Madopar (Levodopa + Benserazide Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Madopar (Levodopa + Benserazide Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Morbo di Parkinson. Parkinsonismo sintomatico (post-encefalitico, arteriosclerotico, tossico), escluso quello di origine medicamentosa.
Madopar 100 mg + 25 mg compresse dispersibili è particolarmente adatto a quei pazienti con disfagia (difficoltà a deglutire) o che necessitino di una formulazione con un più rapido inizio d’azione, per esempio pazienti che soffrono di acinesia al mattino presto o al pomeriggio, o che manifestino i fenomeni di “risposta ritardata” o di “deterioramento di fine dose”.
Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato trova indicazione in tutti quei pazienti che presentino un andamento oscillante nella risposta alla terapia con levodopa, specialmente quando tale andamento risulti legato a variazioni dei livelli plasmatici (ad esempio: ”con discinesia al picco della dose“ e ”deterioramento da fine dose“) e per meglio controllare la sintomatologia notturna.
Saranno necessari ulteriori studi per determinare se sia vantaggioso l’uso di Madopar a rilascio prolungato anche nella terapia iniziale di pazienti parkinsoniani, che non siano stati trattati in precedenza con levodopa da sola o in associazione con un inibitore della decarbossilasi in una forma di dosaggio convenzionale.
Madopar: come funziona?
Ma come funziona Madopar? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Madopar
Categoria farmacoterapeutica: antiparkinsoniano – agenti dopaminergici: levodopa ed inibitori della decarbossilasi, codice ATC: N04BA02
La dopamina, sostanza che svolge il ruolo di mediatore chimico a livello dei nuclei grigi centrali, si ritrova nel paziente affetto da morbo di Parkinson in concentrazione ridotta nelle suddette strutture. La levodopa (INN) o L-DOPA (3,4-diidroxi L-fenilamina) è un intermedio della biosintesi della dopamina. Come precursore della dopamina, la levodopa è usata come profarmaco per aumentare i livelli di dopamina, poiché capace di passare la barriera ematoencefalica, laddove la dopamina non è in grado. Una volta arrivata nel sistema nervoso centrale, la levodopa viene metabolizzata in dopamina dalla decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici.
Dopo somministrazione, la levodopa viene decarbossilata in dopamina rapidamente, e questa trasformazione non si effettua solo a livello cerebrale. Di conseguenza la maggior parte della levodopa somministrata non è disponibile a livello dei gangli della base e la dopamina disponibile a livello periferico può provocare frequentemente effetti secondari.
Appare perciò di particolare interesse terapeutico bloccare il processo di decarbossilazione della levodopa soltanto a livello extra-cerebrale, cosa che si ottiene somministrando, contemporaneamente alla levodopa, la benserazide, un inibitore della decarbossilasi ad azione periferica.
La sperimentazione clinica ha dimostrato che i migliori risultati si ottengono associando 4 parti di levodopa con 1 parte di benserazide.
Madopar: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Madopar, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Madopar
Madopar a rilascio prolungato è una formulazione speciale che garantisce un rilascio protratto nel tempo dei principi attivi a livello gastrico. Assicura quindi la permanenza di livelli plasmatici terapeutici di levodopa per diverse ore e una sensibile riduzione dei picchi delle concentrazioni plasmatiche.
Assorbimento
Madopar capsule e compresse divisibili
La levodopa viene assorbita principalmente nelle regioni prossimali dell’intestino tenue, e l’assorbimento è indipendente dalla sede. La massima concentrazione plasmatica di levodopa si raggiunge all’incirca un’ora dopo l’ingestione di Madopar capsule o compresse divisibili.
Le capsule e le compresse sono bioequivalenti.
La massima concentrazione plasmatica di levodopa e l’entità dell’assorbimento (AUC) aumentano in modo proporzionale alla dose (50-200 mg di levodopa).
L’assunzione di cibo riduce la velocità e l’entità dell’assorbimento della levodopa. La massima concentrazione plasmatica di levodopa è inferiore del 30% e si raggiunge più tardi se il Madopar
capsule o compresse divisibili viene somministrato dopo un pasto normale. L’entità dell’assorbimento della levodopa si riduce del 15%.
Madopar compresse dispersibili
I profili farmacocinetici della levodopa dopo somministrazione di Madopar compresse dispersibili nei volontari sani e nei pazienti parkinsoniani sono molto simili a quelli che si ottengono dopo somministrazione di Madopar capsule e compresse divisibili, ma il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica tende ad essere più breve con la forma dispersibile, che se assunta come sospensione assicura anche una minore variabilità interindividuale dei parametri dell’assorbimento.
Madopar a rilascio prolungato
Le proprietà farmacocinetiche della formulazione a rilascio prolungato differiscono da quelle di Madopar capsule e compresse divisibili e dalla forma dispersibile. I principi attivi vengono infatti rilasciati lentamente nello stomaco. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di levodopa, più basso del 20-30% rispetto a quello delle altre forme, viene raggiunto in circa 3 ore dall’ingestione.
Il profilo farmacocinetico evidenzia una durata di semiconcentrazione plasmatica (il tempo durante il quale la concentrazione plasmatica è maggiore o uguale alla metà della concentrazione massima) nettamente maggiore di quello delle altre forme di Madopar, e questo denota la caratteristica di un rilascio marcatamente controllato. La biodisponibilità di Madopar a rilascio prolungato è pari al 60% circa di quella delle altre forme e non viene modificata dal cibo. La massima concentrazione plasmatica della levodopa non viene modificata dal cibo ma si raggiunge più lentamente (in 5 ore) se Madopar a rilascio prolungato viene somministrato dopo il pasto.
Distribuzione
La levodopa attraversa la mucosa intestinale e la barriera ematoencefalica per mezzo di un sistema di trasporto saturabile. Non si lega alle proteine plasmatiche ed ha un volume di distribuzione di 57 litri. La AUC della levodopa nel liquido cerebrospinale è pari al 12% di quella del plasma.
A differenza della levodopa, la benserazide, a dosi terapeutiche, non attraversa la barriera ematoencefalica. Si concentra soprattutto nel rene, nel polmone, nell’intestino tenue e nel fegato. Biotrasformazione
La levodopa segue due processi metabolici principali (decarbossilazione e O-metilazione) e due secondari (transaminazione e ossidazione).
La decarbossilasi degli aminoacidi aromatici converte la levodopa in dopamina. I prodotti terminali principali di questo processo sono l’acido omovanillico e l’acido diidrofenilacetico. La Catecol-O- metiltransferasi trasforma la levodopa in 3-O-metildopa. Questo importante metabolita plasmatico ha un’emivita di eliminazione di 15 ore e dà luogo ad un processo di accumulo nei pazienti che ricevono dosi terapeutiche di Madopar.
La ridotta decarbossilazione periferica della levodopa quando questa viene somministrata insieme alla benserazide si riflette in un incremento dei livelli plasmatici di levodopa e di 3-O-metildopa e in una riduzione dei livelli plasmatici di catecolamine (dopamina, noradrenalina) e di acidi fenolcarbossilici (acido omovanillico, acido diidrofenilacetico).
La benserazide viene idrossilata a triidrossibenzilidrazina a livello della mucosa intestinale e del fegato. Questo metabolita è un potente inibitore della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici. Eliminazione
In condizioni di ridotta decarbossilazione periferica, l’emivita di eliminazione della levodopa è di 1,5 ore circa.
La clearance plasmatica della levodopa è di circa 430 ml/min
L’eliminazione della benserazide avviene quasi completamente per via metabolica. I metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine (64%) e in minore quantità nelle feci (24%).
Popolazioni speciali
Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti uremici, con insufficienza renale ed epatica. Nei pazienti anziani (65 – 78 anni) affetti da morbo di Parkinson sia l’emivita di eliminazione che l’AUC della levodopa sono più elevate di circa il 25% rispetto ai pazienti più giovani (34 – 64 anni). La significatività statistica legata all’età è clinicamente trascurabile ed è di minor importanza per lo schema posologico.
Madopar: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Madopar agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Madopar è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Madopar: dati sulla sicurezza
Carcinogenicità
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità.
Mutagenicità
Madopar e i suoi componenti (levodopa e benserazide) non sono apparsi mutageni nel test di Ames. Non sono disponibili ulteriori dati.
Fertilità
Non sono stati condotti studi sulla fertilità.
Tossicità riproduttiva
Studi di teratogenicità non hanno evidenziato effetti teratogeni o effetti sullo sviluppo scheletrico nei topi, nei ratti e nei conigli. A dosaggi tossici per la madre, sono aumentate le morti intrauterine (conigli) e/o si sono avute riduzione del peso fetale (ratti).
Altro
Studi di tossicologia generale nei ratti hanno evidenziato la possibilità di alterazioni dello sviluppo scheletrico.
Non sono disponibili ulteriori dati degni di nota nell’animale.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Madopar: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Madopar
Madopar: interazioni
La levodopa può alterare i risultati dei test di laboratorio relativi alle catecolamine, alla creatinina, all’acido urico e della glicosuria.
Gli esiti del test delle urine possono dare dei falsi positivi per i corpi chetonici.
Il test di Coombs può dare un risultato falso positivo nei pazienti che assumono Madopar. Madopar 200 mg/50 mg compresse divisibili, contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
Interazioni di tipo farmacocinetico
La somministrazione concomitante del farmaco anticolinergico triesifrenidile cloridrato con dosaggi standard di Madopar capsule o compresse divisibili riduce la velocità, ma non l’entità dell’assorbimento della levodopa. Il triesifrenidile cloridrato somministrato insieme a Madopar a rilascio prolungato non modifica la farmacocinetica della levodopa.
La somministrazione concomitante degli antiacidi con Madopar capsule a rilascio prolungato riduce l’assorbimento della levodopa del 32%.
Il solfato ferroso riduce la concentrazione plasmatica massima e l’AUC della levodopa del 30-50%. Le modificazioni di tipo farmacocinetico osservate durante il trattamento concomitante con il solfato ferroso risultano clinicamente evidenti in alcuni, ma non in tutti i pazienti.
La metoclopramide aumenta la velocità di assorbimento della levodopa.
La somministrazione di domperidone può aumentare la biodisponibilità della levodopa a seguito di un aumentato assorbimento della levodopa nell’intestino.
Interazioni di tipo farmacodinamico
I neurolettici, gli oppioidi e gli antiipertensivi contenenti reserpina inibiscono l’attività di Madopar.
La somministrazione concomitante di antipsicotici antagonistidei recettori D2, può ridurre gli effetti di Madopar, pertanto, tale co-somministrazione deve essere effettuata con cautela e il paziente deve essere attentamente monitorato. Vi sono, inoltre, evidenze che la levodopa può ridurre gli effetti di alcuni antipsicotici.
La somministrazione di levodopa in associazione ad un inibitore della decarbossilasi può causare ipotensione ortostatica sintomatica in pazienti in corso di terapia con farmaci antiipertensivi; Madopar deve essere quindi introdotto con cautela nei pazienti trattati con farmaci antiipertensivi. La pressione sanguigna deve essere monitorata al fine di permettere aggiustamenti del dosaggio di entrambi i farmaci, se richiesto.
La somministrazione concomitante di Madopar con simpaticomimetici (come adrenalina, noradrenalina, isoproterenolo oamfetamine) può potenziare l’attività di questi ultimi, pertanto queste combinazioni non sono raccomandate. Nel caso in cui la somministrazione concomitante si dovesse rivelare necessaria risulta essenziale uno stretto controllo della funzione cardiocircolatoria e un’eventuale riduzione della dose dei simpaticomimetici.
Madopar non deve essere cosomministrato agli inibitori delle MAO irreversibili e non selettivi. Il trattamento con Madopar deve essere iniziato almeno 2 settimane dopo laloro sospensione, considerato il rischio di insorgenza di crisi ipertensive (vedere paragrafo 4.3).
In caso di terapia di associazione coninibitori selettivi delle MAO-B, come la selegilina e la rasagilina e inibitori selettivi delle MAO-A, come la moclobemide si raccomanda di modificare la posologia della levodopa in base alle necessità del paziente, in termini di efficacia e di tollerabilità.
L’associazione di un inibitore MAO-A con un MAO-B equivale alla somministrazione di un inibitore non selettivo e quindi non deve essere prescritta in concomitanza con Madopar.
La contemporanea somministrazione di anticolinergici, amantadina, selegilina, bromocriptina e agonisti della dopamina è possibile, ma bisogna tenere conto della potenziale intensificazione tanto
degli effetti terapeutici che di quelli indesiderati. Può essere necessario ridurre il dosaggio del Madopar o dell’altro farmaco. Quando si inizia un trattamento adiuvante con un inibitore delle COMT, può essere necessario ridurre la posologia del Madopar.
Il passaggio a Madopar non deve comportare la brusca interruzione degli anticolinergici antiparkinsoniani in precedenza utilizzati, dato che l’effetto della levodopa si manifesta dopo un periodo di latenza di alcuni giorni.
Interazioni con il cibo
L’effetto terapeutico di Madopar si riduce se viene assunto in concomitanza con un pasto ricco di proteine. La levodopa è un grande amminoacido neutro (LNAA) e compete con i LNAA delle proteine alimentari per il trasporto attraverso la mucosa intestinale e la barriera emato-encefalica.
La contemporanea assunzione di levodopa e Madopar va effettuata sotto controllo medico in quanto la levodopa somministrata aggiuntivamente potrebbe risultare anch’essa potenziata dalla benserazide con conseguente rischio di sovradosaggio.
La vitamina B6 a dosi medie o elevate non va somministrata insieme a Madopar in quanto antagonizza gli effetti della levodopa: questa attività antagonista non ha significato clinico nel caso di vitamina B6 a basse dosi, come quelle contenute in preparati polivitaminici.
Madopar: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Madopar: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Madopar può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Pazienti in trattamento con levodopa che presentino episodi di sonnolenza e/o di attacchi di sonno improvviso devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’intraprendere qualsiasi attività in cui una alterata attenzione potrebbe esporre loro stessi o altri al rischio di grave danno o di morte (ad es. l’uso di macchinari) fino a quando tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non si siano risolti (vedere paragrafo 4.4).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco