Litak (Cladribina): sicurezza e modo d’azione
Litak (Cladribina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
LITAK è indicato nel trattamento della leucemia a cellule capellute.
Litak: come funziona?
Ma come funziona Litak? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Litak
Categoria farmacoterapeutica: analoghi dei nucleotidi purinici, codice ATC: L01BB04
La cladribina è un analogo dei nucleotidi purinici che agisce come antimetabolita. La sostituzione di un singolo atomo di cloro con un atomo di idrogeno in posizione 2 differenzia la cladribina dalla
2’-deossiadenosina naturale e rende la molecola resistente alla deaminazione da parte dell’adenosina deaminasi.
Meccanismo d’azione
Dopo somministrazione parenterale la cladribina (profarmaco) è rapidamente captata all’interno delle cellule dove – in seguito alla fosforilazione da parte della deossicitidina cinasi (dCK) – viene trasformata nel nucleotide attivo 2-cloro-deossiadenosina-5’-trifosfato (CdATP). L’accumulo di CdATP attivo è particolarmente evidente nelle cellule caratterizzate da un’elevata attività della dCK e da bassi livelli di deossinucleotidasi, soprattutto nei linfociti e in altre cellule ematopoietiche. La citotossicità della cladribina è dose-dipendente. I tessuti non emopoietici sembrano non essere coinvolti, ciò spiega la bassa incidenza di tossicità di tipo non emopoietico della cladribina.
Contrariamente ad altri analoghi dei nucleotidi, la cladribina risulta tossica sia per le cellule in rapida proliferazione sia per le cellule quiescenti. Sino ad oggi la cladribina non ha evidenziato alcun effetto tossico su linee cellulari di tumori solidi. Il meccanismo d’azione della cladribina è riconducibile
all’incorporazione di CdATP nel DNA e al conseguente blocco nelle cellule in fase proliferativa dei processi di sintesi e riparo del nuovo DNA, responsabile dell’accumulo di frammenti del DNA e della diminuzione della concentrazione di NAD (nicotinamide adenina dinucleotide) e ATP anche nelle
cellule quiescenti. Inoltre il CdATP inibisce la ribonucleotide riduttasi, ovvero l’enzima responsabile della conversione dei ribonucleotidi in deossiribonucleotidi: la morte delle cellule avviene per deplezione energetica e apoptosi.
Efficacia clinica
Nello studio clinico effettuato con LITAK per via sottocutanea sono stati trattati 63 pazienti con leucemia a cellule capellute (33 pazienti di nuova diagnosi e 30 pazienti con malattia recidivante o progressiva). La frequenza di risposta complessiva è stata del 97% con remissione persistente, con il 73% dei pazienti in remissione completa dopo quattro anni di follow-up.
Litak: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Litak, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Litak
Assorbimento
Somministrata per via parenterale la cladribina evidenzia una biodisponibilità completa; i valori medi dell’area sotto la curva (AUC) delle concentrazioni plasmatiche in rapporto al tempo sono confrontabili dopo infusione endovenosa continua o intermittente (durata: 2 ore) e dopo iniezione sottocutanea.
Distribuzione
In seguito alla somministrazione in bolo sottocutaneo di una dose di cladribina di 0,14 mg/kg, già dopo 20 minuti si raggiunge una concentrazione plasmatica massima Cmax di 91 ng/ml. In un altro studio, che prevedeva il dosaggio di 0,10 mg/kg di peso corporeo/giorno, la concentrazione plasmatica massima Cmax, dopo infusione continua endovenosa, era di 5,1 ng/ml (tmax: 12 ore) rispetto a 51 ng/ml in seguito alla somministrazione in bolo sottocutanea (tmax: 25 minuti).
La concentrazione intracellulare di cladribina è dalle 128 alle 375 volte più elevata di quella plasmatica.
La cladribina ha un volume di distribuzione medio di 9,2 l/kg e un tasso di legame alle proteine plasmatiche pari ad una media del 25%, caratterizzato però da notevoli fluttuazioni individuali (5-50%).
Biotrasformazione
Il profarmaco cladribina viene metabolizzato in sede intracellulare, prevalentemente da parte della deossicitidina cinasi, in 2-clorodeossiadenosina-5’-monofosfato, substrato di due successive fosforilazioni a opera dapprima della nucleosid-monofosfato cinasi (prodotto: nucleotide difosfato) e quindi della nucleosid-difosfato cinasi che generano il metabolita attivo
(2-clorodeossiadenosina-5’-trifosfato).
Eliminazione
Gli studi farmacocinetici nell’uomo hanno dimostrato che la curva plasmatica della cladribina segue un modello a 2 o 3 compartimenti con valori medi di tempo di dimezzamento ? e ? pari rispettivamente a 35 minuti e a 6,7 ore. Dopo la somministrazione in bolo sottocutaneo i parametri relativi alla diminuzione biesponenziale della concentrazione sierica di cladribina sono simili a quelli misurati dopo un’infusione endovenosa di due ore con il tempo di dimezzamento iniziale e finale pari rispettivamente a circa 2 e 11 ore. In vivo, il tempo di ritenzione intracellulare dei nucleotidi della cladribina è decisamente superiore a quello plasmatico: nelle cellule leucemiche, il tempo di dimezzamento (t1/2
) iniziale di 15 aumenta fino a 30 ore.
La cladribina è eliminata principalmente attraverso i reni. L’escrezione renale del farmaco non metabolizzato avviene entro 24 ore e raggiunge rispettivamente il 15% e il 18% della dose totale assunta mediante infusione endovenosa (2 ore) o un bolo sottocutaneo. Non si hanno informazioni sulla velocità di eliminazione della rimanente quota del farmaco. La clearance plasmatica media è pari a 794 ml/min dopo infusione endovenosa e a 814 ml/min al termine della somministrazione mediante bolo sottocutaneo con un dosaggio di 0,1 mg/kg di peso corporeo/giorno.
Popolazioni speciali
Insufficienza renale ed epatica
Non esistono studi relativi all’impiego di cladribina in pazienti affetti da insufficienza renale o epatica (vedere anche paragrafì 4.2 e 4.4 ). L’esperienza clinica è molto limitata a riguardo e la sicurezza del LITAK in questi pazienti non è stata stabilita con certezza. LITAK è controindicato in pazienti affetti da moderata a grave insufficienza renale o epatica (vedere paragrafo 4.3).
Uso pediatrico
Non esistono studi relativi all’impiego del LITAK nei bambini (vedere paragrafo 4.2).
Anziani
L’esperienza con pazienti di età superiore ai 65 anni è limitata. È essenziale trattare i pazienti anziani attraverso controlli individuali ed un attento monitoraggio del quadro emocromocitometrico e della funzione renale ed epatica.
Litak: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Litak agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Litak è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Litak: dati sulla sicurezza
La cladribina provoca tossicità moderatamente acuta nei topi con una LD50 di 150 mg/kg per somministrazione intraperitoneale.
Negli studi condotti su scimmie del genere cynomolgus che prevedevano un’infusione endovenosa continua da 7 a 14 giorni, gli organi bersaglio erano il sistema immunitario (? 0,3 mg/kg/giorno), il midollo osseo, la cute, le membrane mucose, il sistema nervoso, i testicoli (? 0,6 mg/kg/giorno) e i reni (? 1 mg/kg/giorno). Se non fatali i dati risultanti hanno dimostrato che la maggior parte di questi effetti sarebbero diventati lentamente reversibili dopo sospensione dell’esposizione.
La cladribina è teratogena nei topi (a dosaggi di 1,5-3,0 mg/kg/giorno, somministrati tra il 6 e il 15 giorno gestazionale). Sono stati osservati effetti sull’ossificazione sternale a 1,5 e 3,0 mg/kg/giorno. Con dosaggio di 3,0 mg/kg/giorno sono stati osservati aumenti del riassorbimento, dimensioni ridottedei nati vivi, riduzione del peso nei feti e aumento delle malformazioni fetali della testa, tronco e annessi. Nei conigli la cladribina è teratogena a dosaggi di 3,0 mg/kg/giorno (somministrati tra il 7 e il 19 giorno di gestazione). La somministrazione di questa dose ha provocato gravi anomalie agli arti ed una riduzione significativa del peso fetale medio. È stata osservata inoltre un’ossificazione ridotta a dosaggio di 1,0 mg/kg/giorno.
Carcinogenesi/mutagenesi
Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali con lo scopo di stabilire il potenziale cancerogeno della cladribina. Sulla base dei dati disponibili non è possibile effettuare alcuna valutazione sul rischio di cancerogenesi nell’uomo correlato all’uso di cladribina.
La cladribina – medicinale citotossico e mutageno per le cellule di mammifero in coltura – viene incorporata nei filamenti di DNA inibendone la sintesi e il riparo. A concentrazioni comprese tra 5 nM e 20 µM l’esposizione alla cladribina induce la frammentazione del DNA e la morte delle cellule in diverse linee colturali normali e leucemiche.
Fertilità
L’effetto della cladribina sulla fertilità non è stato studiato negli animali; tuttavia uno studio di tossicità condotto su scimmie del genere cynomolgus ha dimostrato che la cladribina blocca la maturazione delle cellule in fase di rapida proliferazione comprese le cellule testicolari. Gli effetti del farmaco sulla fertilità umana sono sconosciuti. I farmaci antineoplastici quali la cladribina – noti interferenti nella sintesi di DNA, RNA e proteine – potrebbero avere effetti indesiderati sulla gametogenesi umana (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Litak: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Litak
Litak: interazioni
A causa del potenziale aumento della tossicità ematologia e della soppressione della attività midollare, la cladribina non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicinali mielosoppressivi. Non è stato osservato alcun effetto della cladribina sull’attività di altri agenti antineoplastici in vitro (quali doxorubicina, vincristina, citarabina, ciclofosfamide) e in vivo. Tuttavia, uno studio in vitro ha rivelato resistenza crociata tra cladribina e mostarda azotata (mecloretamina); per la citarabina un autore ha descritto una reazione crociata in vivo senza perdita di attività.
A causa del metabolismo intracellulare simile può verificarsi resistenza crociata con altri analoghi dei nucleotidi come fludarabina o 2-desossicoformicina. Si sconsiglia pertanto la somministrazione simultanea di analoghi dei nucleotidi con cladribina.
È stato dimostrato un aumento del rischio di infezioni gravi in presenza di uso combinato di corticosteroidi e cladribina. Pertanto non si devono somministrare contemporaneamente.
A causa di una probabile insorgenza di interazioni con medicinali sottoposti a fosforilazione intracellulare, (come agenti antivirali o con inibitori di assorbimento di adenosina) si sconsiglia il loro uso contemporaneamente alla cladribina.
Litak: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Litak: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
LITAK compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In presenza di determinate reazioni avverse con potenziale impatto sulle prestazioni del soggetto (ad es. capogiro, molto comune, o sonnolenza, che può manifestarsi a causa dell’anemia, che è molto comune), i pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco