Macugen (Pegaptanib Sodico): sicurezza e modo d’azione
Macugen (Pegaptanib Sodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Macugen è indicato per il trattamento della degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all’età (AMD) (vedere paragrafo 5.1).
Macugen: come funziona?
Ma come funziona Macugen? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Macugen
Categoria farmacoterapeutica: Altri oftalmologici, codice ATC: S01XA17.
Pegaptanib è un oligonucleotide peghilato modificato che si lega con elevata specificità ed affinità al Fattore di Crescita Vascolare Endoteliale extracellulare (VEGF165) inibendone l’attività. Il VEGF è una proteina secreta che induce angiogenesi, permeabilità vascolare ed infiammazione, tutti fattori che si ritiene contribuiscano alla progressione della forma neovascolare (essudativa) della AMD. Il VEGF165 è la isoforma preferibilmente coinvolta nella neovascolarizazione oculare patologica. L’inibizione selettiva negli animali trattati con pegaptanib ha dimostrato la stessa efficacia del pan-VEGF nel sopprimere la neovascolarizzazione patologica; tuttavia pegaptanib non ha avuto effetti sulla vascolarizzazione normale, contrariamente al pan-VEGF. Riduzioni della crescita della dimensione media della lesione totale, della dimensione della neovascolarizzazione coroidale (CNV) e della dimensione della perdita di fluorescina, sono stati osservati in pazienti con AMD trattati con Macugen.
I pazienti sono stati randomizzati per ricevere il trattamento di controllo oppure 0,3 mg, 1 mg o 3 mg di pegaptanib somministrato sotto forma di iniezioni intravitreali ogni 6 settimane per 48 settimane. La terapia fotodinamica (PDT) con verteporfin è stata consentita a discrezione degli sperimentatori in pazienti con lesioni prevalentemente classiche.
I due studi clinici hanno arruolato pazienti con tutti i sottotipi di lesioni della AMD neovascolare (25% principalmente classica, 39% occulta senza alcuna forma classica e 36% in minima parte classica), lesioni della dimensione fino ad un’area pari a 12 volte quella del disco ottico, di cui fino al 50% poteva essere compromesso a causa di una emorragia subretinica e/o fino al 25% a causa di una cicatrice fibrotica o di un danno atrofico. I pazienti potevano essere stati sottoposti in precedenza a Terapia Fotodinamica ed avevano un’acuità visiva al basale nell’occhio in studio tra 20/40 e 20/320.
Pegabtanib 0,3 mg ha evidenziato un beneficio indipendentemente dal sottotipo di lesione di base, dalla dimensione della lesione e dall’acuità visiva, come anche dall’età, sesso di appartenenza, pigmentazione dell’iride e impiego in precedenza e/o al basale della terapia fotodinamica (PDT).
Alla fine del primo anno (settimana 54), 1053 pazienti sono stati randomizzati di nuovo per continuare o per sospendere il trattamento fino alla settimana 102.
In media, il beneficio del trattamento si è mantenuto alla settimana 102, con una stabilizzazione dell’acuità visiva per i pazienti che erano stati nuovamente randomizzati per proseguire il trattamento con pegaptanib. I pazienti che sono stati nuovamente randomizzati per sospendere il trattamento con pegaptanib dopo un anno, hanno perso l’acuità visiva nel corso del secondo anno.
| Riassunto delle Variazioni Medie dell’Acuità Visiva dal Basale alle Settimane 6, 12, 54 e 102 (LOCF): | ||||||
| EOP 1003: | EOP 1004: | |||||
| 0,3-0,3: | 0,3-: interruzione: | Sham-sham/sham+ interruzione: | 0,3-0,3: | 0,3-interruzione: | Sham-sham/sham+ interruzione: | |
| N | 67 | 66 | 54 | 66 | 66 | 53 |
| Variazione Media della AV Settimana 6 | -1,9 | -0,0 | -4,4 | -1,9 | -2,0 | -3,4 |
| Variazione Media della AV Settimana 12 | -4,3 | -2,0 | -4,8 | -2,8 | -2,2 | -4,7 |
| Variazione Media della AV Settimana 54 | -9,6 | -4,3 | -11,7 | -8,0 | -7,6 | -15,6 |
| Variazione Media della AV Settimana 102 | -10,8 | -9,7 | -13,1 | -8,0 | -12,7 | -21,1 |
I dati relativi ad un periodo di due anni indicano che il trattamento con Macugen deve essere iniziato il più presto possibile. In caso di malattia avanzata, quando si inizia e si prosegue la terapia con Macugen si deve considerare l’effettivo miglioramento per la vista.
Non è stato studiato l’impiego della terapia con Macugen somministrata contemporaneamente in entrambi gli occhi.
La sicurezza e l’efficacia di Macugen per un periodo superiore a 2 anni non è stata dimostrata.
Macugen: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Macugen, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Macugen
Assorbimento:
Negli animali, dopo somministrazione intravitreale, pegaptanib viene assorbito lentamente nella circolazione sistemica attraverso l’occhio. La percentuale di assorbimento nell’occhio è lo step auto-limitante nella disponibilità di pegaptanib negli animali ed è probabile che ciò si applichi anche all’uomo. Nell’uomo, l’emivita plasmatica apparente media ± deviazione standard di pegaptanib dopo una dose monoculare da 3 mg (10 volte la dose raccomandata) è pari a 10 ± 4 giorni.
Una concentrazione plasmatica media massima di circa 80 ng/ml si raggiunge nell’arco di 1-4 giorni dopo una dose monoculare di 3 mg nell’uomo. L’area sotto la curva media (AUC) a questa dose è di circa 25 μg-hr/ml. Pegaptanib non si accumula nel plasma quando somministrato per via intravitreale ogni 6 settimane. Con dosi al di sotto di 0,5 mg/occhio, le concentrazioni plasmatiche di pegaptanib probabilmente non superano 10 ng/ml.
La biodisponibilità assoluta di pegaptanib dopo somministrazione intravitreale non è stata valutata nell’uomo, ma è pari a circa 70-100% nei conigli, cani e scimmie.
Negli animali trattati con dosi di pegaptanib fino a 0,5 mg/occhio in entrambi gli occhi, le concentrazioni plasmatiche sono state da 0,03% a 0,15% rispetto a quelle riscontrate nell’umor vitreo.
Distribuzione/Metabolismo/Escrezione:
Nei topi, ratti, conigli, cani e scimmie, pegaptanib si distribuisce principalmente nel volume plasmatico e non si distribuisce diffusamente nei tessuti periferici dopo somministrazione intrevitreale. Ventriquattro ore dopo la somministrazione intravitreale di una dose radiomarcata di pegaptanib in entrambi gli occhi dei conigli, la radioattività si è principalmente distribuita nell’umor vitreo, nella retina e nell’umor acqueo. Nei conigli, dopo somministrazioni intravitreali ed endovenose di pegaptanib radiomarcato, le concentrazioni più elevate di radioattività (escluso l’occhio dove è stata effettuata la somministrazione intravitreale) sono state rilevate nel rene. Nei conigli, il componente nucleotide, 2′-fluorouridina si rileva nel plasma e nelle urine dopo somministrazione di singole dosi radiomarcate di pegaptanib per via endovenosa ed intravitreale. Pegaptanib viene metabolizzato dalle endo- ed esonuleasi. Nei conigli, pegaptanib viene eliminato quale farmaco immodificato e metabolizzato principalmente nelle urine.
Popolazioni particolari:
La farmacocinetica di pegaptanib è sovrapponibile nelle donne e negli uomini e nella fascia d’età 50-90 anni.
Pegaptanib sodico non è stato studiato adeguatamente in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min. Una riduzione della clearance della creatinina a 20 ml/min può essere associata ad un incremento della AUC di pegaptanib fino a 2,3 volte. Non si richiede particolare attenzione in pazienti con clearance della creatinina superiore a 20 ml/min trattati con la dose raccomandata di pegaptanib sodico da 0,3 mg.
La farmacocinetica di pegaptanib non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica. Si prevede che nei pazienti con compromissione epatica l’esposizione sistemica rientri nell’ambito di un range ben tollerato, dal momento che una dose 10 volte superiore (3 mg/occhio) è stata ben tollerata.
Macugen: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Macugen agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Macugen è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Macugen: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono disponibili studi sul potenziale cancerogeno di pegaptanib.
Pegaptanib non ha causato tossicità materna e non sono state rilevate evidenze di teratogenesi o mortalità fetale nei topi con dosi endovena da 1 a 40 mg/kg/die. Sono state osservate una riduzione del peso corporeo (5%) ed un ritardo minimo nel processo di ossificazione delle falangi delle zampe anteriori solo con livelli di esposizione basati su una AUC di 300 volte superiore a quella prevista nell’uomo. Questi dati sono pertanto considerati di rilevanza clinica limitata. Nel gruppo trattato con 40 mg/kg/die, le concentrazioni di pegaptanib nel liquido amniotico sono state pari allo 0,05% dei livelli plasmatici materni.
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione nei conigli.
Non sono disponibili dati per valutare gli indici di accoppiamento o di fertilità nell’uomo e nella donna.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Macugen: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Macugen
Macugen: interazioni
Due studi clinici iniziali condotti in pazienti trattati con Macugen da solo e in combinazione con la PDT (terapia fotodinamica) non hanno evidenziato differenze evidenti nella farmacocinetica plasmatica di pegaptanib.
Macugen: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Macugen: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
I pazienti possono riportare un temporaneo offuscamento della vista dopo la somministrazione intravitreale di Macugen. I pazienti non devono guidare o utilizzare macchinari fino a quando questo effetto non sia risolto.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco