Mabcampath
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Mabcampath: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
MABCAMPATH 30 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
1 ml contiene 30 mg di alemtuzumab
Ciascun flaconcino contiene 30 mg di alemtuzumab.
L’alemtuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti IgG1 kappa ottenuto con tecniche di ingegneria genetica specifico per una glicoproteina (CD52) di 21-28 kD della superficie cellulare del linfocita. L’anticorpo viene prodotto in una sospensione di cellule di mammifero (ovaio del criceto cinese) in un terreno di coltura.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione.
Concentrato da incolore a leggermente giallo
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
MabCampath è indicato per il trattamento di pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica a cellule B (B-LLC) per i quali la chemioterapia di combinazione con fludarabina non è appropriata.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
MabCampath deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della terapia oncologica.
Posologia
Durante la prima settimana di trattamento, MabCampath deve essere somministrato in dosi crescenti: 3 mg il 1° giorno, 10 mg il 2° giorno e 30 mg il 3° giorno, presumendo che ciascuna dose sia ben tollerata. Successivamente la dose giornaliera consigliata è di 30 mg, somministrati 3 volte alla settimana a giorni alterni fino a un massimo di 12 settimane.
Nella maggior parte dei pazienti, l’incremento graduale della dose a 30 mg può essere effettuato in 3-7 giorni. Se però insorgono reazioni avverse acute da moderate a gravi, come ipotensione, rigidità, febbre, respiro corto, brividi, eruzioni cutanee e broncospasmo (alcune delle quali possono essere dovute al rilascio di citochine) alla dose di 3 mg o di 10 mg, quelle dosi devono essere ripetute giornalmente finché non siano ben tollerate prima di provare a passare alla dose successiva (vedere paragrafo 4.4).
La durata mediana della terapia è stata di 11,7 settimane per i pazienti in trattamento di prima linea e 9,0 settimane per i pazienti trattati precedentemente.
Quando un paziente soddisfa tutti i criteri di laboratorio e clinici per una risposta completa, la somministrazione di MabCampath deve essere interrotta e il paziente deve essere controllato regolarmente. Se un paziente migliora (cioè ottiene una risposta parziale o la patologia rimane stabile) e poi raggiunge un plateau senza ulteriore miglioramento per 4 settimane o più, la somministrazione di MabCampath deve essere interrotta e il paziente monitorato. La terapia deve essere interrotta in caso di progressione di malattia.
Prodotti medicinali concomitanti
Pretrattamento
Si consiglia di pretrattare i pazienti con steroidi orali o per endovena, un antistaminico e un analgesico appropriati, 30 – 60 minuti prima di ciascuna infusione di MabCampath durante l’aumento graduale della dose e successivamente secondo le indicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.4).
Antibiotici profilattici
Antibiotici e farmaci antivirali devono essere somministrati abitualmente a tutti i pazienti nel corso della terapia e dopo la terapia (vedere paragrafo 4.4).
Linee guida alla modificazione del dosaggio
Dato il meccanismo d’azione di MabCampath, non esistono modificazioni della dose raccomandate in caso di linfopenia grave.
In caso di grave infezione o grave tossicità ematologica, la somministrazione di MabCampath deve essere interrotta fino a risoluzione dell’evento. Si consiglia di interrompere la somministrazione di MabCampath nei pazienti la cui conta piastrinica scende a < 25.000/mcl o la cui conta assoluta dei neutrofili (ANC) scende a < 250/mcl. La somministrazione di MabCampath può essere ripresa dopo la risoluzione dell’infezione o della tossicità. MabCampath deve essere sospeso permanentemente se insorge anemia autoimmune o trombocitopenia autoimmune. La seguente tabella delinea le procedure consigliate per la modificazione della dose in caso di tossicità ematologica durante la terapia:
| Valori ematologici | Modificazioni del dosaggio2 |
| ANC < 250/mcl e/o conta piastrinica ≤25.000/mcl | |
| Prima insorgenza: | Sospendere la terapia con MabCampath. Riprendere la somministrazione di MabCampath a 30 mg quando ANC ≥ 500/mcl e conta piastrinica ≥ 50.000/mcl. |
| Seconda insorgenza: | Sospendere la terapia con MabCampath. Riprendere la somministrazione di MabCampath a 10 mg quando ANC ≥ 500/mcl e conta piastrinica ≥ 50.000/mcl. |
| Terza insorgenza: | Interrompere definitivamente la terapia con MabCampath. |
| Diminuzione ≥ 50% del valore basale in pazienti che iniziano la terapia con una ANC basale ≤ 250/mcl e/o una conta piastrinica ≤ 25.000/mcl | |
| Prima insorgenza: | Sospendere la terapia con MabCampath. Riprendere la somministrazione di MabCampath a 30 mg una volta tornati ai valori basali. |
| Seconda insorgenza: | Sospendere la terapia con MabCampath. Riprendere la somministrazione di MabCampath a 10 mg una volta tornati ai valori basali. |
| Terza insorgenza: | Interrompere definitivamente la terapia con MabCampath. |
*Se l’intervallo fra le somministrazioni è ≥ 7 giorni, iniziare la terapia con MabCampath a 3 mg e aumentare il dosaggio a 10 mg e poi a 30 mg in base alla tollerabilità individuale.
Popolazioni speciali
Anziani (oltre 65 anni d’età)
Si devono seguire le stesse raccomandazioni indicate per gli adulti. I pazienti anziani devono essere controllati con attenzione (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con insufficienza renale o epatica
Non sono stati condotti studi.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di MabCampath nei bambini di età inferiore ai 17 anni non sono state stabilite.
Modo di somministrazione
La soluzione MabCampath deve essere preparata in base alle istruzioni riportate al paragrafo 6.6. Tutte le dosi devono essere somministrate mediante infusione endovenosa nell’arco di 2 ore circa.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ad alemtuzumab, a proteine di origine murina o a uno qualsiasi degli eccipienti
Pazienti che presentano infezioni sistemiche attive
Pazienti affetti da HIV
Pazienti con altre neoplasie maligne attive
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Le reazioni avverse acute, che possono verificarsi durante l’iniziale incremento graduale della dose e che possono in alcuni casi essere dovute al rilascio di citochine, comprendono ipotensione, brividi/rigidità, febbre, respiro corto ed eruzioni cutanee. Ulteriori reazioni includono nausea, orticaria, vomito, affaticamento, dispnea, cefalea, prurito, diarrea e broncospasmo. La frequenza delle reazioni all’infusione è massima durante la prima settimana di terapia e diminuisce nella seconda o terza settimana di trattamento sia in pazienti trattati con MabCampath come terapia di prima linea sia in pazienti trattati precedentemente.
Se questi eventi sono di entità da moderata a grave, la somministrazione deve poi continuare alla stessa dose prima di ogni incremento, con un’appropriata premedicazione, finché ciascuna dose non sia ben tollerata. Se la terapia viene sospesa per oltre 7 giorni, la somministrazione di MabCampath deve essere ripresa con aumento graduale della dose.
Nei pazienti trattati con MabCampath si è verificata ipotensione transitoria. È necessario prestare cautela nel trattamento di pazienti affetti da cardiopatia ischemica, angina e/o in pazienti trattati con un farmaco antipertensivo. In questo gruppo di pazienti sono stati osservati infarto miocardico e arresto cardiaco in associazione con l’infusione di MabCampath.
La valutazione e il monitoraggio continuo della funzione cardiaca (ad es. ecocardiogramma, frequenza cardiaca e peso corporeo) devono essere considerati nei pazienti precedentemente trattati con agenti potenzialmente cardiotossici.
Si raccomanda di pretrattare i pazienti con steroidi orali o per endovena 30 – 60 minuti prima di ciascuna infusione di MabCampath a ogni successivo aumento di dose e come clinicamente indicato. Gli steroidi possono essere interrotti come opportuno quando è stato raggiunto l’incremento graduale della dose. Si può inoltre somministrare un antistaminico orale, ad es. 50 mg di difenidramina, e un analgesico, ad es. 500 mg di paracetamolo. Nel caso in cui persistano le reazioni acute all’infusione, il tempo d’infusione può essere esteso fino a un massimo di 8 ore dal momento della ricostituzione di MabCampath in soluzione per l’infusione.
Una grave deplezione di linfociti è tra gli effetti farmacologici previsti di MabCampath, e può essere prolungata. Le conte dei linfociti T CD4 e CD8 iniziano a salire dall’ottava-dodicesima settimana durante il trattamento e continuano a migliorare per diversi mesi dopo la sospensione della terapia. Nei pazienti che ricevono MabCampath come terapia di prima linea il tempo mediano per il recupero delle conte dei CD4+ a ≥200 cellule/mcl è pari a 6 mesi post-trattamento. Tuttavia, a 2 mesi post-trattamento la mediana è pari a 183 cellule/mcl. In pazienti riceventi MabCampath trattati precedentemente, il tempo mediano per raggiungere un livello di 200 cellule/mcl è di 2 mesi dopo l’ultima infusione con MabCampath, ma possono essere necessari più di 12 mesi per avvicinarsi ai livelli di pretrattamento. Ciò può predisporre i pazienti a infezioni opportunistiche. Si consiglia vivamente di iniziare la profilassi antinfettiva (ad es., 1 compressa di trimetoprim/sulfametoxazolo due volte al giorno, 3 volte alla settimana, o altra profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jiroveci (PCP) e un efficace agente orale anti-herpes, come famciclovir, 250 mg due volte al giorno) durante la terapia fino a quando la conta di CD4+ si è ristabilita a 200 cellule/mcl o a livelli superiori e comunque per un periodo minimo di 2 mesi dopo il completamento della terapia con MabCampath.
Esiste un maggior rischio di complicazioni legate a eventuali infezioni a seguito di trattamento con molteplici agenti chemioterapici o biologici.
Dato il potenziale di malattia da trapianto contro l’ospite associata alla trasfusione (TAGVHD), si raccomanda che i pazienti trattati con MabCampath ricevano prodotti ematici irradiati.
La viremia da citomegalovirus (CMV) asintomatica positiva nei test di laboratorio non deve essere necessariamente considerata un’infezione grave che richieda l’interruzione della terapia. Effettuare una valutazione clinica continua in caso di infezione da CMV sintomatica durante il trattamento con MabCampath e per almeno 2 mesi dopo il completamento del trattamento.
Neutropenia transitoria di grado 3° o 4° si verifica molto comunemente entro 5-8 settimane dall’inizio della terapia. Trombocitopenia transitoria di grado 3° o 4° si verifica molto comunemente durante le prime 2 settimane di terapia e inizia poi a migliorare nella maggior parte dei pazienti. Per questo motivo è indicato il monitoraggio ematologico dei pazienti. Se insorge una grave tossicità ematologica, il trattamento con MabCampath deve essere interrotto fino a risoluzione dell’evento. Il trattamento può essere ripreso dopo la risoluzione della tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.2). MabCampath deve essere sospeso permanentemente se insorge anemia autoimmune o trombocitopenia autoimmune.
La conta ematica totale e la conta piastrinica devono essere effettuate a intervalli regolari durante la terapia con MabCampath e più spesso nei pazienti che sviluppano citopenie.
Non si consiglia il monitoraggio regolare e sistemico dell’espressione del CD52 come normale pratica clinica. Se però si considera la ripetizione del trattamento, può essere prudente confermare la presenza dell’espressione del CD52. I dati disponibili relativi ai pazienti trattati in prima linea con MabCampath non indicano perdita di espressione del CD52 in occasione della progressione della malattia o del decesso.
I pazienti possono avere reazioni allergiche o d’ipersensibilità a MabCampath e agli anticorpi monoclonali murinici o chimerici.
È necessario disporre di prodotti medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità ed essere pronti a istituire misure di emergenza nell’eventualità di una reazione durante l’infusione del medicinale (vedere paragrafo 4.2).
Donne e uomini potenzialmente fertili devono usare misure anticoncezionali opportune durante il trattamento e per 6 mesi dopo la terapia con MabCampath (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Non sono stati condotti studi per esaminare specificatamente l’effetto dell’età sulla distribuzione e tossicità di MabCampath. In generale, i pazienti più anziani (oltre i 65 anni d’età) tollerano la terapia citotossica meno bene dei soggetti giovani. Poiché la leucemia linfocitica cronica (LLC) si verifica comunemente nella fascia d’età più anziana, tali pazienti devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.2). Negli studi su pazienti in trattamento di prima linea e trattati precedentemente non sono state osservate differenze sostanziali nella sicurezza e nell’efficacia in relazione all’età, tuttavia i database sono di dimensioni limitate.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Sebbene non siano stati effettuati studi di interazione con MabCampath, non esistono interazioni clinicamente significative conosciute di MabCampath con altri prodotti medicinali. Poiché MabCampath è una proteina ricombinante umanizzata, non si prevedono interazioni farmaco-farmaco mediate dal P450. Si consiglia tuttavia di non somministrare MabCampath entro 3 settimane dalla somministrazione di altri agenti chemioterapici.
Sebbene non esistano studi specifici, è sconsigliata la somministrazione di vaccini virali vivi per almeno 12 mesi dopo la fine della terapia con MabCampath. La capacità di indurre una risposta umorale primaria o anamnestica a qualsiasi vaccino non è stata studiata.
04.6 Gravidanza e allattamento
MabCampath è controindicato durante la gravidanza. Dato che le IgG umane attraversano la barriera placentare, anche MabCampath potrebbe potenzialmente attraversarla e causare la deplezione dei linfociti B e T del feto. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale. Non si sa se MabCampath possa provocare danni al feto se somministrato a una donna durante la gravidanza.
Sia donne che uomini potenzialmente fertili devono usare misure anticoncezionali efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo la terapia con MabCampath (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
Non si sa se MabCampath venga escreto nel latte materno. Se si rende necessario il trattamento, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo la terapia con MabCampath.
Fertilità
Non si sono condotti studi su MabCampath riguardo a un suo eventuale impatto sulla fertilità. Non è noto se MabCampath possa incidere sulla capacità riproduttiva umana (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Si deve tuttavia usare cautela perché sono state riferite confusione e sonnolenza.
04.8 Effetti indesiderati
Le tabelle seguenti riportano le reazioni avverse in accordo con la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici. Viene utilizzato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una particolare reazione, i suoi sinonimi e le condizioni affini.
Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥ 1/10), comuni (da ≥ 1/100 a <1/10), non comuni (da ≥ 1/1.000 a <1/100), rare (da ≥ 1/10.000 a <1/1.000), molto rare (<1/10.000) Non sono disponibili informazioni per eventi insorti con frequenze inferiori, a causa delle dimensioni della popolazione studiata, n=147 nel caso di pazienti in trattamento di prima linea e n=149 nel caso di pazienti trattati precedentemente.
Le reazioni avverse più frequenti, correlate alla somministrazione di MabCampath, sono: reazioni all’infusione (piressia, brividi, ipotensione, orticaria, nausea, rash, tachicardia, dispnea), citopenie (neutropenia, linfopenia, trombocitopenia, anemia), infezioni (viremia da CMV, infezione da CMV, altre infezioni), sintomi gastrointestinali (nausea, vomito, dolore addominale) e sintomi neurologici (insonnia, ansia). Le reazioni avverse più frequenti sono: citopenie, reazioni all’infusione e immunosoppressioni/infezioni.
Effetti indesiderati in pazienti in trattamento di prima linea
I dati di sicurezza nei pazienti con B-CLL in trattamento di prima linea sono basati sulle reazioni avverse osservate durante lo studio su 147 pazienti arruolati in uno studio randomizzato e controllato su MabCampath come agente in monoterapia somministrato per via endovenosa tre volte a settimana a una dose di 30 mg per un massimo di 12 settimane, incluso un periodo di aumento graduale della dose. Circa il 97% dei pazienti in trattamento di prima linea ha manifestato reazioni avverse; le reazioni riportate più comunemente in questi pazienti si sono verificate generalmente nella prima settimana di terapia.
Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati osservati durante il trattamento o entro 30 giorni dopo la conclusione del trattamento con MabCampath sono presentati in ordine di gravità decrescente.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comuni | Comuni | Non comuni |
| Infezioni ed infestazioni | Viremia da citomegalovirus | Polmonite | Sepsi |
| Infezione da citomegalovirus | Bronchite | Batteriemia da stafilococco | |
| Faringite | Tubercolosi | ||
| Candidiasi orale | Broncopolmonite | ||
| Herpes oftalmico | |||
| Infezione da streptococco beta emolitico | |||
| Candidiasi | |||
| Candidiasi genitale | |||
| Infezione delle vie urinarie | |||
| Cistite | |||
| Tinea corporis | |||
| Nasofaringite | |||
| Rinite | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia febbrile | Agranulocitosi | |
| Neutropenia | Linfopenia | ||
| Leucopenia | Linfoadenopatia | ||
| Trombocitopenia | Epistassi | ||
| Anemia | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilattica | ||
| Ipersensibilità | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Calo ponderale | Sindrome da lisi tumorale | |
| Iperglicemia | |||
| Calo delle proteine totali | |||
| Anoressia | |||
| Disturbi psichiatrici | Ansia | ||
| Patologie del sistema nervoso | Sincope | Vertigini | |
| Capogiri | |||
| Tremore | |||
| Parestesia | |||
| Ipoestesia | |||
| Cefalea | |||
| Patologie dell’occhio | Congiuntivite | ||
| Patologie cardiache | Cianosi | Arresto cardiaco | |
| Bradicardia | Infarto miocardico | ||
| Tachicardia | Angina pectoris | ||
| Tachicardia sinusale | Fibrillazione atriale | ||
| Aritmia sopraventricolare | |||
| Bradicardia sinusale | |||
| Extrasistoli sopraventricolari | |||
| Patologie vascolari | Ipotensione | Ipertensione | Ipotensione ortostatica |
| Vampate di calore | |||
| Vampate | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Broncospasmo | Ipossia | |
| Dispnea | Effusione pleurica | ||
| Disfonia | |||
| Rinorrea | |||
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Vomito | Ileo |
| Dolore addominale | Fastidio a livello orale | ||
| Fastidio allo stomaco | |||
| Diarrea | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Orticaria | Dermatite allergica | Rash pruriginoso |
| Rash | Prurito | Rash maculare | |
| Iperidrosi | Rash erimatoso | ||
| Eritema | Dermatite | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia | Dolore osseo | |
| Dolore muscoloscheletrico | Artralgia | ||
| Mal di schiena | Dolore toracico muscoloscheletrico | ||
| Spasmi muscolari | |||
| Patologie renali e urinarie | Riduzione del flusso urinario | ||
| Disuria | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Febbre | Affaticamento | Infiammazione della mucosa |
| Brividi | Astenia | Eritema al sito di infusione | |
| Edema localizzato | |||
| Edema al sito di infusione | |||
| Malessere |
Sono state riportate reazioni acute all’infusione comprendenti febbre, brividi, nausea, vomito, ipotensione, affaticamento, rash, orticaria, dispnea, cefalea, prurito e diarrea. La maggioranza di queste reazioni ha una gravità da lieve a moderata. Reazioni acute all’infusione si hanno solitamente nella prima settimana di trattamento, dopodichè diminuiscono sostanzialmente. Reazioni all’infusione di grado 3 o 4 sono non comuni dopo la prima settimana di terapia.
Effetti indesiderati nei pazienti trattati precedentemente
I dati di sicurezza nei pazienti con B-CLL trattati precedentemente sono basati su 149 pazienti arruolati in studi a braccio singolo su MabCampath (Studi 1, 2, e 3). Ci si aspetta che più dell’80% dei pazienti trattati precedentemente manifestino reazioni avverse; le reazioni più comunemente riportate si manifestano durante la prima settimana di trattamento.
Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comuni | Comuni | Non comuni |
| Infezioni ed infestazioni | Sepsi | Infezione da citomegalovirus | Infezione batterica |
| Polmonite | Infezione da Pneumocystis jiroveci | Infezione virale | |
| Herpes simplex | Polmonite | Dermatite micotica | |
| Infezione micotica | Laringite | ||
| Candidiasi | Rinite | ||
| Herpes zoster | Onicomicosi | ||
| Ascesso | |||
| Infezione delle vie urinarie | |||
| Sinusite | |||
| Bronchite | |||
| Infezione delle vie respiratorie superiori | |||
| Faringite | |||
| Infezione | |||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Patologia tipo linfoma | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Granulocitopenia | Neutropenia febbrile | Aplasia del midollo osseo |
| Trombocitopenia | Pancitopenia | Coagulazione intravascolare disseminata | |
| Anemia | Leucopenia | Anemia emolitica, | |
| Linfopenia | Aptoglobina ridotta | ||
| Porpora | Depressione del midollo osseo | ||
| Epistassi | |||
| Sanguinamento gengivale | |||
| Anormalità dei test ematologici | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni allergiche | ||
| Gravi reazioni anafilattiche e altre reazioni di ipersensibilità | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Iponatremia | Ipocaliemia |
| Ipocalcemia | Aggravamento del diabete mellito | ||
| Calo ponderale | |||
| Disidratazione | |||
| Sete | |||
| Disturbi psichiatrici | Confusione | Depersonalizzazione | |
| Ansia | Turbe della personalità | ||
| Depressione | Pensiero anormale | ||
| Sonnolenza | Impotenza | ||
| Insonnia | Nervosismo | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Vertigini | Sincope |
| Capogiri | Andatura anormale | ||
| Tremore | Distonia | ||
| Parestesia | Iperestesia | ||
| Ipoestesia | Neuropatia | ||
| Ipercinesia | Alterazioni del gusto | ||
| Perdita del gusto | |||
| Patologie dell’occhio | Congiuntivite | Endoftalmite | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Sordità | ||
| Tinnito | |||
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Arresto cardiaco | |
| Tachicardia | Infarto miocardico | ||
| Fibrillazione atriale | |||
| Tachicardia sopraventricolare | |||
| Aritmia | |||
| Bradicardia | |||
| ECG anormale | |||
| Patologie vascolari | Ipotensione | Ipertensione | Ischemia periferica |
| Vasospasmo | |||
| Vampate | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea | Ipossia | Stridore |
| Emottisi | Tensione della gola | ||
| Broncospasmo | Infiltrazione polmonare | ||
| Tosse | Versamento pleurico | ||
| Riduzione dei rumori respiratori | |||
| Alterazione respiratoria | |||
| Patologie gastrointestinali | Vomito | Emorragia gastrointestinale | Gastroenterite |
| Nausea | Stomatite ulcerativa | Ulcerazione della lingua | |
| Diarrea | Stomatite | Gengivite | |
| Dolore addominale | Singhiozzo | ||
| Dispepsia | Eruttazione | ||
| Stipsi | Bocca secca | ||
| Flatulenza | |||
| Patologie epatobiliari | Funzione epatica anormale | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito | Eruzione bollosa | Rash maculopapuloso |
| Orticaria | Rash eritematoso | Alterazioni cutanee | |
| Rash | |||
| Iperidrosi | |||
| Patologie del sistema muscoloschele-trico e del tessuto connettivo | Artralgia | Dolore degli arti inferiori | |
| Mialgia | Ipertonia | ||
| Dolore scheletrico | |||
| Mal di schiena | |||
| Patologie renali e urinarie | Ematuria | ||
| Incontinenza urinaria | |||
| Riduzione del flusso urinario | |||
| Poliuria | |||
| Alterazione della funzionalità renale | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Brividi | Dolore toracico | Edema polmonare |
| Febbre | Sintomi simil-influenzali | Edema periferico | |
| Affaticamento | Mucosite | Edema periorbitale | |
| Edema della bocca | Ulcerazione della mucosa | ||
| Edema | Livido al sito di infusione | ||
| Astenia | Dermatite al sito di infusione | ||
| Malessere | Dolore al sito di infusione | ||
| Sensazione di cambio di temperatura | |||
| Reazione al sito di infusione | |||
| Dolore |
Effetti indesiderati osservati durante la sorveglianza post-marketing
Reazioni all’infusione: sono state osservate reazioni gravi e talvolta fatali, inclusi broncospasmo, ipossia, sincope, infiltrati polmonari, sindrome da stress respiratorio acuto (ARDS), arresto respiratorio, infarto miocardico, aritmia, scompenso cardiaco acuto e arresto cardiaco. In seguito alla somministrazione di MabCampath sono stati riportati casi di gravi reazioni anafilattiche e altre reazioni di ipersensibilità, compresi shock anafilattico e angioedema. Questi sintomi possono essere migliorati o evitati con l’utilizzo della premedicazione e dell’incremento graduale della dose (vedere paragrafo 4.4).
Infezioni e infestazioni:si sono verificate gravi, e talvolta fatali, infezioni virali (ad es. adenovirus, parainfluenza, epatite B, leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)), batteriche (incluse tubercolosi e micobatteriosi atipica, nocardiosi), protozoarie (ad es. toxoplasma gondii) e micotiche (ad es. mucormicosi rinocerebrale), incluse quelle dovute a riattivazione di infezioni latenti, durante la sorveglianza dopo l’immissione in commercio. La terapia profilattica antinfettiva consigliata sembra essere efficace nel ridurre il rischio di infezioni di polmonite da Pneumocystis jiroveci (PCP) e di herpes (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati riportati disordini linfoproliferativi, in alcuni casi fatali, associati all’EBV.
Patologie del sistema emolinfopoietico: sono state riportate gravi reazioni emorragiche.
Disturbi del sistema immunitario:sono stati riportati gravi, e talvolta fatali, fenomeni autoimmuni, inclusi anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, anemia aplastica, sindrome di Guillain Barré e la sua forma cronica, poliradiculoneuropatia cronica infiammatoria demielinizzante. è stato anche osservato un esito positivo per il test di Coombs.
è stata inoltre riportata malattia fatale da trapianto contro l’ospite associata alla trasfusione (TAGVHD).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: è stata segnalata la sindrome da lisi tumorale con esito fatale.
Patologie del sistema nervoso: è stata segnalata emorragia intracranica con esito fatale in pazienti con trombocitopenia.
Patologie cardiache: scompenso cardiaco congestizio, cardiomiopatia e ridotta frazione di eiezione sono stati riportati nei pazienti già trattati con agenti potenzialmente cardiotossici.
04.9 Sovradosaggio
I pazienti hanno ricevuto singole dosi ripetute fino a una dose massima di 240 mg di MabCampath. La frequenza degli eventi avversi di grado 3° o 4°, come febbre, ipotensione e anemia, potrebbe essere più alta in questi pazienti. Non esiste un antidoto specifico per MabCampath. Il trattamento comprende la sospensione della somministrazione di MabCampath e la terapia di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC04.
L’alemtuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato di tipo IgG1 kappa ottenuto con tecniche di ingegneria genetica specifico per una glicoproteina (CD52) di 21-28 kD della superficie cellulare del linfocita espresso principalmente sulla superficie di linfociti B e T normali e maligni del sangue periferico. L’alemtuzumab viene generato tramite l’inserimento, in una molecola di immunoglobulina umana di tipo IgG1, di sei regioni che determinano la complementarità, provenienti da un anticorpo monoclonale di ratto di tipo IgG2.
L’alemtuzumab causa la lisi dei linfociti legandosi al CD52, un antigene non modulato altamente espresso, presente essenzialmente sulla superficie di tutti i linfociti B e T, oltre che dei monociti, timociti e macrofagi. L’anticorpo media la lisi dei linfociti tramite la fissazione del complemento e la citotossicità cellulo mediata anticorpo-dipendente. L’antigene è stato trovato su una piccola percentuale (< 5%) di granulociti, ma non su eritrociti o piastrine. Non risulta che l’alemtuzumab danneggi le cellule staminali ematopoietiche né le cellule progenitrici.
Pazienti con B-CLL in trattamento di prima linea
La sicurezza e l’efficacia di MabCampath sono state valutate in uno studio di Fase 3, in aperto, randomizzato e comparativo su pazienti in terapia di prima linea (precedentemente non trattati) con B-CLL di stadio Rai I-IV richiedenti trattamento (Studio 4). MabCampath si è rivelato superiore rispetto al clorambucile, come dimostrato dall’endpoint primario sopravvivenza senza progressione (PFS).
Gli obiettivi secondari comprendevano i tassi di risposta completa (CR) e di risposta complessiva (CR o risposta parziale) usando i criteri NCIWG del 1996, la durata della risposta, il tempo al trattamento alternativo e la sicurezza dei due bracci di trattamento.
Riepilogo della popolazione dei pazienti in trattamento di prima linea e degli esiti clinici
| Esame indipendente del tasso e della durata della risposta | |||
| MabCampath n=149 | Clorambucile n=148 | Valore P | |
| Età mediana (anni) | 59 | 60 | Non pertinente |
| Malattia di stadio Rai III/IV | 33,6% | 33,1% | Non pertinente |
| Tasso risposta complessiva | 83,2% | 55,4% | <0,0001* |
| Risposta completa | 24,2% | 2,0% | <0,0001* |
| Malattia minima residua (MRD) negativa**** | 7,4% | 0,0% | 0,0008* |
| Risposta parziale | 59,1% | 53,4% | Non pertinente |
| Durata della risposta**, CR o PR (mesi) Mediana di K-M (intervallo di confidenza al 95%) | N=124 16,2 (11,5; 23,0) | N=82 12,7 (10,2; 14,3) | Non pertinente |
| Tempo al trattamento alternativo (mesi) Mediana di K-M (intervallo di confidenza al 95%) | 23,3 (20,7; 31,0) | 14,7 (12,6; 16,8) | 0,0001*** |
| *Test dei chi quadrato di Pearson o test esatto | |||
| ** Durata della risposta migliore | |||
| ***Test dei ranghi logaritmici stratificato per gruppo Rai (stadio I-II vs. III-IV) | |||
| ****per flusso a 4 colori | |||
Analisi citogenetiche nei pazienti con B-CLL in trattamento di prima linea:
È sempre più riconosciuto che il profilo citogenetico della B-CLL rappresenta un’informazione prognostica importante, che può predire la risposta ad alcune terapie. Tra i pazienti in trattamento di prima linea (n=282) dello Studio 4 per i quali erano disponibili dati citogenetici basali (FISH), si osservavano aberrazioni cromosomiche nell’82%, mentre nel 18% dei pazienti è stato evidenziato un cariotipo normale. Le aberrazioni cromosomiche sono state classificate mediante il modello gerarchico di Döhner. Nei pazienti in trattamento di prima linea con MabCampath o clorambucile vi erano 21 pazienti con delezione 17p, 54 pazienti con delezione 11q, 34 pazienti con trisomia 12, 51 pazienti con cariotipo normale e 67 pazienti con sola delezione 13q.
Il tasso di risposta complessiva (ORR) era superiore in pazienti con qualsiasi delezione 11q (87% vs. 29%; p<0,0001) o sola delezione 13q (91% vs. 62%; p=0,0087) trattati con MabCampath rispetto al clorambucile. Si è osservata una tendenza a un miglior ORR in pazienti con delezione 17p trattati con MabCampath (64% vs. 20%; p=0,0805). La remissione completa era anch’essa superiore nei pazienti con sola delezione 13q trattati con MabCampath (27% vs. 0%; p=0,0009). La sopravvivenza senza progressione (PFS) mediana era superiore nei pazienti con sola delezione 13q trattati con MabCampath (24,4 vs. 13,0 mesi; p=0,0170 stratificato per stadio Rai). Si è osservata una tendenza verso una migliore PFS in pazienti con delezione 17p, trisomia 12 e cariotipo normale, che non ha raggiunto la significatività a causa delle ridotte dimensioni del campione.
Valutazione del CMV mediante PCR:
Nello studio randomizzato e controllato in pazienti in trattamento di prima linea (Studio 4), i pazienti nel braccio di trattamento con MabCampath venivano sottoposti settimanalmente a test per evidenziare la presenza di citomegalovirus (CMV) mediante saggio PCR (polymerase chain reaction), dall’inizio fino al completamento della terapia e ogni 2 settimane per i primi 2 mesi dopo la terapia. In questo studio è stata riferita positività nella PCR per CMV asintomatica in 77/147 (52,4%) pazienti trattati con MabCampath; è stata riportata infezione da CMV sintomatica meno comunemente, in 23/147 pazienti trattati con MabCampath (16%). Nel braccio di trattamento con MabCampath 36/77 (46,8%) pazienti con PCR positiva per CMV asintomatica hanno ricevuto terapia antivirale e 47/77 (61%) di questi pazienti hanno interrotto la terapia con MabCampath. La presenza di PCR positiva per CMV asintomatica o di infezione da CMV positiva alla PCR sintomatica durante il trattamento con MabCamapth non ha dimostrato alcun impatto misurabile sulla sopravvivenza senza progressione (PFS).
Pazienti con B-CLL trattati precedentemente:
La determinazione dell’efficacia di MabCampath è basata sulla risposta complessiva e sui tassi di sopravvivenza. I dati disponibili forniti da tre studi non controllati sulla leucemia linfocitica cronica dei linfociti B (B-CLL) sono riassunti nella seguente tabella:
| Parametri di efficacia | Studio 1 | Studio 2 | Studio 3 |
| Numero di pazienti | 93 | 32 | 24 |
| Gruppo diagnostico | Pazienti con B-CLL che hanno ricevuto un agente alchilante e che non hanno risposto al trattamento con la fludarabina | Pazienti con B-CLL che non hanno risposto o hanno avuto una ricaduta dopo il trattamento con la chemioterapia convenzionale | Pazienti con B-CLL (più uno con leucemia prolinfocitica – PLL) che non hanno risposto o hanno avuto una ricaduta dopo il trattamento con la fludarabina |
| Età media (anni) | 66 | 57 | 62 |
| Caratteristiche della patologia (%) | |||
| Stadio Rai III/IV | 76 | 72 | 71 |
| Sintomi B | 42 | 31 | 21 |
| Terapie precedenti (%): | |||
| Agenti alchilanti | 100 | 100 | 92 |
| Fludarabina | 100 | 34 | 100 |
| Numero di regimi precedenti (range) | 3 (2-7) | 3 (1-10) | 3 (1-8) |
| Regime posologico iniziale | Incremento graduale da 3 a 10 a 30 mg | Incremento graduale da 10 a 30 mg | Incremento graduale da 10 a 30 mg |
| Regime posologico finale | 30 mg per via endovenosa 3 volte alla settimana | 30 mg per via endovenosa 3 volte alla settimana | 30 mg per via endovenosa 3 volte alla settimana |
| Tasso risposta complessivo (%) (95% Intervallo di confidenza) | 33 (23-43) | 21 (8-33) | 29 (11-47) |
| Risposta completa | 2 | 0 | 0 |
| Risposta parziale | 31 | 21 | 29 |
| Durata mediana di risposta (mesi) (95% Intervallo di confidenza) | 7 (5 – 8) | 7 (5 – 23) | 11 (6 – 19) |
| Tempo mediano alla risposta (mesi) (95% Intervallo di confidenza) | 2 (1-2) | 4 (1-5) | 4 (2-4) |
| Sopravvivenza senza progressione (mesi) (95% Intervallo di confidenza) | 4 (3-5) | 5 (3-7) | 7 (3-9) |
| Sopravvivenza (mesi): (95% Intervallo di confidenza) | |||
| Tutti i pazienti | 16 (12-22) | 26 (12-44) | 28 (7-33) |
| Pazienti responder | 33 (26-NR) | 44 (28-NR) | 36 (19-NR) |
| NR = non raggiunto | |||
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica è stata caratterizzata in pazienti con leucemia linfocitica cronica a cellule B (B-CLL) in cui è fallita la terapia precedente con gli analoghi della purina, mai trattati con MabCampath. MabCampath è stato somministrato in infusione endovenosa di 2 ore, secondo il programma posologico consigliato, partendo da 3 mg e salendo a 30 mg, 3 volte la settimana, fino a un massimo di 12 settimane. La farmacocinetica di MabCampath ha seguito un modello bicompartimentale e ha evidenziato una cinetica di eliminazione non lineare. Dopo l’ultima dose di 30 mg, il volume mediano di distribuzione in condizioni di equilibrio dinamico è risultato di 0,15 l/kg (intervallo: 0,1-0,4 l/kg), che indica che la distribuzione era primariamente agli spazi del fluido extracellulare e del plasma. L’eliminazione sistemica è stata ridotta con la somministrazione ripetuta a causa della minore eliminazione mediata dai recettori (ovvero la perdita dei recettori CD52 nella periferia). Con la somministrazione ripetuta e il conseguente accumulo della concentrazione plasmatica, il tasso di eliminazione è risultato vicino alla cinetica di ordine zero. Come tale l’emivita è risultata di 8 ore (intervallo: 2-32 ore) dopo la prima dose di 30 mg e di 6 giorni (intervallo: 1-14 giorni) dopo l’ultima dose di 30 mg. Le concentrazioni in condizioni di equilibrio dinamico sono state raggiunte dopo 6 settimane di somministrazione. Non sono state osservate differenze apparenti nella farmacocinetica fra maschi e femmine, né sono stati osservati effetti apparenti dovuti all’età.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
La valutazione preclinica di alemtuzumab negli animali è stata limitata alle scimmie cynomolgus a causa della mancanza di espressione dell’antigene CD52 nelle specie non appartenenti ai primati.
In questa specie la linfocitopenia è stato l’effetto più comune correlato al trattamento. Un leggero effetto cumulativo sul livello di deplezione linfocitaria è stato osservato in studi con somministrazione di dose ripetuta rispetto agli studi con somministrazione di singola dose. La deplezione linfocitaria è risultata rapidamente reversibile dopo la cessazione della somministrazione. Neutropenia reversibile è stata osservata a seguito di somministrazioni giornaliere per via endovenosa o sottocutanea per 30 giorni, ma non dopo dosi singole o ripetute per 14 giorni. I risultati istopatologici ottenuti dai campioni di midollo osseo non hanno indotto cambiamenti considerevoli attribuibili al trattamento. Dosi endovenose singole di 10 e 30 mg/kg hanno prodotto ipotensione da moderata a grave in funzione del trattamento, accompagnata da una leggera tachicardia.
È stato osservato un legame di MabCampath tra la sua porzione Fab (frammento antigen binding) e i tessuti linfoidi e i fagociti mononucleati. Un legame significativo è stato inoltre osservato a livello dell’apparato riproduttivo maschile (epididimo, sperma, vescicola seminale) e a livello della pelle.
Non sono emerse altre informazioni di rilevanza clinica nei suddetti studi di tossicità.
Nessuno studio a breve o lungo termine è stato condotto con MabCampath per valutare il potenziale carcinogeno e mutageno.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio edetato
Polisorbato 80
Potassio cloruro
Potassio fosfato monobasico
Sodio cloruro
Sodio fosfato dibasico
Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Non esistono incompatibilità conosciute con altri prodotti medicinali. Tuttavia, non devono essere aggiunti altri prodotti medicinali all’infusione di MabCampath né infonderli in simultanea attraverso la stessa via endovenosa.
06.3 Periodo di validità
Fiala non aperta: 3 anni.
Soluzione ricostituita: MabCampath non contiene conservanti antimicrobici. MabCampath deve essere usato entro 8 ore dopo la diluizione. Le soluzioni possono essere conservate a 15°C-30°C o refrigerate. Questo può essere accettato soltanto se la preparazione della soluzione avviene in condizioni strettamente asettiche e la soluzione è protetta dalla luce.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).
Non congelare.
Conservare il medicinale nella confezione originale per proteggerlo dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino in vetro chiaro tipo I, chiuso con tappo di gomma, contenente 1 ml di concentrato.
Dimensioni della confezione: scatola con 3 flaconcini.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il contenuto del flaconcino deve essere controllato prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle e alterazione del colore. Se sono presenti particelle o il concentrato è colorato, il flaconcino non deve essere usato.
MabCampath non contiene conservanti antimicrobici; si consiglia quindi di preparare MabCampath per infusione endovenosa utilizzando tecniche asettiche, di somministrare la soluzione diluita per l’infusione entro 8 ore dalla preparazione e di proteggerla dalla luce. La quantità richiesta del contenuto del flaconcino deve essere aggiunta a 100 ml di soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di glucosio (5%). La sacca deve essere capovolta delicatamente per mescolare la soluzione. è necessario fare attenzione nell’assicurare la sterilità della soluzione preparata, sopprattutto in quanto non contiene conservanti.
Altri prodotti medicinali non dovrebbero essere aggiunti alla soluzione per l’infusione di MabCampath né infusi simultaneamente attraverso la stessa via endovenosa (vedere paragrafo 4.5).
Usare cautela nella manipolazione e preparazione della soluzione di MabCampath. È consigliato l’uso di guanti di lattice e di occhiali di sicurezza per evitare l’esposizione in caso di rottura del flaconcino o di altra dispersione accidentale. Le donne incinte o che cercano di diventarlo non devono manipolare MabCampath.
Le procedure per la corretta manipolazione e smaltimento devono essere osservate. Qualsiasi dispersione o materiale di scarto deve essere smaltito tramite incenerimento.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Genzyme Europe BV
Gooimeer 10
1411 DD Naarden
Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/01/193/002
035274024
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 06/07/2001
Data dell’ultimo rinnovo: 10/07/2011
10.0 Data di revisione del testo
05/2011
FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)
- Lemtrada 12 mg conc sol inf uso ev fl 1 2 ml 10mg ml 1 – Ev 1 fl 12 mg/1,2 ml