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Lorviqua (Lorlatinib): sicurezza e modo d’azione
Lorviqua (Lorlatinib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Lorviqua come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da cancro del polmone non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) in stadio avanzato positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) la cui malattia è progredita dopo:
alectinib o ceritinib come terapia di prima linea con un inibitore della tirosin chinasi (TKI) ALK; oppure
crizotinib e almeno un altro TKI ALK.
Lorviqua: come funziona?
Ma come funziona Lorviqua? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Lorviqua
Categoria farmacoterapeutica: agenti anti-neoplastici, inibitori della protein-chinasi, codice ATC: L01XE44
Meccanismo d’azione
Lorlatinib è un inibitore selettivo competitivo dell’adenosina trifosfato (ATP) delle tirosin chinasi ALK e c-ros oncogene 1 (ROS1).
In studi non clinici, lorlatinib ha inibito le attività catalitiche di ALK non mutata e chinasi mutanti ALK clinicamente rilevanti in saggi enzimatici e basati su cellule ricombinanti. Lorlatinib ha dimostrato una marcata attività antitumorale in topi portatori di xenotrapianti di tumore esprimenti fusioni di proteina echinodermica associata ai microtubuli di tipo 4 (EML4) con variante ALK 1 (v1), incluse le mutazioni ALK L1196M, G1269A, G1202R e I1171T. Due di questi mutanti ALK, G1202R e I1171T, conferiscono resistenza ad alectinib, brigatinib, ceritinib e crizotinib. Lorlatinib è risultato anche in grado di penetrare la barriera ematoencefalica. Lorlatinib ha dimostrato attività nei topi portatori di impianti di tumore al cervello ortotopico EML4-ALK o EML4-ALKL1196M.
Efficacia clinica
L’uso di lorlatinib nel trattamento di NSCLC in stadio avanzato ALK-positivo dopo il trattamento con almeno un TKI ALK di seconda generazione è stato studiato nello Studio A, uno studio di Fase 1/2 multicentrico a singolo braccio. 139 pazienti in totale con NSCLC in stadio avanzato ALK-positivo dopo il trattamento con almeno un TKI ALK di seconda generazione sono stati arruolati nella Fase 2 dello studio. I pazienti hanno ricevuto lorlatinib per via orale alla dose raccomandata di 100 mg una volta al giorno, in modo continuo.
L’endpoint di efficacia primario nella Fase 2 dello studio era il tasso di risposta obiettiva (ORR), inclusa l’ORR intracranica (IC), come da Revisione Centrale Indipendente (ICR) in base ai criteri Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (versione RECIST modificata 1.1). Gli endpoint secondari includevano durata della risposta (DoR), DoR IC, tempo alla risposta del tumore (TTR) e sopravvivenza libera da progressione (PFS).
I dati demografici dei 139 pazienti con NSCLC in stadio avanzato ALK-positivo dopo il trattamento con almeno un TKI ALK di seconda generazione erano: 56% di sesso femminile, 48% bianchi, 38% asiatici ed età media di 53 anni (range: 29-83 anni) con il 16% dei pazienti di età ? 65 anni. Il performance status dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) al basale era 0 o 1 nel 96% dei pazienti. Metastasi cerebrali erano presenti al basale nel 67% dei pazienti. Dei 139 pazienti, il 20% era stato trattato con 1 TKI ALK precedente, escluso il crizotinib, il 47% era stato trattato con 2 TKI ALK precedenti e il 33% era stato trattato con 3 o più TKI ALK precedenti.
I risultati di efficacia principali per lo Studio A sono inclusi nelle Tabelle 3 e 4.
Tabella 3. Risultati di efficacia complessiva nello Studio A per trattamento precedente
| Parametro di efficacia |
Un TKI ALKa precedente con o senza chemioterapia precedente (N = 28) |
Due o più TKI ALK precedenti con o senza chemioterapia precedente (N = 111) |
|---|---|---|
| Tasso di risposta obiettivob | 42,9% | 39,6% |
| (IC 95%) | (24,5; 62,8) | (30,5; 49,4) |
| Risposta completa, n | 1 | 2 |
| Risposta parziale, n | 11 | 42 |
| Durata della risposta | ||
| Mediana, mesi (IC 95%) | 5,6 | 9,9 |
| (4,2; NR) | (5,7; 24,4) | |
| Sopravvivenza libera da | ||
| progressione | 5,5 | 6,9 |
| Mediana, mesi (IC 95%) | (2,9; 8,2) | (5,4; 9,5) |
Abbreviazioni: ALK=chinasi del linfoma anaplastico; IC=intervallo di confidenza; ICR=revisione centrale indipendente; N/n=numero di pazienti; NR=non raggiunto; TKI=inibitore della tirosin chinasi.
aAlectinib, brigatinib o ceritinib
bCome da ICR.
Tabella 4. Risultati dell’efficacia intracranica* nello Studio A per trattamento precedente
| Parametro di efficacia |
Un TKI ALKa precedente con o senza chemioterapia precedente (N = 9) |
Due o più TKI ALK precedenti con o senza chemioterapia precedente (N = 48) |
|---|---|---|
| Tasso di risposta obiettivob | 66,7% | 52,1% |
| (IC 95%) | (29,9; 92,5) | (37,2; 66,7) |
| Risposta completa, n | 2 | 10 |
| Risposta parziale, n | 4 | 15 |
| Durata della risposta intracranica | ||
| Mediana, mesi (IC 95%) | NR | 12,4 |
| (4,1; NR) | (6,0; NR) |
Abbreviazioni: ALK=chinasi del linfoma anaplastico; IC=intervallo di confidenza; ICR=revisione centrale indipendente; N/n=numero di pazienti; NR=non raggiunto; TKI=inibitore della tirosin chinasi.
*Nei pazienti con almeno una metastasi cerebrale misurabile al basale
aAlectinib, brigatinib o ceritinib.
bCome da ICR.
Nella popolazione relativa all’efficacia complessiva, pari a 139 pazienti, 56 pazienti hanno riportato una risposta obiettiva confermata dall’ICR, con un TTR mediano di 1,4 mesi (range: da 1,2 a
16,6 mesi). La ORR per la popolazione asiatica è stata del 49,1% (IC al 95%: 35,1; 63,2) e del 31,5% per la popolazione non asiatica (IC al 95%: 21,1; 43,4). Tra i 31 pazienti con una risposta tumorale obiettiva IC confermata e almeno una metastasi cerebrale misurabile al basale dall’ICR, la TTR IC mediana è stata di 1,4 mesi (range: da 1,2 a 16,2 mesi). La ORR IC è stata del 54,5% per la popolazione asiatica (IC al 95%: 32,2; 75,6) e del 46,4% per la popolazione non asiatica (IC al 95%: 27,5; 66,1).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con lorlatinib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma del polmone (carcinoma a piccole cellule e non a piccole cellule) (vedere ìl paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Lorviqua: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lorviqua, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Lorviqua
Assorbimento
Le concentrazioni di picco nel plasma di lorlatinib vengono raggiunte rapidamente con il Tmax mediano di 1,2 ore dopo una singola dose da 100 mg e 2,0 ore dopo dosi multiple di 100 mg una volta al giorno.
Dopo la somministrazione orale di compresse di lorlatinib, la biodisponibilità assoluta media è dell’80,8% (IC 90%: 75,7, 86,2) rispetto alla somministrazione endovenosa.
La somministrazione di lorlatinib con un pasto ad alto contenuto di grassi e ipercalorico ha comportato un’esposizione superiore del 5% rispetto alle condizioni a digiuno. Lorlatinib può essere somministrato con o senza cibo.
A 100 mg una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di picco media geometrica (% coefficiente di variazione [CV]) è stata di 577 (42) ng/mL e l’AUC24 è stata di 5.650 (39) ng?h/mL in pazienti con cancro. La clearance orale media geometrica (% CV) è stata di 17,7 (39) L/h.
Distribuzione
Il legame in vitro di lorlatinib alle proteine plasmatiche umane è del 66%, con un legame moderato ad albumina o all’?1-glicoproteina acida.
Biotrasformazione
Nel plasma, un metabolita dell’acido benzoico di lorlatinib risultante dalla scissione ossidativa dei legami ammidici e di esteri aromatici di lorlatinib è stato osservato come metabolita principale,
rappresentando il 21% della radioattività circolante. Il metabolita della scissione ossidativa è farmacologicamente inattivo.
Eliminazione
L’emivita plasmatica di lorlatinib dopo una singola dose di 100 mg è stata di 23,6 ore. Dopo somministrazione orale di una dose radiomarcata di 100 mg di lorlatinib, è stata recuperata una media del 47,7% di radioattività nelle urine e il 40,9% della radioattività è stato recuperato nelle feci, con un recupero totale medio complessivo dell’88,6%.
Lorlatinib immodificato era il componente principale nel plasma e nelle feci umane, rappresentando rispettivamente il 44% e il 9,1% della radioattività totale. Meno dell’1% di lorlatinib immodificato è stato rilevato nelle urine.
Linearità/Non linearità
A dose singola, l’esposizione sistemica a lorlatinib (AUCinf e Cmax) è aumentata in modo
dose-dipendente nell’intervallo di dose da 10 a 200 mg. Sono disponibili pochi dati nell’intervallo di dose da 10 a 200 mg; tuttavia, non è stata osservata alcuna deviazione dalla linearità per AUCinf e Cmax dopo una dose singola.
Allo steady state, l’esposizione sistemica (AUC24 e Cmax) è aumentata in modo minore rispetto a quello proporzionale nell’intervallo di dose da 10 a 200 mg.
Inoltre, allo steady state le esposizioni plasmatiche di lorlatinib sono inferiori a quelle attese dalla farmacocinetica a dose singola, indicative di un effetto di auto-induzione tempo-dipendente netto.
Compromissione epatica
Poiché lorlatinib è metabolizzato nel fegato, è probabile che la compromissione epatica aumenti le concentrazioni plasmatiche di lorlatinib. Gli studi clinici condotti hanno escluso i pazienti con AST o ALT > 2,5 × ULN o, se dovuti a neoplasie sottostanti, > 5,0 × ULN o con bilirubina totale
> 1,5 × ULN. Le analisi di farmacocinetica della popolazione hanno mostrato che l’esposizione a lorlatinib non è stata significativamente modificata dal punto di vista clinico in pazienti con compromissione epatica lieve (n = 50). Non sono raccomandati aggiustamenti della dose per pazienti con compromissione epatica lieve. Non sono disponibili informazioni in pazienti con compromissione epatica moderata o grave.
Compromissione renale
Meno dell’1% della dose somministrata viene rilevato come lorlatinib immodificato nelle urine. Le analisi di farmacocinetica della popolazione hanno mostrato che l’esposizione a lorlatinib non è stata significativamente modificata dal punto di vista clinico in pazienti con compromissione renale lieve (n = 103) o moderato (n = 41) (CLcr > 30 mL/min). Non sono raccomandati aggiustamenti della dose iniziale per pazienti con dannocompromissione renale lieve o moderata. Le informazioni per l’uso di lorlatinib in pazienti con compromissione renale grave (CLcr < 30 mL/min) sono limitate (n = 1).
Età, sesso, razza, peso corporeo e fenotipo
Elettrofisiologia cardiaca
Nello Studio A, 2 pazienti (0,7%) avevano valori QTc di correzione di Fridericia (QTcF) > 500 msec, e 5 pazienti (1,8%) presentavano una variazione del QTcF dal basale > 60 msec.
Inoltre, l’effetto di una singola dose orale di lorlatinib (50 mg, 75 mg e 100 mg) con e senza 200 mg di itraconazolo una volta al giorno è stato valutato in uno studio in crossover a 2 vie in 16 volontari sani. Non è stato osservato alcun aumento del QTc medio alle concentrazioni di lorlatinib medie osservate in questo studio.
In 295 pazienti trattati con lorlatinib alla dose raccomandata di 100 mg una volta al giorno e con una misurazione ECG nello Studio A, lorlatinib è stato studiato in una popolazione di pazienti che escludeva quelli con intervallo QTc > 470 msec. Nella popolazione dello studio, la variazione media massima rispetto al basale dell’intervallo PR è stata di 16,4 msec (IC superiore 90% a 2 code
19,4 msec) (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.8). Di questi, 7 pazienti avevano un PR basale > 200 msec. Tra i 284 pazienti con intervallo PR < 200 msec, il 14% aveva un prolungamento dell’intervallo PR
? 200 msec dopo l’inizio di lorlatinib. Il prolungamento dell’intervallo PR si è verificato in modo dipendente dalla concentrazione. Il blocco atrioventricolare si è verificato nell’1,0% dei pazienti.
Per i pazienti che sviluppano un prolungamento dell’intervallo PR, può essere necessario modificare la dose (vedere paragrafo 4.2).
Lorviqua: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Lorviqua agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lorviqua è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Lorviqua: dati sulla sicurezza
Tossicità a dosi ripetute
Le principali tossicità osservate sono state l’infiammazione in vari tessuti (pelle e cervice di ratti e polmone, trachea, pelle, linfonodi e/o cavità orale, compreso l’osso mandibolare dei cani, associata ad aumenti di globuli bianchi, fibrinogeno e/o globulina e diminuzioni di albumina) e variazioni nel pancreas (con aumenti di amilasi e lipasi), sistema epatobiliare (con aumento degli enzimi epatici), sistema riproduttivo maschile, sistema cardiovascolare, reni e tratto gastrointestinale, nervi periferici e SNC (potenziale per una compromissione funzionale cognitiva) a una dose equivalente all’esposizione clinica umana alla posologia raccomandata. Sono state inoltre osservate alterazioni della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca, del complesso QRS e dell’intervallo PR negli animali dopo una dose acuta (circa 2,6 volte l’esposizione clinica nell’uomo a 100 mg dopo una singola dose sulla base della Cmax). Tutti i risultati degli organi bersaglio, ad eccezione dell’iperplasia del dotto biliare epatico, erano parzialmente o completamente reversibili.
Genotossicità
Lorlatinib non è mutageno ma è aneugenico in vitro ed in vivo, con un livello di effetto non osservato per l’eugenicità di circa 16,5 volte l’esposizione clinica nell’uomo a 100 mg sulla base dell’AUC.
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con lorlatinib. Tossicità riproduttiva
Degenerazione e/o atrofia tubulare seminifera nei testicoli e variazioni dell’epididimo (infiammazione e/o vacuolamento) sono stati osservati nel ratto e nel cane. Nella prostata è stata osservata un’atrofia ghiandolare da minima a lieve nei cani a una dose equivalente all’esposizione clinica nell’uomo alla posologia raccomandata). Gli effetti sugli organi riproduttivi maschili erano parzialmente o completamente reversibili.
Negli studi sulla tossicità embrio-fetale, condotti rispettivamente su ratti e conigli, sono stati osservati un aumento dell’embrioletalità, una riduzione del peso corporeo del feto e malformazioni. Le anomalie morfologiche fetali includevano arti ruotati, dita sovrannumerarie, gastroschisi, malformazione dei reni, testa a cupola, palato ad arco alto e dilatazione dei ventricoli del cervello. L’esposizione alle dosi più basse con effetti embrio-fetali negli animali era equivalente all’esposizione clinica umana a
100 mg, sulla base dell’AUC.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Lorviqua: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lorviqua
Lorviqua: interazioni
Fertilità e gravidanza
Durante il trattamento con lorlatinib e per almeno 14 settimane dopo la dose finale, i pazienti maschi con partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace, compreso il preservativo, e i pazienti maschi con partner in stato di gravidanza devono usare il preservativo (vedere paragrafo 4.6). La fertilità maschile può essere compromessa durante il trattamento con lorlatinib (vedere paragrafo 5.3). Gli uomini devono richiedere un’adeguata consulenza sull’efficace conservazione della fertilità prima del trattamento. Le donne in età fertile devono essere informate di evitare una gravidanza durante il trattamento con lorlatinib. Durante il trattamento con lorlatinib, le pazienti di sesso femminile devono utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale altamente efficace, poiché lorlatinib può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali (vedere paragrafì 4.5 e 4.6). Se è inevitabile l’impiego di un metodo contraccettivo ormonale, è necessario utilizzare un preservativo in combinazione con il metodo ormonale. Una contraccezione efficace deve essere continuata per almeno 35 giorni dopo il completamento della terapia (vedere paragrafo 4.6). Non è noto se lorlatinib influenzi la fertilità femminile.
Intolleranza al lattosio
Questo medicinale contiene lattosio come eccipiente. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Assunzione di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa da 25 mg o 100 mg. I pazienti con regimi alimentari a basso contenuto di sodio devono essere informati che questo medicinale è essenzialmente “senza sodio”.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Interazioni farmacocinetiche
Studi in vitro di altre inibizioni e induzioni del CYP
Studi in vitro dell’inibizione dell’UGT
Studi in vitro hanno indicato che lorlatinib può avere il potenziale di inibire l’UGT1A1.
Studi in vitro con trasportatori di farmaci
Lorviqua: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Lorviqua: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Lorlatinib altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Prestare attenzione durante la guida o l’uso di macchinari poiché i pazienti possono manifestare effetti sul SNC (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco