Mycobutin 150 mg capsule rigide (Rifabutina): sicurezza e modo d’azione
Mycobutin 150 mg capsule rigide (Rifabutina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
MYCOBUTIN è indicato per il trattamento di infezioni causate da micobatteri, quali M.tubercolosis, M.avium-intracellulare complex (MAC) e altri micobatteri atipici. MYCOBUTIN è anche indicato per la profilassi delle infezioni da M.avium intracellulare complex (MAC) in pazienti immunodepressi con conta dei CD4 inferiore o uguale a 200/mcl.
Nelle infezioni causate da MAC e da altri micobatteri atipici, quali M.xenopi, MYCOBUTIN si è dimostrato efficace nel trattamento sia delle forme localizzate che di quelle disseminate anche in pazienti immunocompromessi.
Nel trattamento della malattia tubercolare, MYCOBUTIN ha dimostrato di essere efficace sia nella tubercolosi polmonare di nuova diagnosi, sia nelle forme croniche multifarmaco resistenti in presenza di ceppi di Micobatterium tubercolosis rifampicina resistenti.
In accordo con i criteri comunemente accettati per il trattamento delle infezioni micobatteriche, la terapia con MYCOBUTIN deve essere sempre condotta in associazione con altri farmaci antimicobatterici non appartenenti alla famiglia delle rifamicine.
Mycobutin 150 mg capsule rigide: come funziona?
Ma come funziona Mycobutin 150 mg capsule rigide? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Mycobutin 150 mg capsule rigide
Categoria farmacoterapeutica: Antibiotico: Antimicobatterico. Codice ATC: J04AB04.
Rifabutina ha mostrato di inibire la RNA polimerasi DNA-dipendente in ceppi sensibili di oranismi procarioti (Escherichia Coli e Bacillus subtilis) ma non in cellule di mammiferi.
Essa inibisce l’incorporazione della timidina nel DNA del M. tubercolosis rifampicino-resistente suggerendo che la rifabutina possa anche inibire la sintesi del DNA, cosa che spiegherebbe l’attività contro gli organismi rifampicino-resistenti.
La rifabutina si è rivelata molto attiva in vitro verso M.tubercolosis appartenente sia a ceppi di laboratorio che a ceppi isolati. Nelle prove in vitro portate avanti fino ad ora, da un terzo alla metà dei ceppi di M.tubercolosis resistenti alla rifampicina si è rivelata sensibile alla rifabutina, dimostrando quindi che la resistenza crociata tra i due antibiotici è incompleta.
In infezioni sperimentali causate da M.tubercolosis l’attività di rifabutina in vivo si è rivelata circa dieci volte superiore a quella della rifampicina in accordo con le evidenze in vitro.
Rifabutina ha anche mostrato di essere attiva contro micobatteri non tubercolari (atipici) incluso M.avium-intracellulare complex (MAC), sia in vitro che in vivo su infezioni sperimentali causate da questi agenti patogeni in topi con immunodeficienza indotta.
Mycobutin 150 mg capsule rigide: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Mycobutin 150 mg capsule rigide, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Mycobutin 150 mg capsule rigide
Nell’uomo, la rifabutina viene rapidamente assorbita ed il picco delle concentrazioni plasmatiche viene raggiunto in 2-4 ore dopo somministrazione orale. I livelli plasmatici si mantengono al di sopra dei valori MCI per il M.tubercolosis fino a circa 30 ore dopo la somministrazione. Dopo somministrazione singola di dosi pari a 300, 450 e 600 mg nei volontari sani, la farmacocinetica della rifabutina è lineare. Con queste dosi, Cmax è nella gamma di 0,4-0,7 µg/ml. Le concentrazioni del plasma sono
mantenute al di sopra dei valori MIC per la M.tubercolosi fino a circa 30 ore dopo la somministrazione.
La rifabutina è ampiamente distribuita in vari organi di animali ad eccezione del cervello. In particolare, dopo 24 ore dalla somministrazione, i livelli di farmaco nel tessuto polmonare umano sono 5-10 volte più elevati dei livelli plasmatici.
La penetrazione intracellulare della rifabutina è molto alta come dimostrato dai rapporti di concentrazione intracellulare/extracellulare che oscillano, nell’uomo, tra 9 nei neutrofili a 15 nei monociti. E’ probabile che l’elevata concentrazione intracellulare giochi un ruolo determinante nel sostenere l’efficacia della rifabutina contro patogeni intracellulari quali i micobatteri.
La rifabutina e i suoi metaboliti sono escreti principalmente per via urinaria. Dei 5 metaboliti identificati, i predominanti sono il 25-0-deacetil derivato e il 13-idrossi derivato. Il T½ß di MYCOBUTIN nell’uomo è di circa 35-40 ore.
Mycobutin 150 mg capsule rigide: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Mycobutin 150 mg capsule rigide agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Mycobutin 150 mg capsule rigide è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Mycobutin 150 mg capsule rigide: dati sulla sicurezza
Studi preclinici di sicurezza sulla rifabutina indicano un buon margine di sicurezza nei roditori e nelle scimmie.
La tossicità acuta di rifabutina nel ratto dopo somministrazione orale di dosi fino a 5 g/kg, nel cane (beagle) e nella scimmia dopo somministrazione orale di dosi comprese tra 2 e 4 g/kg è risultata bassa, senza mortalità.
La DL50 nel topo dopo somministrazione orale è stata di 4,8 g/kg per i maschi e 3,3 g/kg per le femmine.
In studi condotti a somministrazioni ripetute, gli organi bersaglio sono stati identificati solo alle dosi che producono livelli ematici più alti di quelli raggiunti alle dosi raccomandate per la terapia nell’uomo. I principali organi bersaglio nel topo, nel ratto e nella scimmia sono il fegato, stomaco, gonadi e, in minor grado, gli eritrociti.
Negli studi condotti in vitro e in vivo la rifabutina non si è dimostrata genotossica.
In tutti gli studi sulla riproduzione, il livello al quale non si sono verificati effetti su di essa è stato 40-50 mg/kg.
A tutte le dosi non si sono osservati effetti teratogeni. Le modifiche nella fertilità o nello sviluppo fetale riportate ad alte dosi sono correlate alle lesioni degli organi riproduttivi e all’effetto tossico che il composto ha sulla madre.
In ratti e topi trattati per più di due anni alla massima dose tollerata non è stato rilevato alcun effetto carcinogenico.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Mycobutin 150 mg capsule rigide: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Mycobutin 150 mg capsule rigide
Mycobutin 150 mg capsule rigide: interazioni
La somministrazione di rifabutina in dosi multiple è stata correlata all’induzione degli enzimi metabolici epatici del sottogruppo 3A del citocromo CYP 450. Anche il principale metabolita della rifabutina (25- desacetil rifabutina, LM 565) può contribuire a questo effetto. L’induzione metabolica dovuta alla rifabutina provoca probabilmente una diminuzione dei livelli in circolo dei farmaci somministrati in concomitanza (specialmente quelli metabolizzati dal percorso CYP 450 3A). Dai dati farmacocinetici si evince che l’induzione enzimatica da parte della rifabutina è completa entro 5 giorni ed è dose-dipendente per quanto riguarda i dosaggi da 300 mg a 600 mg. Analogamente, i farmaci concomitanti che inibiscono competitivamente l’attività del CYP 450 3A possono aumentare i livelli di rifabutina in circolo.
La Tabella 1 riassume i risultati e l’entità delle interazioni farmacologiche osservate con la rifabutina. La rilevanza clinica di queste interazioni e le successive variazioni posologiche devono essere considerate alla luce della
popolazione in studio, della gravità della patologia, del profilo farmacologico del paziente e del probabile impatto sul rapporto rischio/beneficio.
Anche se la rifabutina e la rifampicina hanno strutture simili, le rispettive proprietà fisico-chimiche (es. ionizzazione e coefficienti di partizione) inducono a ritenere che esistano notevoli differenze tra loro per quanto riguarda la biodistribuzione e il potenziale d’induzione dell’enzima CYP 450. Le proprietà di induzione enzimatica della rifabutina sono meno pronunciate di quelle della rifampicina. I dati mostrano che la rifabutina è un induttore da 2 a 3 volte più debole della rifampicina. Pertanto, se le variazioni dei livelli di farmaco in circolo influiscono sulla risposta del paziente, l’impatto clinico di potenziali interazioni con altri medicinali sarà probabilmente minore con la rifabutina rispetto alla rifampicina.
Malassorbimento
L’alterazione del pH gastrico dovuta all’infezione da HIV in progressione è stata collegata con il malassorbimento di alcuni farmaci usati nei pazienti positivi all’HIV (p. es. rifampicina, isoniazide). I dati sulle concentrazioni sieriche dei pazienti affetti da AIDS a diversi livelli di gravità (sulla base delle conte del CD4+) evidenziano che l’assorbimento della rifabutina non è influenzato dalla progressione dell’infezione da HIV.
Tabella 1. Studi di interazione con la Rifabutina
| Farmaci concomitanti | Effetto sulla Rifabuti na | Effetto sul farmaco concomitan te | Commenti |
|---|---|---|---|
| ANTIVIRALI | |||
| Amprenavir | ? 2.9 | Nessun | In somministrazione |
| AUC, | cambiament | concomitante con amprenavir, si | |
| ? 2.2 | o | raccomanda una riduzione del | |
| Cmax | significativo |
50% della dose di rifabutina. E’ |
|
| della | richiesto un monitoraggio più | ||
| cinetica. | intenso delle reazioni avverse. | ||
| Farmaci concomitanti | Effetto sulla Rifabuti na | Effetto sul farmaco concomitan te | Commenti |
|---|---|---|---|
| Delavirdina | ND* |
? 5 volte la clearance orale, che determina una media significativa mente inferiore delle concentrazio ni plasmatiche minime (da 18?15 a 1.0?0.7 ?M) |
Studio condotto su pazienti affetti da HIV-1. La rifabutina non è raccomandata per i pazienti in terapia con delavirdina mesilato 400 mg ogni 8 ore. |
| Didanosina | Nessun cambiam ento significati vo della cinetica. |
Nessun cambiament o significativo della cinetica allo steady state. |
|
|
Fosamprenavir /ritonavir |
? 64% AUC ** |
? 35% AUC e ? 36% Cmax, nessun effetto Cmin (amprenavir) |
In co-somministrazione con fosamprenavir, si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina di almeno il 75% (fino a 150 mg a giorni alterni o tre volte a settimana). |
| Indinavir |
? 173% AUC, ? 134% Cmax |
? 34% AUC, ? 25% Cmax |
Si raccomanda una riduzione di rifabutina del 50% della dose abituale ed un aumento dell’indinavir a 1000 mg ogni 8 ore, quando la rifabutina è somministrata in concomitanza con l’indinavir. |
| Farmaci concomitanti | Effetto sulla Rifabuti na | Effetto sul farmaco concomitan te | Commenti |
|---|---|---|---|
| Lopinavir/riton avir |
? 5.7 AUC, ? 3.4 Cmax** |
Nessun cambiament o significativo della cinetica del lopinavir. |
Si raccomanda una riduzione di rifabutina di almeno il 75% della dose abituale di 300 mg/die (p. es. una dose massima di 150 mg a giorni alterni o tre volte a settimana). E’ richiesto un monitoraggio più intenso delle reazioni avverse. Potrebbe essere necessaria una ulteriore riduzione del dosaggio di rifabutina. |
| Saquinavir | ND | ? 40% AUC | |
| Ritonavir |
Aumento di 4 volte della AUC, aumento di 2.5 volte della Cmax |
ND |
In presenza di ritonavir, può aumentare il conseguente rischio di effetti indesiderati, compresa l’uveite. Se è necessario un inibitore della proteasi in pazienti trattati con rifabutina, bisogna prendere in considerazione farmaci diversi dal ritonavir (vedere anche paragrafo 4.4). |
| Tipranavir/riton avir |
? 2.9 AUC, ? 1.7 Cmax |
Nessun cambiament o significativo della cinetica del tipranavir. |
Si raccomanda il monitoraggio farmacoterapeutico della rifabutina. |
| Zidovudina |
Nessun cambiam ento significati vo della cinetica. |
? 32% circa della Cmax e della AUC | Uno studio clinico controllato di grandi dimensioni ha mostrato che questi cambiamenti non hanno rilevanza clinica. |
| ANTIMICOTICI | |||
| Fluconazolo | ? 82% AUC |
Nessun cambiament o significativo delle concentrazio ni plasmatiche allo steady state. |
|
| Farmaci concomitanti | Effetto sulla Rifabuti na | Effetto sul farmaco concomitan te | Commenti |
|---|---|---|---|
| Itraconazolo | ND | ? da 70% a 75% della Cmax e della AUC |
Da una segnalazione si evince un’interazione cinetica che determina un aumento dei livelli sierici di rifabutina e il rischio di sviluppare uveite, in presenza di itraconazolo. |
| Posaconazolo |
? 31% Cmax, ? 72% AUC |
?43% Cmax, ?49% AUC |
Se i farmaci sono somministrati in concomitanza, bisogna monitorare i pazienti per gli eventi avversi correlati alla somministrazione di rifabutina. |
del 87%,
| Farmaci concomitanti | Effetto sulla Rifabuti na | Effetto sul farmaco concomitan te | Commenti |
|---|---|---|---|
| Voriconazolo |
? 195% Cmax, ? 331% AUC *** |
Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha diminuito la Cmax e l’AUC di voriconazolo a 200 mg due volte al giorno, rispettivamen te del 69% e del 78%. Durante la co- somministraz ione con rifabutina, la Cmax e l’AUC di voriconazolo a 350 mg due volte al giorno erano pari al 96% e al 68% dei livelli raggiunti quando somministrat o da solo a 200 mg due volte al giorno. Con un dosaggio di voriconazolo pari a 400 mg due volte al giorno, la Cmax e l’AUC erano più alte rispettivamen te del 104% e |
Se il beneficio supera il rischio, la rifabutina può essere somministrata in concomitanza con il voriconazolo, se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa ogni 12 ore, o da 200 mg a 350 mg per via orale ogni 12 ore (da 100 mg a 200 mg per via orale, ogni 12 ore nei pazienti di peso inferiore a 40 kg). Si raccomanda un attento monitoraggio della conta ematica completa e degli eventi avversi di rifabutina (p.es. uveite), quando la rifabutina è somministrata in concomitanza con il voriconazolo. |
| Farmaci concomitanti | Effetto sulla Rifabuti na | Effetto sul farmaco concomitan te | Commenti |
|---|---|---|---|
| ANTI-PJP (Polmonite da Pneumocystis jiroveci) | |||
| Dapsone | ND |
? da 27% a 40% circa dell’AUC |
Studio condotto su pazienti affetti da HIV (acetilatori rapidi e lenti). |
| Sulfametoxazol o-Trimetoprim | Nessun cambiam ento significati vo di Cmax e AUC | ? da 15% a 20% circa dell’AUC |
In un altro studio, soltanto il trimetoprim (non il sulfametoxazolo) ha avuto ? 14% dell’AUC e ? 6% della Cmax, ma queste diminuzioni non sono state considerate clinicamente significative. |
| ANTI-MAC (Mycobacterium avium intracellulare complex) | |||
| Azitromicina |
Nessuna interazion e farmacoci netica |
Nessuna interazione farmacocinet ica | |
| Claritromicina |
? 77% circa dell’AUC |
? 50% circa dell’AUC |
Studio condotto su pazienti affetti da HIV. La dose di rifabutina deve essere aggiustata in presenza di claritromicina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). |
| ANTI-TB (Tubercolosi) | |||
| Etambutolo | ND |
Nessun cambiament o significativo di AUC o Cmax |
|
| Isoniazide | ND |
Farmacocinet ica non impattata. |
|
| Pirazinamide | ND | ND |
Dati di studio in corso di valutazione. |
| VARIE | |||
| Metadone | ND | Nessun effetto significativo |
Nessun effetto apparente della rifabutina né sui livelli di picco del metadone né sull’esposizione sistemica basata sull’AUC. Cinetica della rifabutina non valutata. |
| Contraccettivi orali | ND | ND |
Dati di studio in corso di valutazione. Si deve consigliare alle pazienti l’impiego di altri metodi contraccettivi. |
| Farmaci concomitanti | Effetto sulla Rifabuti na | Effetto sul farmaco concomitan te | Commenti |
|---|---|---|---|
| Tacrolimus | ND | ND |
Gli autori segnalano che la rifabutina diminuisce i livelli ematici minimi del tacrolimus. |
| Teofillina | ND |
Nessuna modifica significativa di AUC o Cmax rispetto al basale. |
*ND – Nessun dato
AUC – Area sotto la curva concentrazione/tempo Cmax – Concentrazione sierica massima
** Farmaco più metabolita attivo
*** Voriconazolo somministrato a 400 mg due volte al giorno
Mycobutin 150 mg capsule rigide: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Mycobutin 150 mg capsule rigide: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono pervenute segnalazioni di effetti collaterali relativi all’influenza della rifabutina sulla guida o sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco