Mielogen (Molgramostim): sicurezza e modo d’azione
Mielogen (Molgramostim) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
MIELOGEN è indicato, nei pazienti con tumori maligni sottoposti a chemioterapia citotossica, per la riduzione del rischio di infezioni conseguenti a neutropenia. (vedi paragrafo 4.4, Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego, Esami di laboratorio). Il rischio di infezioni dovute a neutropenia, e quindi, i benefici clinici del trattamento con MIELOGEN, dipende dalla potenza della chemioterapia citotossica somministrata.
MIELOGEN è indicato in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa in preparazione a trapianto di midollo osseo autologo (BMT) per la riduzione della durata della neutropenia, in particolare in pazienti considerati ad alto rischio di neutropenia grave e prolungata e in pazienti che presentano evidenza di rigetto di trapianto.
Non vi sono sufficienti dati clinici per raccomandare l’uso di MIELOGEN dopo trapianto allogenico di midollo osseo (BMT) o dopo trapianto di emocitoblasti da sangue periferico (PBSC).
Mielogen: come funziona?
Ma come funziona Mielogen? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Mielogen
Categoria farmacoterapeutica: Citochine, codice ATC: L03 A A03
Il fattore stimolante la crescita delle colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) è una glicoproteina ad azione attivatrice multi-linea che agisce sia nella regolazione dell’emopoiesi sia nell’attivazione delle cellule mieloidi mature. Studi in vitro hanno dimostrato che il GM-CSF umano ricombinante, molgramostim, stimola la proliferazione e la differenziazione dei precursori emopoietici che portano alla maturazione di granulociti, monociti/macrofagi e linfociti-T.
Studi su cellule tumorali fresche espiantate, effettuati impiegando la tecnica clonogenica su neoplasie umane, hanno dimostrato che molgramostim non stimola né inibisce la crescita delle cellule tumorali. Il fattore rHuGM-CSF può accrescere l’espressione di maggiore istocompatibilità degli antigeni di classe II sui monociti umani e può aumentare la produzione di anticorpi. In aggiunta, rHuGM-CSF esplica marcati effetti sull’attività funzionale dei neutrofili maturi, inclusa una più efficace fagocitosi dei batteri, una aumentata citotossicità nei confronti di cellule maligne e una pronta attivazione dei neutrofili per aumentato metabolismo ossidativo, importante reazione legata alle difese immunitarie.
La somministrazione, per bolo endovenoso o sottocutanea, di molgramostim nelle scimmieCynomolgus ha evidenziato un aumento significativo nel numero dei globuli bianchi circolanti. L’esame emocromo-citometrico con formula ha dimostrato che questo aumento è principalmente dovuto ai granulociti neutrofili e, secondariamente, ai linfociti e agli eosinofili. In uno studio di cinetica della risposta, l’effetto di una singola dose di molgramostim è stato normalmente rilevabile tra la prima e la quarta ora, con un picco tra la sesta e la diciottesima ora dall’inizio della somministrazione. I risultati di uno studio di dose-risposta nelle scimmieCynomolgus, con iniezioni endovenose in bolo di molgramostim per cinque giorni consecutivi, hanno dimostrato che la risposta massima può essere ottenuta alla dose di 0,17 milioni di U.I./kg/die (15 mcg/kg/die). Inoltre, molgramostim si è dimostrato in grado di stimolare l’aumento dei leucociti in scimmieCynomolgus leucopeniche precedentemente trattate con ciclofosfamide.
Come per altri fattori di crescita emopoietici,in vitro GM-CSF ha mostrato proprietà stimolanti le cellule endoteliali umane.
Effetti osservati negli studi clinici di adattamento alla chemioterapia
In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, su 172 pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin di grado elevato trattati con COP-BLAM, la somministrazione di GM-CSF ha ridotto il rischio di infezione. E’ stato osservato anche un piccolo aumento della potenza del dosaggio di COP-BLAM che non si è tradotto in un aumento della sopravvivenza.
Effetti osservati negli studi clinici di adattamento nel trapianto autologo di midollo osseo
In uno studio clinico randomizzato su 408 pazienti trattati con GM-CSF o placebo dopo terapia mieloablativa (prevalentemente per il linfoma non-Hodgkin e per il morbo di Hodgkin) seguita da trapianto di midollo osseo autologo o da trapianto di emocitoblasti da sangue periferico, i pazienti nel gruppo trattato con GM-CSF hanno mostrato una diminuzione nella durata della neutropenia. Comunque, non sono state dimostrate differenze rilevanti nei risultati dei gruppi trattati con GM-CSF e placebo, in particolare in termini di rischio di infezione.
Mielogen: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Mielogen, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Mielogen
Studi effettuati su ratti hanno mostrato che, in seguito alla somministrazione endovenosa di 125I-rHuGM-CSF, la radioattività si è estesamente distribuita nell’organismo. Il farmaco sembrava essere metabolizzato ed escreto con rapidità. I profili farmacocinetici di molgramostim ottenuti nelle scimmie, nei volontari sani di sesso maschile e nei pazienti sono risultati simili. Dopo somministrazione sottocutanea di dosi di 0,03 – 0,11 o 0,22 milioni di U.I./kg (3, 10 o 20 mcg/kg) e successiva somministrazione endovenosa di dosi comprese tra 0,03 e 0,33 milioni di U.I./kg (da 3 a 30 mcg/kg), gli incrementi dell’area totale sotto la curva (AUC) sono stati correlati con la dose. La concentrazione massima sierica di molgramostim è stata raggiunta entro 3-4 ore dalla somministrazione sottocutanea. L’emivita di eliminazione è stata di 1-2 ore dopo somministrazione endovenosa e di 2-3 ore dopo somministrazione sottocutanea. Il lieve prolungamento dell’emivita osservato dopo somministrazione sottocutanea è presumibilmente dovuto ad un assorbimento prolungato dal sito di iniezione.
Mielogen: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Mielogen agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Mielogen è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Mielogen: dati sulla sicurezza
Pur essendo generalmente riconosciuta la specie-specificità di molgramostim, sono stati condotti studi di tossicità acuta in topi, ratti e conigli. In queste specie non sono stati osservati effetti tossici. La somministrazione singola di molgramostim, per bolo endovenoso a dosi di 2000 mcg/kg, a 2 scimmie in età infantile ha determinato un aumento dei reticolociti nel maschio ed un aumento degli eosinofili nella femmina. Nelle scimmie, somministrazioni ripetute per bolo endovenoso a dosi fino a 3,33 milioni di U.I./kg/die (300 mcg/kg/die, pari a 30 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell’uomo) per un periodo massimo di 1 mese, sono state in genere ben tollerate; le modificazioni ematologiche (aumento del numero di leucociti) osservate nel sangue periferico riflettevano l’effetto farmacologico sul midollo osseo e sui tessuti emopoietici extramidollari. Tre scimmie nel gruppo trattato con dose elevata sono morte o sono state sacrificate verso la fine del periodo di somministrazione. Sia in questi animali che in quelli sottoposti ad autopsia alla fine del mese di trattamento si è osservato un aumento delle dimensioni dei linfonodi, lesioni cutanee infiammatorie acute focali e sierositi o polisierositi. Gli effetti sono stati progressivi e correlati alla dose.
Nelle scimmie, la somministrazione subacuta di dosi superiori alla dose terapeutica hanno causato una accentuazione degli effetti farmacologici già noti.
La somministrazione sottocutanea di molgramostim nel ratto ha determinato la comparsa di irritazione locale di grado da lieve a moderato. Dopo iniezione singola nell’arteria mediale dell’orecchio del coniglio, è stata osservata irritazione locale di grado lieve sia negli animali trattati con molgramostim sia in quelli trattati con il solo eccipiente. La valutazione dell’irritazione locale in studi eseguiti su scimmie Rhesus ha evidenziato nella sede di iniezione lesioni infiammatorie del tessuto cutaneo e sottocutaneo di grado da moderato a severo.
Le lesioni infiammatorie costituivano il reperto più significativo nei primati trattati con dosaggi di 1 o 3,33 milioni di U.I./kg (90 o 300 mcg/kg), di molgramostim (da 18 a 60 volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Mielogen: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Mielogen
Mielogen: interazioni
Poichè il trattamento con MIELOGEN è stato associato ad una riduzione dei livelli di albuminemia, farmaci che si legano specificamente all’albumina sierica possono richiedere un aggiustamento del dosaggio.
Sebbene con MIELOGEN non siano state riportate interazioni farmacologiche , la possibilità di una interazione tra il prodotto ed altri farmaci non può essere esclusa completamente.
Mielogen: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Mielogen: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco