Metother (Metotrexato Sodico): sicurezza e modo d’azione
Metother (Metotrexato Sodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Metother è indicato per il trattamento di:
artrite reumatoide attiva nei pazienti adulti
forme poliartritiche gravi, artrite idiopatica giovanile in fase attiva, quando la risposta ai farmaci
anti-infiammatori non steroidei (FANS) è risultata inadeguata
grave psoriasi recalcitrante invalidante, non adeguatamente sensibile ad altre forme di terapia, come
la fototerapia, PUVA e i retinoidi, e grave artrite psoriasica nei pazienti adulti
morbo di Crohn da lieve a moderato, da solo o in combinazione con corticosteroidi in pazienti refrattari o intolleranti a tiopurine
Metother: come funziona?
Ma come funziona Metother? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Metother
Categoria farmacoterapeutica: Analoghi dell’acido folico Codice ATC: L01BA01
Medicinale antireumatico per il trattamento delle malattie reumatiche croniche, infiammatorie e forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile. Agente immunomodulante e antinfiammatorio per il trattamento della malattia di Crohn.
Meccanismo di azione
Metotrexato è un antagonista dell’acido folico che appartiene alla classe degli agenti citotossici conosciuti come antimetaboliti. Agisce attraverso l’inibizione competitiva della diidrofolato-reduttasi e inibisce quindi la sintesi del DNA. Non è stato ancora chiarito se l’efficacia di metotrexato nella gestione della psoriasi, artrite psoriasica, poliartrite cronica e della malattia di Crohn, sia causa di un effetto anti-infiammatorio o immunosoppressivo ed in che misura un aumento della concentrazione di adenosina extracellulare nei siti infiammati indotta da metotrexato contribuisca a questi effetti.
Linee guida cliniche internazionali prevedono l’uso di metotrexato come seconda scelta per i pazienti con morbo di Crohn che sono intolleranti o che non hanno risposto agli agenti immunomodulanti di prima scelta come azatioprina (AZA) o 6-Mercaptopurina (6-MP).
Gli eventi avversi osservati negli studi effettuati con metotrexato per il morbo di Crohn a dosi cumulative non hanno mostrato un profilo di sicurezza diverso del metotrexato rispetto al profilo già noto. Pertanto, nell’utilizzo di metotrexato nel trattamento del morbo di Crohn devono essere prese precauzioni simili ad altre indicazioni reumatiche e non reumatiche di metotrexato (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).
Metother: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Metother, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Metother
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, il metotrexato viene assorbito dal tratto gastrointestinale. In caso di somministrazione a dosaggio ridotto (dosaggi compresi tra 7,5 mg/m² e 80 mg/m² di superficie corporea), la biodisponibilità media è di circa 70%, ma sono possibili notevoli differenze interindividuali e intraindividuali (25-100%). Le concentrazioni sieriche massime si raggiungono dopo 1-2 ore. La biodisponibilità di iniezione sottocutanea, endovenosa e intramuscolare è paragonabile e quasi del 100%.
Distribuzione
Circa il 50% del metotrexato è legato alle proteine plasmatiche. Dopo essere stato distribuito nei tessuti del corpo, alte concentrazioni che possono essere trattenute per settimane o mesi si ritrovano nel fegato, nei reni ed in particolar modo nella milza, sotto forma di poliglutammati. Quando somministrato in piccole dosi, metotrexato passa nel fluido cerebrospinale in quantità minime.
Biotrasformazione
Circa il 10% della dose somministrata di metotrexato viene metabolizzata a livello epatico. Il metabolita principale è 7-idrossimetotrexato.
Eliminazione
L’escrezione avviene principalmente in forma invariata, primariamente per via renale attraverso filtrazione glomerulare e secrezione attiva nel tubulo prossimale.
Circa il 5-20% di metotrexato e l’1-5% di 7-idrossimetotrexato sono eliminati a livello biliare. Esiste un pronunciato flusso di sangue enteroepatico.
L’emivita finale è in media di 6-7 ore e dimostra notevoli variazioni (3-17 ore). L’emivita può essere prolungata fino a 4 volte la normale durata nei pazienti che possiedono un terzo spazio di distribuzione (versamento pleurico, ascite).
Popolazioni speciali
In caso di danno renale, l’eliminazione viene ritardata in modo significativo. Non è noto un peggioramento nell’eliminazione per quanto riguarda la compromissione epatica.
Metother: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Metother agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Metother è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Metother: dati sulla sicurezza
Gli studi sugli animali dimostrano che il metotrexato compromette la fertilità e che è embriotossico, fetotossico e teratogeno. Il metotrexato è mutageno in vivo e in vitro. Poichè non sono stati effettuati studi di cancerogenicità convenzionali e i dati di tossicità cronica nei topi sono inconsistenti, il metotrexato è considerato non classificabile per la sua cancerogenicità nell’uomo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Metother: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Metother
Metother: interazioni
Alcol, farmaci epatotossici, farmaci ematotossici
La probabilità che il metotrexato presenti un effetto epatotossico è aumentata dal regolare consumo di alcol e quando altri farmaci epatotossici vengono assunti contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che assumono in concomitanza altri farmaci epatotossici (ad esempio leflunomide) devono essere monitorati con particolare attenzione. Lo stesso deve essere effettuato con la somministrazione simultanea di medicinali ematotossici (ad esempio leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina). L’incidenza di pancitopenia e di epatotossicità può essere aumentata quando leflunomide è combinata con il metotrexato.
L’uso di protossido di azoto potenzia l’effetto del metotrexato sui folati, determinando un aumento di tossicità come mielosoppressione e stomatite severe e impreviste. Mentre questo effetto può essere ridotto somministrando folinato di calcio, l’uso concomitante deve essere evitato.
Il trattamento combinato con metotrexato e retinoidi come acitretina o etretinato aumenta il rischio di epatotossicità.
Antibiotici orali
Gli antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e gli antibiotici ad ampio spettro non assorbibili possono interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora batterica intestinale o sopprimendo il metabolismo batterico.
Antibiotici
Antibiotici, come penicilline, glicopeptidi, sulfamidici, ciprofloxacina e cefalotina possono, in singoli casi, ridurre la clearance renale del metotrexato, che può comportare un aumento delle concentrazioni sieriche di metotrexato con contemporanea tossicità ematologica e gastrointestinale.
Farmaci con elevato legame alle proteine plasmatiche
Il metotrexato si lega alle proteine plasmatiche e può essere spostato da altri medicinali legati alle proteine quali salicilati, ipoglicemizzanti, diuretici, sulfamidici, difenilidantoine, tetracicline, cloramfenicolo, acido p- aminobenzoico e agenti anti-infiammatori acidi, cosa che può portare ad un aumento della tossicità se utilizzati contemporaneamente.
Probenecid, acidi organici deboli, pirazoli e agenti anti-infiammatori non steroidei
Probenecid, acidi organici deboli, come i diuretici dell’ansa, e pirazoli (fenilbutazone) possono ridurre l’eliminazione del metotrexato e possono essere raggiunte concentrazioni sieriche più elevate inducendo maggiore tossicità ematologica. C’è anche la possibilità di un aumento della tossicità in caso di combinazione di una bassa dose di metotrexato e di medicinali anti-infiammatori non steroidei.
Medicinali con reazioni avverse sul midollo osseo
In caso di terapia con farmaci che possono avere effetti indesiderati negativi sul midollo osseo (per esempio sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina); deve essere prestata attenzione alla possibilità di una marcata compromissione nel processo di formazione del sangue.
Farmaci che causano carenza di folati
La somministrazione concomitante di prodotti che causano carenza di folati (ad esempio sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo) può portare ad un aumento della tossicità del metotrexato. Si consiglia, quindi, particolare attenzione in casi di preesistente carenza di acido folico.
I prodotti contenenti acido folico o acido folinico
Preparati vitaminici o altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono diminuire l’efficacia del metotrexato.
Altri medicinali antireumatici
In generale, non si deve verificare un aumento degli effetti tossici del metotrexato quando il metotrexato è somministrato contemporaneamente ad altri farmaci antireumatici (es. composti d’oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina).
Sebbene la combinazione di metotrexato e sulfasalazina possa causare un aumento di efficacia del metotrexato e di conseguenza più effetti indesiderati dovuti all’inibizione della sintesi dell’acido folico da sulfasalazina, tali effetti indesiderati sono stati osservati solo in rari casi nel corso di diversi studi.
Il metotrexato aumenta i livelli di mercaptopurina nel plasma. La combinazione di metotrexato e mercaptopurina può quindi richiedere un aggiustamento della dose.
Inibitori della pompa protonica
La co-somministrazione di inibitori della pompa protonica come omeprazolo o pantoprazolo può comportare interazioni: la co-somministrazione di metotrexato e omeprazolo ha comportato un prolungamento nell’eliminazione renale di metotrexato. In combinazione con pantoprazolo è stato segnalato un unico caso di eliminazione renale del metabolita 7-idrossimetotrexato con mialgia e brividi.
Il metotrexato può ridurre la clearance della teofillina, per cui in caso di trattamento concomitante è necessario monitorare i livelli di teofillina.
Caffeina o bevande contenenti teofillina
Durante la terapia con il metotrexato deve essere evitato un eccessivo consumo di caffeina o di bevande contenenti teofillina (caffè, bevande analcoliche contenenti caffeina, tè nero).
Metother: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Metother: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Durante il trattamento possono verificarsi sintomi al sistema nervoso centrale come stanchezza e vertigini, il metotrexato ha un’influenza minima o moderata sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco