusione e del tempo d’infusione, sulla base del peso corporeo, vedere la tabella nel paragrafo 6.6.

Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per le IRR per almeno un’ora dopo l’infusione, a seconda delle condizioni cliniche e del giudizio del medico. Per ulteriori istruzioni, vedere paragrafo 4.4.

 

04.3 Controindicazioni

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Grave reazione allergica al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Gli effetti del trattamento con velmanase alfa vanno periodicamente valutati e va considerata l’interruzione del trattamento nei casi in cui non si osservino benefici evidenti.

Poiché l’accumulo e i danni d’organo progrediscono con il tempo, è più difficile riparare i danni con il trattamento o evidenziare miglioramenti. Come con altre terapie enzimatiche sostitutive, velmanase alfa non attraversa la barriera ematoencefalica. Il medico curante deve tenere presente che la somministrazione di velmanase alfa non ha effetti sulle complicanze irreversibili (cioè deformità scheletriche, disostosi multipla, manifestazioni neurologiche e danneggiamento della funzione cognitiva).

Ipersensibilità

Nei pazienti arruolati negli studi clinici sono state osservate reazioni di ipersensibilità. Durante la somministrazione di velmanase alfa deve essere prontamente disponibile un adeguato supporto medico. Qualora si manifestino gravi reazioni allergiche o di tipo anafilattico, si raccomanda l’interruzione immediata della somministrazione di velmanase alfa; devono essere inoltre adottate le usuali misure mediche standard per il trattamento d’emergenza.

Reazione correlata a infusione

La somministrazione di velmanase alfa può indurre una IRR, compresa una reazione anafilattoide (vedere paragrafo 4.8). Le IRR osservate negli studi clinici con velmanase alfa erano caratterizzate da un rapido esordio dei sintomi ed erano di gravità da lieve a moderata.

Il trattamento delle IRR deve basarsi sulla gravità della reazione e comprende la riduzione della velocità d’infusione, il trattamento con medicinali quali antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi e/o l’interruzione e la ripresa del trattamento aumentando il tempo d’infusione. Il pretrattamento con antistaminici e/o corticosteroidi può prevenire ulteriori reazioni nei casi in cui si renda necessario un trattamento sintomatico. Durante gli studi clinici, prima dell’infusione di velmanase alfa, i pazienti non hanno ricevuto alcuna premedicazione di routine.

Qualora si manifestino sintomi quali angioedema (tumefazione di lingua o gola), ostruzione delle vie respiratorie superiori o ipotensione durante o immediatamente dopo l’infusione, deve essere sospettata anafilassi o reazione anafilattoide. In tal caso deve essere considerato appropriato un trattamento con un antistaminico e corticosteroidi. Nei casi più gravi vanno adottate le usuali misure mediche standard per il trattamento d’emergenza.

I pazienti vanno tenuti sotto osservazione per le IRR per un’ora o più, dopo l’infusione, secondo il giudizio del medico curante.

Immunogenicità

Gli anticorpi possono svolgere un ruolo nelle reazioni correlate al trattamento osservate con l’uso di velmanase alfa. In caso di comparsa di IRR gravi o mancanza o perdita dell’effetto terapeutico, per una ulteriore valutazione della correlazione, i pazienti devono essere sottoposti a test per la presenza di anticorpi anti-velmanase alfa. Se le condizioni del paziente peggiorano durante la ERT, deve essere considerata l’interruzione definitiva del trattamento.

Esiste un rischio di immunogenicità. Negli studi clinici, in qualsiasi momento del trattamento, 8 pazienti su 33 (24%) hanno sviluppato anticorpi della classe IgG diretti contro velmanase alfa. Non è stata riscontrata alcuna chiara correlazione tra i titoli anticorpali (livello di anticorpi IgG anti-velmanase alfa) e la riduzione dell’efficacia o la comparsa di anafilassi o di altre reazioni di ipersensibilità.

Lo sviluppo di anticorpi non ha mostrato di modificare l’efficacia o la sicurezza clinica. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi d’interazione.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non sono disponibili dati relativi all’uso di velmanase alfa in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Poiché velmanase alfa ha lo scopo di normalizzare l’alfa-mannosidasi nei pazienti affetti da alfa-mannosidosi, Lamzede deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario.

Allattamento

Non è noto se velmanase alfa o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Tuttavia, è considerato minimo l’assorbimento di velmanase alfa eventualmente ingerita con il latte dal bambino allattato al seno e, pertanto, non si prevedono effetti negativi. Lamzede può essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di velmanase alfa sulla fertilità. Gli studi sugli animali non mostrano evidenze di compromissione della fertilità.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Lamzede non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente osservate sono state aumento ponderale (18%), IRR (9%), diarrea (12%), cefalea (9%), artralgia (9%), appetito aumentato (6%) e dolore agli arti (6%).

Tutte queste reazioni avverse sono state non gravi. Le IRR includono ipersensibilità in 3 pazienti e reazione anafilattoide in 1 paziente. Queste reazioni sono state non gravi e di intensità da lieve a moderata.

È stato osservato un totale di 2 reazioni avverse gravi (perdita di coscienza in 1 paziente e insufficienza renale acuta in 1 paziente). In entrambi i casi i pazienti si sono ripresi senza conseguenze.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse relative all’esposizione, negli studi clinici, di 33 pazienti trattati con velmanase alfa, sono elencate in basso nella tabella 1. Le reazioni avverse sono classificate in base alla classificazione per sistemi e organi e al termine preferito secondo la convenzione MedDRA relativa alla frequenza. La frequenza è definita come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici in pazienti con alfa-mannosidosi trattati con velmanase alfa

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità(1) Comune
Reazione anafilattoide(1) Comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito aumentato Comune
Disturbi psichiatrici Comportamento psicotico Comune
Insonnia iniziale Comune
Patologie del sistema nervoso Stato confusionale Comune
Perdita di coscienza(2
)
Comune
Sincope Comune
Tremore Comune
Capogiro Comune
Cefalea Comune
Patologie dell’occhio Irritazione oculare Comune
Edema delle palpebre Comune
Iperemia oculare Comune
Patologie cardiache Bradicardia Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi Comune
Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune
Dolore addominale Comune
Dolore addominale superiore Comune
Nausea(1) Comune
Vomito(1) Comune
Gastrite da reflusso Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria(1) Comune
Iperidrosi(1) Comune
Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Comune
Dolore dorsale Comune
Rigidità articolare Comune
Mialgia Comune
Dolore agli arti Comune
Patologie renali e urinarie Insufficienza renale acuta(2) Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia(1) Molto comune
Dolore in sede di catetere Comune
Brividi(1) Comune
Sensazione di caldo(1) Comune
Stanchezza Comune
Malessere(1) Comune
Esami diagnostici Aumento ponderale Molto comune
Traumatismi, intossicazioni e
complicazioni da procedura
Cefalea procedurale Comune

(1) Termini preferiti considerate IRR, come descritto nel paragrafo in basso

(2) Reazione avversa selezionata, come descritto nel paragrafo in basso Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazione correlata a infusione

Negli studi clinici, IRR (comprendenti ipersensibilità, nausea, vomito, piressia, brividi, sensazione di calore, malessere, orticaria, reazione anafilattoide e iperidrosi), sono state osservate nel 9% dei pazienti (3 pazienti su 33). Tutte erano di gravità lieve o moderata e nessuna è stata segnalata come evento avverso grave. Tutti i pazienti che hanno manifestato IRR non hanno presentato conseguenze.

Insufficienza renale acuta

Negli studi clinici, un paziente ha manifestato un’insufficienza renale acuta probabilmente correlata al trattamento dello studio. L’insufficienza renale acuta era di gravità moderata, ha reso necessaria un’interruzione temporanea del trattamento in studio e si è risolta completamente entro 3 mesi. E’ stato ipotizzato che il trattamento concomitante a lungo termine con dosi elevate di ibuprofene possa aver contribuito alla comparsa dell’evento.

Perdita di coscienza

In un paziente è stata osservata perdita di coscienza, considerata correlata al trattamento in studio, che si è risolta dopo pochi secondi. Al paziente è stata somministrata un’infusione di soluzione salina in ambiente ospedaliero ed è stato dimesso dopo un periodo di osservazione di 6 ore.

Successivamente, il paziente ha manifestato crisi convulsive epilettiche che non sono state considerate correlate al trattamento.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza di velmanase alfa negli studi clinici che hanno coinvolto bambini e adolescenti è stato simile a quello osservato nei pazienti adulti. Complessivamente, negli studi clinici, il 58% dei pazienti (19 su 33) con alfa-mannosidosi che hanno ricevuto velmanase alfa, aveva, all’inizio dello studio, un’età compresa tra 6 e 17 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

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Non esiste alcuna esperienza relativa al sovradosaggio di velmanase alfa. Negli studi clinici, la dose massima di velmanase alfa è stata di una somministrazione singola di 100 unità/kg (corrispondente a circa 3,2 mg/kg). Durante l’infusione di questa dose più elevata, in un paziente è stata osservata febbre di intensità lieve e di breve durata (5 ore). Non è stato effettuato alcun trattamento.

Per il trattamento delle reazioni avverse, vedere paragrafi 4.4 e 4.8.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti per il tratto alimentare e il metabolismo, enzimi. Codice ATC: A16AB15.

Meccanismo d’azione

Velmanase alfa, il principio attivo di Lamzede, è una forma ricombinante dell’alfa-mannosidasi umana. La sequenza aminoacidica della proteina monomerica è identica a quella dell’enzima umano naturale alfa-mannosidasi.

L’uso di Velmanase alfa deve essere inteso come integrazione o sostituzione dell’alfa-mannosidasi naturale, un enzima che catalizza la degradazione sequenziale degli oligosaccaridi ibridi e complessi, ad alto contenuto di mannosio nel lisosoma, riducendo così l’accumulo di oligosaccaridi ricchi di mannosio.

Efficacia e sicurezza clinica

In cinque studi clinici, un totale di 33 pazienti (20 maschi e 13 femmine, di età compresa tra 6 e 35 anni), è stato esposto a velmanase alfa. I pazienti sono stati diagnosticati sulla base dell’attività dell’alfa-mannosidasi <10% della normale attività nei leucociti del sangue. Sono stati esclusi i pazienti con il fenotipo più severo a rapida progressione (con peggioramento entro un anno e coinvolgimento del sistema nervoso centrale). Sulla base di questo criterio, sono stati arruolati pazienti con gravità della malattia da lieve a moderata, che presentavano un eterogeneo livello di difficoltà relativamente alla capacità di effettuare prove di resistenza e un’ampia variabilità in termini di manifestazioni cliniche ed età di esordio della malattia.

Gli effetti complessivi del trattamento sono stati valutati prendendo in considerazione valori di farmacodinamica (riduzione degli oligosaccaridi nel siero), funzionali (test di salita delle scale di tre minuti (Three-Minute Stair Climbing Test, 3MSCT), test del cammino di sei minuti (Six-Minute Walking Test, 6MWT) e capacità vitale forzata (Forced Vital Capacity, FVC) come % del valore previsto) e di qualità della vita (indice di disabilità (Disability Index, DI) nella valutazione del questionario sulla salute infantile (Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) e scala analogica visiva (Visual Analogue Scale CHAQ-VAS) del dolore).

Nello studio fondamentale rhLAMAN-05 di fase 3, multicentrico, condotto in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, a gruppi paralleli, sono state studiate l’efficacia e la sicurezza della somministrazione ripetuta di velmanase alfa per 52 settimane a una dose di 1 mg/kg, somministrata settimanalmente per infusione endovenosa. In totale sono stati arruolati 25 pazienti, di cui 12 soggetti pediatrici (intervallo d’età: da 6 a 17 anni; media: 10,9 anni) e 13 soggetti adulti (intervallo d’età: da 18 a 35 anni; media: 24,6). Ad eccezione di uno, tutti i pazienti erano naïve al trattamento con velmanase alfa. In totale, 15 pazienti (7 pediatrici e 8 adulti) hanno ricevuto il trattamento attivo e 10 pazienti hanno ricevuto il placebo (5 pediatrici e 5 adulti). I risultati (concentrazione sierica di oligosaccaridi, 3MSCT, 6MWT e % di FVC) sono riportati nella tabella 2. È stato dimostrato un effetto farmacodinamico con una riduzione, statisticamente significativa, degli oligosaccaridi sierici in confronto al placebo. Nei pazienti di età inferiore a 18 anni, i risultati osservati hanno mostrato un miglioramento. Nei pazienti di età superiore a 18 anni è stata dimostrata una stabilizzazione. Il miglioramento numerico della maggior parte degli endpoint clinici in confronto al placebo (dal 2 all’8%), rilevato nell’anno di osservazione, potrebbe essere indicativo della capacità di velmanase alfa di rallentare la progressione della malattia.

Tabella 2: Risultati dello studio clinico rhLAMAN-05 controllato verso placebo (dati di origine: rhLAMAN-05)

Trattamento con velmanase alfa per 12 mesi (n=15) Trattamento con placebo per 12 mesi (n=10) Velmanase alfa vs. placebo
Pazienti Media del valore basale effettivo (DS) Media della variazione assoluta rispetto al valore basale Media del valore basale effettivo (DS) Media della variazione assoluta rispetto al valore basale Differenza media aggiustata
Concentrazione sierica di oligosaccaridi (μmol/l)
Totale(1) 6,8 (1,2) -5,11 6,6 (1,9) -1,61 -3,50
[IC 95%] [-5,66; -4,56] [-2,28; -0,94] [-4,37; -2,62]
valore p p<0,001
<18 anni(2) 7,3 (1,1) -5,2 (1,5) 6,0 (2,4) -0,8 (1,7)
≥18 anni(2) 6,3 (1,1) -5,1 (1,0) 7,2 (1,0) -2,4 (1,4)
3MSCT (passi/min)
Totale(1) 52,9 (11,2) 0,46 55,5 (16,0) -2,16 2,62
[IC 95%] [-3,58; 4,50] [-7,12; 2,80] [-3,81; 9,05]
valore p p=0,406
<18 anni(2) 56,2 (12,5) 3,5 (10,0) 57,8 (12,6) -2,3 (5,4)
≥18 anni(2) 50,0 (9,8) -1,9 (6,7) 53,2 (20,1) -2,5 (6,2)
6MWT (metri)
Totale(1) 459,6 (72,26) 3,74 465,7 (140,5) -3,61 7,35
[IC 95%] [-20,32; 27,80] [-33,10; 25,87] [-30,76; 45,46]
valore p p=0,692
<18 anni(2) 452,4 (63,9) 12,3 (43,2) 468,8 (79,5) 3,6 (43,0)
≥18 anni(2) 465,9 (82,7) -2,5 (50,4) 462,6 (195,1) -12,8 (41,6)
Trattamento con velmanase alfa per 12 mesi (n=15) Trattamento con placebo per 12 mesi (n=10) Velmanase alfa vs. placebo
Pazienti Media del valore basale effettivo (DS) Media della variazione assoluta rispetto al valore basale Media del valore basale effettivo (DS) Media della variazione assoluta rispetto al valore basale Differenza media aggiustata
FVC (% del previsto)
Totale(1) 81,67 (20,66) 8,20 90,44 (10,39) 2,30 5,91
[IC 95%] [1,79; 14,63] [-6,19; 10,79] [-4,78; 16,60]
valore p p=0,278
<18 anni(2) 69,7 (16,8) 14,2 (8,7) 88,0 (10,9) 8,0 (4,2)
≥18 anni(2) 93,7 (17,7) 2,2 (7,2) 92,4 (10,8) -2,8 (15,5)

(1) Per il valore totale: sono riportate la variazione media aggiustata e la differenza media aggiustata, stimate per mezzo del modello ANCOVA (2) Per l’età: sono riportate la media non aggiustata e la DS.

L’efficacia e la sicurezza a lungo termine di velmanase alfa sono state indagate nello studio clinico di fase 3, rhLAMAN-10, non controllato, condotto in aperto, su 33 soggetti (19 pediatrici e 14 adulti, di età compresa tra 6 e 35 anni all’inizio del trattamento), che avevano precedentemente partecipato agli studi su velmanase alfa. E’ stata creata una banca dati integrata mettendo insieme i dati ottenuti da tutte le banche dati riguardanti tutti gli studi effettuati con velmanase alfa. Miglioramenti statisticamente significativi sono stati rilevati nel tempo, fino all’ultima osservazione, nei livelli sierici di oligosaccaridi, nel 3MSCT, nella funzione polmonare, nelle IgG sieriche e nell’EQ-5D-5L (Euro Quality of Life-5 Dimensions) (tabella 3). Gli effetti di velmanase alfa sono stati più evidenti nei pazienti di età inferiore a 18 anni.

Tabella 3: Variazione degli endpoint clinici dal valore basale all’ultima osservazione, nello studio rhLAMAN-10 (dati di origine: rhLAMAN-10)

Parametro Pazienti n=33 Media del valore basale effettivo (DS) Variazione % dal valore basale all’ultima osservazione (DS) Valore p [IC 95%]
Concentrazione sierica Totale 6,90 -62,8 <0,001
di oligosaccaridi (2,30) (33,61) [-74,7; -50,8]
(µmol/L)
3MSCT (passi/min) Totale 53,60 13,77 0,004
(12,53) (25,83) [4,609; 22,92]
6MWT (metri) Totale 466,6 7,1 0,071
(90,1) (22,0) [-0,7; 14,9]
FVC (% del previsto) Totale 84,9 10,5 0,011
(18,6) (20,9) [2,6; 18,5]

I dati suggeriscono che gli effetti benefici del trattamento con velmanase alfa sono meno visibili nelle fasi clinicamente piú avanzate della malattia e nelle infezioni respiratorie ad essa correlate.

Un’analisi a posteriori, per parametri multipli, dei “responder”, supporta il beneficio di un trattamento prolungato con velmanase alfa nell’87,9% dei responder, in almeno 2 domini, all’ultima osservazione (tabella 4).

Tabella 4: Analisi dei responder per parametri multipli: percentuali di responder MCID(1) per endpoint e domini (dati di origine: rhLAMAN-05; rhLAMAN-10)

Dominio Criterio Percentuali di responder
studio rhLAMAN-05 n=25 studio rhLAMAN-10 n=33
Placebo 12 mesi Lamzede 12 mesi Lamzede Ultima osservazione
Farmacodinamica Oligosaccaridi 20,0% 100% 91,0%
Risposta per il dominio farmacodinamica Oligosaccaridi 20,0% 100% 91,0%
Funzionale 3MSCT 10,0% 20,0% 48,5%
6MWT 10,0% 20,0% 48,5%
FVC (%) 20,0% 33,3% 39,4%
Risposta per il dominio funzionale Combinato 30,0% 60,0% 72,7%
Qualità di vita CHAQ-DI 20,0% 20,0% 42,2%
CHAQ-VAS 33,3% 40,0% 45,5%
Dominio qualità di vita Combinato 40,0% 40,0% 66,7%
Risposta complessiva Tre domini 0 13,3% 45,5%
Due domini 30,0% 73,3% 42,4%
Un dominio 30,0% 13,3% 9,1%
Nessun dominio 40,0% 0 3,0%

(1) MCID: differenza minima clinicamente importante (minimal clinically important difference) Popolazione pediatrica L’uso di velmanase alfa nella fascia d’età compresa tra 6 e 17 anni è supportato dall’evidenza derivata dagli studi clinici in pazienti pediatrici (19 pazienti su 33) e adulti. Non ci sono dati clinici disponibili nei bambini di età inferiore a 6 anni.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Lamzede in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della malattia alfa-mannosidosi (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Nei pazienti affetti da alfa-mannosidosi, non sono state riscontrate differenze farmacocinetiche evidenti legate al sesso.

Assorbimento

Lamzede è somministrato per infusione endovenosa. Dopo infusione settimanale di 1 mg/kg di velmanase alfa, allo stato stazionario, la massima concentrazione plasmatica media era di circa 8 µg/mL ed è stata raggiunta 1,8 ore dopo l’inizio della somministrazione, corrispondente alla durata media d’infusione.

Distribuzione

Come previsto per una proteina di queste dimensioni, il volume di distribuzione allo stato stazionario è basso (0,27 L/kg), il che indica che la distribuzione è confinata al plasma. La clearance di velmanase alfa dal plasma (media 6,7 mL/h/kg) è coerente con una rapida captazione cellulare di velmanase alfa tramite i recettori del mannosio.

Biotrasformazione

Per velmanase alfa, la via metabolica prevista è simile a quella di altre proteine naturali che vengono degradate in piccoli peptidi e infine in aminoacidi.

Eliminazione

Dopo la fine dell’infusione, le concentrazioni plasmatiche di velmanase alfa sono diminuite in maniera bifasica, con un’emivita di eliminazione terminale media di circa 30 ore.

Linearità/Non linearità

Velmanase alfa mostra un profilo farmacocinetico lineare (cioè di primo ordine) e Cmax e AUC aumentano in modo proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi compreso tra 0,8 e 3,2 mg/kg (corrispondenti a 25 e 100 unità/kg).

Popolazioni speciali

Velmanase alfa è una proteina e si prevede che venga metabolicamente degradata in aminoacidi. Le proteine con peso maggiore di 50.000 Da, come velmanase alfa, non sono eliminate per via renale. Di conseguenza, non si ritiene che l’insufficienza epatica e renale modifichino la farmacocinetica di velmanase alfa. Poiché in Europa non sono stati individuati pazienti di età superiore a 41 anni, non si prevede un uso rilevante nei pazienti anziani.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità in età giovanile e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio fosfato dibasico diidrato Sodio fosfato monobasico diidrato Mannitolo Glicina

 

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

Soluzione per infusione ricostituita La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 2°C – 8°C.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima dell’uso, che normalmente non superano le 24 ore a 2°C – 8°C.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare e trasportare in frigorifero (2°C – 8°C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flaconcino da 10 mL (vetro tipo I) con un tappo in gomma bromobutilica, una ghiera in alluminio e tappo “flip off” in polipropilene.

Ogni flaconcino contiene 10 mg di velmanase alfa.

Confezioni da 1, 5 o 10 flaconcini per scatola.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Lamzede deve essere ricostituito ed è destinato esclusivamente all’infusione endovenosa. Ogni flaconcino è esclusivamente monouso.

Istruzioni per la ricostituzione e la somministrazione

Lamzede deve essere ricostituito e somministrato da un operatore sanitario.

Durante la preparazione devono essere adottate tecniche di asepsi. Non devono essere usati aghi filtro durante la preparazione.

Calcolare il numero di flaconcini da usare in base al peso del singolo paziente. Determinare la dose raccomandata di 1 mg/kg in base al seguente calcolo: peso del paziente (kg) × dose (mg/kg) = dose per il paziente (in mg).

dose per il paziente (in mg) diviso 10 mg/flaconcino (contenuto di un flaconcino) = numero di flaconcini da ricostituire. Se il numero calcolato di flaconcini è un numero decimale, deve essere arrotondato per eccesso al numero intero più vicino.

Approssimativamente 30 minuti prima della ricostituzione, prelevare il numero necessario di flaconcini dal frigorifero. Prima della ricostituzione, i flaconcini devono raggiungere la temperatura ambiente (tra 15°C e 25°C).

Ricostituire ogni flaconcino iniettando lentamente 5 mL di acqua per preparazioni iniettabili, dirigendo il getto sulla parete interna di ogni flaconcino. Ogni mL di soluzione ricostituita contiene 2 mg di velmanase alfa. Somministrare soltanto il volume corrispondente alla dose raccomandata.

Esempio:

peso del paziente (44 kg) × dose (1 mg/kg) = dose per il paziente (44 mg)

44 mg diviso 10 mg/flaconcino = 4,4 flaconcini; devono quindi essere ricostituiti 5 flaconcini.

Dal volume totale ricostituito devono essere somministrati soltanto 22 mL (corrispondenti a 44 mg).

Ricostituire la polvere nel flaconcino aggiungendo lentamente, goccia a goccia, l’acqua per preparazioni iniettabili, dirigendo il getto lungo la parete interna del flaconcino e non direttamente sulla polvere liofilizzata. Per ridurre al minimo la formazione di schiuma, evitare di espellere l’acqua per preparazioni iniettabili, con forza, dalla siringa sulla polvere. Lasciar riposare i flaconcini ricostituiti sul tavolo per circa 5-10 minuti. Successivamente, inclinare e ruotare delicatamente ogni flaconcino per 15-20 secondi per favorire il processo di dissoluzione. Non capovolgere, girare vorticosamente o agitare il flaconcino.

Immediatamente dopo la ricostituzione, ispezionare la soluzione a vista alla ricerca di particelle e alterazioni di colore. La soluzione deve essere limpida e non deve essere usata se si osservano particelle opache o in caso di alterazione del colore. A causa della natura del medicinale, la soluzione ricostituita può occasionalmente contenere particelle proteiche in forma di sottili fili bianchi o fibre traslucide, che verranno rimossi dal filtro in linea durante l’infusione (vedere voce e).

Prelevare, lentamente e con attenzione, la soluzione ricostituita da ogni flaconcino, per evitare la formazione di schiuma nella siringa. Se il volume della soluzione supera la capacità di una siringa, preparare il numero necessario di siringhe in modo da poter sostituire rapidamente la siringa durante l’infusione.

La soluzione ricostituita deve essere somministrata mediante l’uso di un set per infusione dotato di una pompa e di un filtro in linea da 0,22 µm, a basso legame proteico.

Il volume totale d’infusione è determinato sulla base del peso del paziente e deve essere somministrato nell’arco di almeno 50 minuti. Nei pazienti di peso inferiore a 18 kg e che, quindi, ricevono meno di 9 mL di soluzione ricostituita, la velocità d’infusione deve essere calcolata in modo che il tempo d’infusione sia ≥50 minuti. La velocità massima d’infusione è 25 mL/ora (vedere paragrafo 4.2). Il tempo d’infusione può essere calcolato utilizzando la seguente tabella:

Peso del paziente (kg) Dose (mL) Velocità massima d’infusione (mL/h) Tempo minimo d’infusione (min)
5 2,5 3 50
6 3 3,6 50
7 3,5 4,2 50
8 4 4,8 50
9 4,5 5,4 50
10 5 6 50
11 5,5 6,6 50
12 6 7,2 50
13 6,5 7,8 50
14 7 8,4 50
15 7,5 9 50
16 8 9,6 50
17 8,5 10,2 50
18 9 10,8 50
19 9,5 11,4 50
20 10 12 50
21 10,5 12,6 50
22 11 13,2 50
23 11,5 13,8 50
24 12 14,4 50
25 12,5 15 50
26 13 15,6 50
27 13,5 16,2 50
28 14 16,8 50
29 14,5 17,4 50
Peso del paziente (kg) Dose (mL) Velocità massima d’infusione (mL/h) Tempo minimo d’infusione (min)
53 26,5 25 64
54 27 25 65
55 27,5 25 67
56 28 25 67
57 28,5 25 68
58 29 25 70
59 29,5 25 71
60 30 25 72
61 30,5 25 73
62 31 25 74
63 31,5 25 76
64 32 25 77
65 32,5 25 78
66 33 25 79
67 33,5 25 80
68 34 25 82
69 34,5 25 83
70 35 25 84
71 35,5 25 85
72 36 25 86
73 36,5 25 88
74 37 25 89
75 37,5 25 90
76 38 25 91
77 38,5 25 92

Peso del paziente (kg) Dose (mL) Velocità massima d’infusione (mL/h) Tempo minimo d’infusione (min)
30 15 18 50
31 15,5 18,6 50
32 16 19,2 50
33 16,5 19,8 50
34 17 20,4 50
35 17,5 21 50
36 18 21,6 50
37 18,5 22,2 50
38 19 22,8 50
39 19,5 23,4 50
40 20 24 50
41 20,5 24,6 50
42 21 25 50
43 21,5 25 52
44 22 25 53
45 22,5 25 54
46 23 25 55
47 23,5 25 56
48 24 25 58
49 24,5 25 59
50 25 25 60
51 25,5 25 61
52 26 25 62
Peso del paziente (kg) Dose (mL) Velocità massima d’infusione (mL/h) Tempo minimo d’infusione (min)
78 39 25 94
79 39,5 25 95
80 40 25 96
81 40,5 25 97
82 41 25 98
83 41,5 25 100
84 42 25 101
85 42,5 25 102
86 43 25 103
87 43,5 25 104
88 44 25 106
89 44,5 25 107
90 45 25 108
91 45,5 25 109
92 46 25 110
93 46,5 25 112
94 47 25 113
95 47,5 25 114
96 48 25 115
97 48,5 25 116
98 49 25 118
99 49,5 25 119

Quando l’ultima siringa è vuota, sostituire la siringa di dosaggio con una siringa da 20 mL piena di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%). Somministrare un volume di 10 mL di soluzione di sodio cloruro nel sistema d’infusione per infondere i residui di Lamzede rimasti nella linea infusionale.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italia

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/17/1258/001 EU/1/17/1258/002 EU/1/17/1258/003

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 23/03/2018

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 23/07/2021

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 27/07/2021
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Lamzede – Ev 2 mg/ml 10 mg 1 fl (Velmanase Alfa)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), FBT ATC: A16AB15 AIC: 046349015 Prezzo: 1452,25 Ditta: Chiesi Farmaceutici Spa


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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