Mabcampath 30 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Alemtuzumab): sicurezza e modo d’azione
Mabcampath 30 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Alemtuzumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
MabCampath è indicato per il trattamento di pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica a cellule B (B-LLC) per i quali la chemioterapia di combinazione con fludarabina non è appropriata.
Mabcampath 30 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Mabcampath 30 mg/ml concentrato per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Mabcampath 30 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC04.
L’alemtuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato di tipo IgG1 kappa ottenuto con tecniche di ingegneria genetica specifico per una glicoproteina (CD52) di 21-28 kD della superficie cellulare del linfocita espresso principalmente sulla superficie di linfociti B e T normali e maligni del sangue periferico. L’alemtuzumab viene generato tramite l’inserimento, in una molecola di immunoglobulina umana di tipo IgG1, di sei regioni che determinano la complementarità, provenienti da un anticorpo monoclonale di ratto di tipo IgG2.
L’alemtuzumab causa la lisi dei linfociti legandosi al CD52, un antigene non modulato altamente espresso, presente essenzialmente sulla superficie di tutti i linfociti B e T, oltre che dei monociti, timociti e macrofagi. L’anticorpo media la lisi dei linfociti tramite la fissazione del complemento e la citotossicità cellulo mediata anticorpo-dipendente. L’antigene è stato trovato su una piccola percentuale (< 5%) di granulociti, ma non su eritrociti o piastrine. Non risulta che l’alemtuzumab danneggi le cellule staminali ematopoietiche né le cellule progenitrici.
Pazienti con B-CLL in trattamento di prima linea
La sicurezza e l’efficacia di MabCampath sono state valutate in uno studio di Fase 3, in aperto, randomizzato e comparativo su pazienti in terapia di prima linea (precedentemente non trattati) con B-CLL di stadio Rai I-IV richiedenti trattamento (Studio 4). MabCampath si è rivelato superiore rispetto al clorambucile, come dimostrato dall’endpoint primario sopravvivenza senza progressione (PFS).
Gli obiettivi secondari comprendevano i tassi di risposta completa (CR) e di risposta complessiva (CR o risposta parziale) usando i criteri NCIWG del 1996, la durata della risposta, il tempo al trattamento alternativo e la sicurezza dei due bracci di trattamento.
Riepilogo della popolazione dei pazienti in trattamento di prima linea e degli esiti clinici
| Esame indipendente del tasso e della durata della risposta | |||
| MabCampath n=149 | Clorambucile n=148 | Valore P | |
| Età mediana (anni) | 59 | 60 | Non pertinente |
| Malattia di stadio Rai III/IV | 33,6% | 33,1% | Non pertinente |
| Tasso risposta complessiva | 83,2% | 55,4% | <0,0001* |
| Risposta completa | 24,2% | 2,0% | <0,0001* |
| Malattia minima residua (MRD) negativa**** | 7,4% | 0,0% | 0,0008* |
| Risposta parziale | 59,1% | 53,4% | Non pertinente |
| Durata della risposta**, CR o PR (mesi) Mediana di K-M (intervallo di confidenza al 95%) | N=124 16,2 (11,5; 23,0) | N=82 12,7 (10,2; 14,3) | Non pertinente |
| Tempo al trattamento alternativo (mesi) Mediana di K-M (intervallo di confidenza al 95%) | 23,3 (20,7; 31,0) | 14,7 (12,6; 16,8) | 0,0001*** |
| *Test dei chi quadrato di Pearson o test esatto | |||
| ** Durata della risposta migliore | |||
| ***Test dei ranghi logaritmici stratificato per gruppo Rai (stadio I-II vs. III-IV) | |||
| ****per flusso a 4 colori | |||
Analisi citogenetiche nei pazienti con B-CLL in trattamento di prima linea:
È sempre più riconosciuto che il profilo citogenetico della B-CLL rappresenta un’informazione prognostica importante, che può predire la risposta ad alcune terapie. Tra i pazienti in trattamento di prima linea (n=282) dello Studio 4 per i quali erano disponibili dati citogenetici basali (FISH), si osservavano aberrazioni cromosomiche nell’82%, mentre nel 18% dei pazienti è stato evidenziato un cariotipo normale. Le aberrazioni cromosomiche sono state classificate mediante il modello gerarchico di Döhner. Nei pazienti in trattamento di prima linea con MabCampath o clorambucile vi erano 21 pazienti con delezione 17p, 54 pazienti con delezione 11q, 34 pazienti con trisomia 12, 51 pazienti con cariotipo normale e 67 pazienti con sola delezione 13q.
Il tasso di risposta complessiva (ORR) era superiore in pazienti con qualsiasi delezione 11q (87% vs. 29%; p<0,0001) o sola delezione 13q (91% vs. 62%; p=0,0087) trattati con MabCampath rispetto al clorambucile. Si è osservata una tendenza a un miglior ORR in pazienti con delezione 17p trattati con MabCampath (64% vs. 20%; p=0,0805). La remissione completa era anch’essa superiore nei pazienti con sola delezione 13q trattati con MabCampath (27% vs. 0%; p=0,0009). La sopravvivenza senza progressione (PFS) mediana era superiore nei pazienti con sola delezione 13q trattati con MabCampath (24,4 vs. 13,0 mesi; p=0,0170 stratificato per stadio Rai). Si è osservata una tendenza verso una migliore PFS in pazienti con delezione 17p, trisomia 12 e cariotipo normale, che non ha raggiunto la significatività a causa delle ridotte dimensioni del campione.
Valutazione del CMV mediante PCR:
Nello studio randomizzato e controllato in pazienti in trattamento di prima linea (Studio 4), i pazienti nel braccio di trattamento con MabCampath venivano sottoposti settimanalmente a test per evidenziare la presenza di citomegalovirus (CMV) mediante saggio PCR (polymerase chain reaction), dall’inizio fino al completamento della terapia e ogni 2 settimane per i primi 2 mesi dopo la terapia. In questo studio è stata riferita positività nella PCR per CMV asintomatica in 77/147 (52,4%) pazienti trattati con MabCampath; è stata riportata infezione da CMV sintomatica meno comunemente, in 23/147 pazienti trattati con MabCampath (16%). Nel braccio di trattamento con MabCampath 36/77 (46,8%) pazienti con PCR positiva per CMV asintomatica hanno ricevuto terapia antivirale e 47/77 (61%) di questi pazienti hanno interrotto la terapia con MabCampath. La presenza di PCR positiva per CMV asintomatica o di infezione da CMV positiva alla PCR sintomatica durante il trattamento con MabCamapth non ha dimostrato alcun impatto misurabile sulla sopravvivenza senza progressione (PFS).
Pazienti con B-CLL trattati precedentemente:
La determinazione dell’efficacia di MabCampath è basata sulla risposta complessiva e sui tassi di sopravvivenza. I dati disponibili forniti da tre studi non controllati sulla leucemia linfocitica cronica dei linfociti B (B-CLL) sono riassunti nella seguente tabella:
| Parametri di efficacia | Studio 1 | Studio 2 | Studio 3 |
| Numero di pazienti | 93 | 32 | 24 |
| Gruppo diagnostico | Pazienti con B-CLL che hanno ricevuto un agente alchilante e che non hanno risposto al trattamento con la fludarabina | Pazienti con B-CLL che non hanno risposto o hanno avuto una ricaduta dopo il trattamento con la chemioterapia convenzionale | Pazienti con B-CLL (più uno con leucemia prolinfocitica – PLL) che non hanno risposto o hanno avuto una ricaduta dopo il trattamento con la fludarabina |
| Età media (anni) | 66 | 57 | 62 |
| Caratteristiche della patologia (%) | |||
| Stadio Rai III/IV | 76 | 72 | 71 |
| Sintomi B | 42 | 31 | 21 |
| Terapie precedenti (%): | |||
| Agenti alchilanti | 100 | 100 | 92 |
| Fludarabina | 100 | 34 | 100 |
| Numero di regimi precedenti (range) | 3 (2-7) | 3 (1-10) | 3 (1-8) |
| Regime posologico iniziale | Incremento graduale da 3 a 10 a 30 mg | Incremento graduale da 10 a 30 mg | Incremento graduale da 10 a 30 mg |
| Regime posologico finale | 30 mg per via endovenosa 3 volte alla settimana | 30 mg per via endovenosa 3 volte alla settimana | 30 mg per via endovenosa 3 volte alla settimana |
| Tasso risposta complessivo (%) (95% Intervallo di confidenza) | 33 (23-43) | 21 (8-33) | 29 (11-47) |
| Risposta completa | 2 | 0 | 0 |
| Risposta parziale | 31 | 21 | 29 |
| Durata mediana di risposta (mesi) (95% Intervallo di confidenza) | 7 (5 – 8) | 7 (5 – 23) | 11 (6 – 19) |
| Tempo mediano alla risposta (mesi) (95% Intervallo di confidenza) | 2 (1-2) | 4 (1-5) | 4 (2-4) |
| Sopravvivenza senza progressione (mesi) (95% Intervallo di confidenza) | 4 (3-5) | 5 (3-7) | 7 (3-9) |
| Sopravvivenza (mesi): (95% Intervallo di confidenza) | |||
| Tutti i pazienti | 16 (12-22) | 26 (12-44) | 28 (7-33) |
| Pazienti responder | 33 (26-NR) | 44 (28-NR) | 36 (19-NR) |
| NR = non raggiunto | |||
Mabcampath 30 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Mabcampath 30 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Mabcampath 30 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
La farmacocinetica è stata caratterizzata in pazienti con leucemia linfocitica cronica a cellule B (B-CLL) in cui è fallita la terapia precedente con gli analoghi della purina, mai trattati con MabCampath. MabCampath è stato somministrato in infusione endovenosa di 2 ore, secondo il programma posologico consigliato, partendo da 3 mg e salendo a 30 mg, 3 volte la settimana, fino a un massimo di 12 settimane. La farmacocinetica di MabCampath ha seguito un modello bicompartimentale e ha evidenziato una cinetica di eliminazione non lineare. Dopo l’ultima dose di 30 mg, il volume mediano di distribuzione in condizioni di equilibrio dinamico è risultato di 0,15 l/kg (intervallo: 0,1-0,4 l/kg), che indica che la distribuzione era primariamente agli spazi del fluido extracellulare e del plasma. L’eliminazione sistemica è stata ridotta con la somministrazione ripetuta a causa della minore eliminazione mediata dai recettori (ovvero la perdita dei recettori CD52 nella periferia). Con la somministrazione ripetuta e il conseguente accumulo della concentrazione plasmatica, il tasso di eliminazione è risultato vicino alla cinetica di ordine zero. Come tale l’emivita è risultata di 8 ore (intervallo: 2-32 ore) dopo la prima dose di 30 mg e di 6 giorni (intervallo: 1-14 giorni) dopo l’ultima dose di 30 mg. Le concentrazioni in condizioni di equilibrio dinamico sono state raggiunte dopo 6 settimane di somministrazione. Non sono state osservate differenze apparenti nella farmacocinetica fra maschi e femmine, né sono stati osservati effetti apparenti dovuti all’età.
Mabcampath 30 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Mabcampath 30 mg/ml concentrato per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Mabcampath 30 mg/ml concentrato per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Mabcampath 30 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
La valutazione preclinica di alemtuzumab negli animali è stata limitata alle scimmie cynomolgus a causa della mancanza di espressione dell’antigene CD52 nelle specie non appartenenti ai primati.
In questa specie la linfocitopenia è stato l’effetto più comune correlato al trattamento. Un leggero effetto cumulativo sul livello di deplezione linfocitaria è stato osservato in studi con somministrazione di dose ripetuta rispetto agli studi con somministrazione di singola dose. La deplezione linfocitaria è risultata rapidamente reversibile dopo la cessazione della somministrazione. Neutropenia reversibile è stata osservata a seguito di somministrazioni giornaliere per via endovenosa o sottocutanea per 30 giorni, ma non dopo dosi singole o ripetute per 14 giorni. I risultati istopatologici ottenuti dai campioni di midollo osseo non hanno indotto cambiamenti considerevoli attribuibili al trattamento. Dosi endovenose singole di 10 e 30 mg/kg hanno prodotto ipotensione da moderata a grave in funzione del trattamento, accompagnata da una leggera tachicardia.
È stato osservato un legame di MabCampath tra la sua porzione Fab (frammento antigen binding) e i tessuti linfoidi e i fagociti mononucleati. Un legame significativo è stato inoltre osservato a livello dell’apparato riproduttivo maschile (epididimo, sperma, vescicola seminale) e a livello della pelle.
Non sono emerse altre informazioni di rilevanza clinica nei suddetti studi di tossicità.
Nessuno studio a breve o lungo termine è stato condotto con MabCampath per valutare il potenziale carcinogeno e mutageno.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Mabcampath 30 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Mabcampath 30 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Mabcampath 30 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: interazioni
Sebbene non esistano studi specifici, è sconsigliata la somministrazione di vaccini virali vivi per almeno 12 mesi dopo la fine della terapia con MabCampath. La capacità di indurre una risposta umorale primaria o anamnestica a qualsiasi vaccino non è stata studiata.
Mabcampath 30 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Mabcampath 30 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Si deve tuttavia usare cautela perché sono state riferite confusione e sonnolenza.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco