Mirena 20 mcg/24 ore sistema a rilascio intrauterino (Levonorgestrel): sicurezza e modo d’azione
Mirena 20 mcg/24 ore sistema a rilascio intrauterino (Levonorgestrel) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Contraccezione, menorragia idiopatica, prevenzione dell’iperplasia endometriale in corso di estrogenoterapia sostitutiva.
Mirena 20 mcg/24 ore sistema a rilascio intrauterino: come funziona?
Ma come funziona Mirena 20 mcg/24 ore sistema a rilascio intrauterino? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Mirena 20 mcg/24 ore sistema a rilascio intrauterino
Categoria Farmacoterapeutica: Altri ginecologici, contraccettivi intrauterini. Codice ATC: G02BA03
Categoria farmacoterapeutica: sistema intrauterino plastico con progestinico.
Il levonorgestrel è un progestinico con attività anti-estrogenica con diversi impieghi in ginecologia: come componente progestinico nei contraccettivi orali e nelle terapie ormonali sostitutive; nella contraccezione, come monocomponente delle minipillole e negli impianti sottocutanei. Il levonorgestrel può anche essere somministrato direttamente nella cavità uterina mediante un dispositivo a rilascio intrauterino. Con questa metodologia si può utilizzare un dosaggio giornaliero molto basso, in quanto l’ormone viene rilasciato direttamente nell’organo bersaglio.
Mirena esplica un effetto progestinico principalmente locale nella cavità uterina. Le elevate concentrazioni di levonorgestrel nell’endometrio inibiscono la sintesi endometriale di recettori degli estrogeni e del progesterone, rendendo l’endometrio insensibile all’estradiolo circolante, con una marcata azione antiproliferativa. Durante l’utilizzo di Mirena sono state osservate modificazioni morfologiche dell’endometrio ed una debole reazione locale da corpo estraneo. L’ispessimento del muco cervicale impedisce il passaggio degli spermatozoi nel canale cervicale. All’interno dell’utero e delle tube la motilità e la funzionalità degli spermatozoi vengono inibite, impedendo il concepimento. In alcune donne l’ovulazione viene soppressa.
L’efficacia contraccettiva di Mirena è stata studiata in 5 studi clinici principali con 3330 donne che hanno usato Mirena. La percentuale di fallimento (Pearl Index) è stata approssimativamente dello 0,2% ad un anno, con una percentuale di fallimento cumulativa di circa lo 0,7% a 5 anni. La percentuale di fallimento include anche le gravidanze dovute alle espulsioni misconosciute e alle perforazioni. Un’analoga efficacia contraccettiva è stata osservata in un grande studio post- marketing con più di 17.000 donne utilizzatrici di Mirena. Poiché l’uso di Mirena non richiede una compliance di assunzione giornaliera da parte dell’utilizzatrice, la percentuale di gravidanze in condizioni di “uso tipico” è simile a quella osservata negli studi clinici controllati (“uso perfetto”).
L’utilizzo di Mirena non influenza la fertilità futura. Circa l’80% delle donne che desiderano una gravidanza concepisce entro 12 mesi dalla rimozione del dispositivo.
Il profilo mestruale deriva dall’azione diretta del levonorgestrel sull’endometrio e non riflette il ciclo ovarico. In donne con diversi profili mestruali non si è riscontrata una differenza evidente nello sviluppo follicolare, nell’ovulazione e nella produzione di estradiolo e progesterone. Durante il processo di inattivazione della proliferazione dell’endometrio vi può essere un aumento iniziale di episodi di spotting nei primi mesi dopo l’inserimento del dispositivo. In seguito, la marcata soppressione dell’endometrio determina una riduzione della durata e del volume del sanguinamento mestruale durante l’utilizzo di Mirena. Una riduzione del flusso mestruale si trasforma frequentemente in oligomenorrea o amenorrea. La funzionalità ovarica è normale ed i livelli di estradiolo si mantengono nella norma, anche in donne che usano Mirena con amenorrea.
Mirena può essere utilizzato con successo nel trattamento della menorragia idiopatica. La perdita di sangue mestruale di donne con menorragia si è ridotta del 62-94% al termine dei primi 3 mesi di utilizzo e del 71-95% al termine dei primi 6 mesi. Se confrontato con l’ablazione o la resezione dell’endometrio, Mirena si è dimostrato ugualmente efficace nel ridurre la perdita di sangue mestruale fino a due anni. La menorragia dovuta a fibromi sottomucosi può rispondere meno favorevolmente. La diminuzione del flusso mestruale aumenta la concentrazione ematica di emoglobina. Mirena può anche alleviare la dismenorrea.
L’efficacia di Mirena nel prevenire l’iperplasia endometriale durante trattamento estrogeno continuo è stata egualmente buona sia quando l’estrogeno veniva somministrato per via orale sia in caso di somministrazione transdermica. La monoterapia con estrogeni induce iperplasia nel 20% dei casi. Negli studi clinici effettuati su un totale di 634 donne in perimenopausa e postmenopausa
che utilizzavano Mirena, non sono stati riportati casi di iperplasia endometriale nel gruppo in postmenopausa durante un periodo di osservazione variabile da 1 a 5 anni.
Mirena 20 mcg/24 ore sistema a rilascio intrauterino: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Mirena 20 mcg/24 ore sistema a rilascio intrauterino, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Mirena 20 mcg/24 ore sistema a rilascio intrauterino
Il principio attivo di Mirena è il levonorgestrel, che viene rilasciato direttamente nella cavità uterina. Le velocità di rilascio stimate in vivo a tempi diversi sono riportate nella tabella 3.2.
Tabella 3-2 – Velocitàdi rilascio stimate in vivo per Mirena:
| Tempo |
Velocità di rilascio stimata in vivo [µg/24 ore] |
|---|---|
| Iniziale | 20 |
| 1 anno dopo l’inserimento | 18 |
| 5 anni dopo l’inserimento | 10 |
| Media durante i 5 anni | 15 |
Assorbimento
Il rilascio di levonorgestrel nella cavità uterina inizia subito dopo l’inserimento di Mirena, a quanto si evince dalle misurazioni delle concentrazioni sieriche. Più del 90% del levonorgestrel rilasciato è disponibile a livello sistemico.
Dopo l’inserimento di Mirena, il levonorgestrel è rintracciabile nel siero dopo 1 ora. La concentrazione massima viene raggiunta entro 2 settimane dall’inserimento. In corrispondenza della diminuzione della velocità di rilascio, la concentrazione sierica mediana di levonorgestrel diminuisce da 206 pg/ml (25°-75° percentile: 151 pg/ml – 264 pg/ml) a 6 mesi a 194 pg/ml 146 pg/ml – 266 pg/ml) a 12 mesi ed a 131 pg/ml (113 pg/ml – 161 pg/ml) a 60 mesi in donne in età riproduttiva di peso superiore ai 55 kg.
L’alta esposizione locale al farmaco nella cavità uterina porta ad un forte gradiente di concentrazione dall’endometrio al miometrio (gradiente endometrio-miometrio >100 volte), e a basse concentrazioni di levonorgestrel nel siero (gradiente endometrio-siero >1000 volte).
Distribuzione
Il levonorgestrel è legato in modo aspecifico all’albumina sierica ed in modo specifico alla Globulina Legante gli Ormoni Sessuali (SHBG). Meno del 2% del levonorgestrel in circolo è presente in forma di steroide libero. Il levonorgestrel si lega con alta affinità alla SHBG. Di conseguenza, le modifiche nella concentrazione di SHBG nel siero inducono un aumento (a concentrazioni più alte di SHBG) o una riduzione (a concentrazioni più basse di SHBG) della concentrazione totale sierica di levonorgestrel. Durante il primo mese successivo all’inserimento di Mirena, la concentrazione di SHBG si riduce in media di circa 20-30%, rimane stabile durante il primo anno ed aumenta leggermente da quel momento in poi. Il volume apparente di distribuzione medio del levonorgestrel è di circa 106 L.
E’ stato osservato che il peso corporeo e le concentrazioni sieriche di SHBG influenzano la concentrazione sistemica di levonorgestrel, nel senso che un peso corporeo basso e/o un livello di SHBG elevato aumentano la concentrazione di levonorgestrel. Nelle donne in età riproduttiva con un basso peso corporeo (da 37 a 55 kg) la concentrazione sierica mediana di levonorgestrel è circa 1,5 volte maggiore.
Nelle donne in postmenopausa che usano Mirena insieme ad un trattamento estrogeno non orale, la concentrazione sierica mediana di levonorgestrel diminuisce da 257 pg/ml (25°-75° percentile: 186 pg/ml 326 pg/ml) a 12 mesi fino a 149 pg/ml (122 pg/ml 180 pg/ml) a 60 mesi. Quando Mirena è usato insieme ad un trattamento estrogeno orale, la concentrazione sierica di levonorgestrel a 12 mesi aumenta ad approssimativamente 478 pg/ml (25°-75° percentile: 341 pg/ml 655 pg/ml) a causa dell’induzione della SHBG da parte degli estrogeni orali.
Biotrasformazione
Eliminazione
La clearance totale del levonorgestrel dal plasma è approssimativamente di 1,0 ml/min/kg. Solo minime quantità di levonorgestrel vengono escrete in forma non modificata. I metaboliti vengono escreti con le feci e le urine con un rapporto pari a circa 1. L’emivita di escrezione, che è rappresentata principalmente dai metaboliti, è di circa 1 giorno.
Linearità/non linearità
La farmacocinetica del levonorgestrel dipende dalla concentrazione di SHBG la quale, a sua volta, è influenzata dai livelli di estrogeni e androgeni. Una riduzione della concentrazione di SHBG determina una riduzione della concentrazione totale di levonorgestrel nel siero, indicativa di una farmacocinetica del levonorgestrel non-lineare rispetto al tempo. Poiché l’azione di Mirena è principalmente locale, da questo non si prevede alcun impatto sulla sua efficacia.
Mirena 20 mcg/24 ore sistema a rilascio intrauterino: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Mirena 20 mcg/24 ore sistema a rilascio intrauterino agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Mirena 20 mcg/24 ore sistema a rilascio intrauterino è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Mirena 20 mcg/24 ore sistema a rilascio intrauterino: dati sulla sicurezza
La valutazione preclinica di sicurezza non rivela rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di safety pharmacology, farmacocinetica, tossicità, genotossicità, e potenziale cancerogeno del levonorgestrel.
Il levonorgestrel è un progestinico ben noto. Il suo profilo di sicurezza a seguito di somministrazione sistemica è ben documentato. Studi sulle scimmie con somministrazione intrauterina di levonorgestrel per un periodo di 9-12 mesi ha confermato l’attività farmacologica locale, una buona tollerabilità locale e l’assenza di segni di tossicità sistemica. Nel coniglio, a seguito di somministrazione intrauterina di levonorgestrel non si sono evidenziati segni di embriotossicità. La valutazione della sicurezza dei componenti elastomerici del cilindro contenente l’ormone, del materiale polietilenico del corpo del dispositivo e della miscela di elastomero e levonorgestrel, effettuata sia in merito alla genotossicità, con test standard in vitro ed in vivo, sia alla biocompatibilità, con test nel topo, nel ratto, nella cavia, nel coniglio ed in vitro, non ha mostrato segni di bioincompatibilità.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Mirena 20 mcg/24 ore sistema a rilascio intrauterino: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Mirena 20 mcg/24 ore sistema a rilascio intrauterino
Mirena 20 mcg/24 ore sistema a rilascio intrauterino: interazioni
Possono verificarsi interazioni con i farmaci che inducono o inibiscono gli enzimi microsomiali, con conseguente aumento del metabolismo del levonorgestrel e riduzione della clearance degli ormoni sessuali.
Farmaci che aumentano la clearance del levonorgestrel:
Fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina, rifabutina ed eventualmente oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e prodotti contenenti il rimedio erboristico erba di San Giovanni.
L’influenza di questi farmaci sull’efficacia di Mirena non è nota, ma non si ritiene che sia d‘importanza rilevante per il meccanismo d‘azione locale.
Farmaci con effetto variabile sulla clearance del levonorgestrel:
Quando co-somministrati con gli ormoni sessuali, molti inibitori delle proteasi HIV/HCV e gli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa possono aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche del progestinico.
Farmaci che riducono la clearance del levonorgestrel (inibitori enzimatici):
Mirena 20 mcg/24 ore sistema a rilascio intrauterino: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Mirena 20 mcg/24 ore sistema a rilascio intrauterino: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti relativi alla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco