Neurobloc 5000 u/ml soluzione iniettabile (Tossina Botulinica Di Clostridium Botulinum Tipo B): sicurezza e modo d’azione
Neurobloc 5000 u/ml soluzione iniettabile (Tossina Botulinica Di Clostridium Botulinum Tipo B) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
NeuroBloc è indicato nel trattamento della distonia cervicale (torcicollo) negli adulti.
Neurobloc 5000 u/ml soluzione iniettabile: come funziona?
Ma come funziona Neurobloc 5000 u/ml soluzione iniettabile? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Neurobloc 5000 u/ml soluzione iniettabile
Categoria farmacoterapeutica: rilassante muscolare, agenti ad azione periferica, codice ATC: M03AX 01
Meccanismo d’azione
NeuroBloc è un agente bloccante neuromuscolare. Il meccanismo di azione di NeuroBloc nel bloccare la conduzione neuromuscolare si articola in tre stadi:
Legame extracellulare della tossina ad accettori specifici sulle terminazioni dei nervi motori
Internalizzazione e rilascio della tossina nel citosol delle terminazioni nervose
Inibizione del rilascio di acetilcolina dalle terminazioni nervose, in corrispondenza della giunzione neuromuscolare
Se iniettato direttamente in un muscolo, NeuroBloc provoca una paralisi localizzata gradualmente reversibile nel tempo. Il meccanismo di reversibilità della paralisi muscolare nel tempo non è stato appurato, ma può essere associato al turnover intraneuronale della proteina interessata e/o la crescita della terminazione nervosa.
Efficacia clinica e sicurezza
Una serie di studi clinici sono stati eseguiti per valutare l’efficacia e la sicurezza di NeuroBloc nel trattamento della distonia cervicale. Questi studi hanno dimostrato l’attività di NeuroBloc sia nei pazienti mai sottoposti a trattamento che nei pazienti trattati in precedenza con Tossina Botulinica di tipo A, inclusi quelli ritenuti clinicamente resistenti alla Tossina Botulinica di tipo A.
Sono stati eseguiti due studi di Fase III randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati verso placebo su pazienti affetti da distonia cervicale. In entrambi gli studi sono stati arruolati pazienti adulti (? 18 anni) con una storia di assunzione di Tossina Botulinica di Tipo A. Nel primo studio sono stati arruolati pazienti clinicamente resistenti alla Tossina di tipo A (che non rispondono alla Tossina di
Tipo A), confermati da un Frontalis test di tipo A. Nel secondo studio sono stati arruolati pazienti che continuavano a rispondere alla Tossina di tipo A (che rispondono alla Tossina di Tipo A). Nel primo studio, i pazienti resistenti alla Tossina di tipo A (che non rispondono alla Tossina di Tipo A) sono stati randomizzati per ricevere placebo o 10.000 U di NeuroBloc, mentre nel secondo studio i pazienti che rispondevano alla Tossina di tipo A (che rispondono alla Tossina di Tipo A) sono stati randomizzati per ricevere placebo, 5000 U o 10.000 U di Tossina. Il medicinale è stato iniettato una sola volta in 2-4 dei seguenti muscoli: splenio del capo, sternocleidomastoideo, elevatore della scapola, trapezio, semispinale del capo e scaleno. La dose totale è stata suddivisa tra i muscoli scelti e sono state somministrate da 1 a 5 iniezioni per muscolo. Nel primo studio sono stati arruolati
77 soggetti e 109 soggetti nel secondo. La valutazione dei pazienti è continuata per 16 settimane dopo l’iniezione.
Per entrambi gli studi, il principale parametro di efficacia è stato il punteggio totale Toronto Western Spasmodic Torticollis rating Scale (TWSTRS) (il range possibile di punteggio era 0-87) alla 4° Settimana. I parametri secondari comprendevano Scale Visive Analogiche (SVA) per quantificare la Valutazione Globale del Paziente al cambiamento e la valutazione Globale del Medico al cambiamento rispetto al basale alla 4° Settimana. Sulla base di queste scale, un punteggio di 50 indica nessun cambiamento, 0 indica un notevole peggioramento e 100 indica un notevole miglioramento. I risultati del confronto dei parametri di efficacia primari e secondari sono illustrati nella Tabella 1. Una analisi delle sottoscale TWSTRS ha mostrato una significativa efficacia sulla gravità della distonia cervicale e sul dolore e la disabilità ad essa associati.
| Tabella 1 Risultati relativi all’efficacia ottenuti negli studi di Fase III con NeuroBloc | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Valutazioni |
STUDIO 1 (Che Non Rispondono Alla Tossina Di Tipo A) |
STUDIO 2 (Che Rispondono Alla Tossina Di Tipo A) |
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Placebo n=38 |
10.000 U n=39 |
Placebo n=36 |
5000 U n=36 |
10.000 U n=37 |
|
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Totale TWSTRS Media Al Basale Media Alla 4° Settimana Cambiamento Al Basale Valore P* |
51,2 49,2 -2,0 |
52,8 41,8 -11,1 0,0001 |
43,6 39,3 -4,3 |
46,4 37,1 -9,3 0,0115 |
46,9 35,2 -11,7 0,0004 |
|
Globale Del Paziente Media Alla 4° Settimana Valore P* |
39,5 |
60,2 0,0001 |
43,6 |
60,6 0,0010 |
64,6 0,0001 |
|
Globale Del Medico Media Alla 4° Settimana Valore P* |
47,9 |
60,6 0,0001 |
52,0 |
65,3 0,0011 |
64,2 0,0038 |
* Analisi della covarianza, test a due code, ?= 0,05
È stato condotto un ulteriore studio clinico randomizzato, multicentrico e a doppio cieco, per confrontare l’efficacia di NeuroBloc (10.000 U) e quella della tossina botulinica di Tipo A (150 U) in pazienti con distonia cervicale mai trattati in precedenza con un prodotto a base di tossina botulinica. La valutazione dell’efficacia primaria è stata il punteggio TWSTRS totale, mentre la valutazione dell’efficacia secondaria comprendeva la valutazione SVA del cambiamento, determinata dal paziente e dal ricercatore, ad intervalli di 4, 8 e 12 settimane dopo il trattamento. Lo studio ha soddisfatto i criteri predefiniti per la non-inferiorità di NeuroBloc rispetto alla tossina botulinica di tipo A, sia in termini di punteggio TWSTRS totale medio alla settimana 4 dopo la prima e la seconda sessione di trattamento, che in termini di durata dell’effetto.
La non-inferiorità di NeuroBloc rispetto alla tossina botulinica di tipo A è stata ulteriormente corroborata da una "responder analysis" (analisi che tiene conto della risposta terapeutica protratta nel tempo) in cui una percentuale simile di soggetti ha ottenuto un miglioramento nel punteggio TWSTRS alla settimana 4 della sessione 1 (86% NeuroBloc e 85% Botox), e una percentuale simile di soggetti ha avuto una diminuzione di almeno il 20% rispetto al basale nel punteggio TWSTRS alla settimana 4 della sessione 1 (51% NeuroBloc, 47% Botox).
Ulteriori studi clinici e il follow-up in aperto hanno dimostrato che i soggetti possono continuare a rispondere a NeuroBloc per periodi prolungati, alcuni soggetti sono stati sottoposti a più di 14 sessioni di trattamento per un periodo superiore a 3,5 anni. Oltre a un miglioramento funzionale, dimostrato dalla riduzione del punteggio TWSTRS totale, il trattamento con NeuroBloc è stato associato a una riduzione significativa del punteggio TWSTRS per il dolore e del punteggio SVA del dolore a ciascuna sessione di trattamento alle settimane 4, 8 e 12, rispetto al basale. In questi studi, la frequenza di somministrazione media è stata approssimativamente ogni 12 settimane.
L’immunogenicità di NeuroBloc è stata valutata in due studi clinici e in uno studio di estensione in aperto. La presenza di anticorpi in questi studi è stata valutata mediante il test di protezione nel topo (noto anche come test di neutralizzazione nel topo, Mouse Neutralization Assay, MNA).
I dati di immunogenicità derivati da tre studi clinici a lungo termine indicano che circa un terzo dei pazienti sviluppa anticorpi, come determinato dal test di neutralizzazione/protezione nel topo, a seconda della durata di esposizione. Nello specifico, questi studi hanno evidenziato circa il 19-25% di pazienti sieroconvertiti entro 18 mesi dall’inizio del trattamento, con un aumento a circa 33-44% fino a 45 mesi di trattamento. Un’indagine sulle conseguenze della sieroconversione ha dimostrato che la presenza di anticorpi non è sinonimo di perdita di risposta clinica, e non influisce sul profilo di sicurezza generale. È tuttavia incerta la rilevanza clinica della presenza di anticorpi determinata dal test di neutralizzazione/protezione nel topo.
La portata e l’andamento temporale della sieroconversione sono stati simili nei pazienti con precedente esposizione alla tossina A e nei pazienti mai esposti alla tossina A, e tra i pazienti che non rispondono alla tossina A e i pazienti che rispondono alla tossina A.
Neurobloc 5000 u/ml soluzione iniettabile: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Neurobloc 5000 u/ml soluzione iniettabile, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Neurobloc 5000 u/ml soluzione iniettabile
NeuroBloc, iniettato per via intramuscolare, induce astenia muscolare localizzata a causa di denervazione chimica. Con l’iniezione locale per via intramuscolare di NeuroBloc eventi avversi gravi, che possono essere causati da effetti sistemici della Tossina botulinica di Tipo B, sono stati osservati nel 12% dei casi di reazioni avverse segnalate durante l’esperienza post-marketing (incluse le seguenti reazioni avverse: secchezza delle fauci, disfagia e offuscamento della vista). Tuttavia, non sono stati condotti studi farmacocinetici ovvero di Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo ed Escrezione (ADME).
Neurobloc 5000 u/ml soluzione iniettabile: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Neurobloc 5000 u/ml soluzione iniettabile agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Neurobloc 5000 u/ml soluzione iniettabile è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Neurobloc 5000 u/ml soluzione iniettabile: dati sulla sicurezza
Studi farmacologici a dose singola del prodotto sulle scimmie cynomolgus non hanno mostrato effetti diversi dalla prevista paralisi dose-dipendente dei muscoli iniettati, unitamente alla diffusione della tossina ad alte dosi, con effetti simili nei muscoli vicini non iniettati.
Sono stati condotti studi tossicologici di una dose singola per via intramuscolare nelle scimmie cynomolgus. Il Livello di Assenza Effetto Riscontrabile (NOEL) sistemico è risultato essere circa 960 U/kg. La dose letale è stata di 2400 U/kg.
Data la natura del prodotto, non sono stati eseguiti studi su animali per stabilire gli effetti carcinogenetici di NeuroBloc. Non sono stati eseguiti i test standard per valutare la mutagenicità di NeuroBloc.
Gli studi sullo sviluppo in ratti e conigli non hanno mostrato prove di malformazioni fetali né alterazioni della fertilità. Negli studi sullo sviluppo fetale, il Livello della dose senza effetti indesiderati osservati (NOAEL, No Observed Adverse Effect Dose Level) nei ratti era pari a 1000 U/kg/die per gli effetti materni e 3000 U/kg/die per gli effetti fetali. Nel caso dei conigli, il
NOAEL era pari a 0,1 U/kg/die per gli effetti materni e 0,3 U/kg/die per gli effetti fetali. Nell’ambito degli studi sulla fertilità, il NOAEL era di 300 U/kg/die per la generale tossicità, sia nei maschi che nelle femmine, e di 1000 U/kg/die per la fertilità e le prestazioni riproduttive.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Neurobloc 5000 u/ml soluzione iniettabile: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Neurobloc 5000 u/ml soluzione iniettabile
Neurobloc 5000 u/ml soluzione iniettabile: interazioni
Non si conosce l’effetto della somministrazione concomitante di diversi sierotipi di neurotossine botuliniche. Tuttavia, negli studi clinici, NeuroBloc è stato somministrato 16 settimane dopo l’iniezione della Tossina Botulinica di Tipo A.
È necessario considerare con estrema cautela la contemporanea somministrazione di NeuroBloc e di aminoglicosidi o di agenti in grado di interferire con la trasmissione neuromuscolare (es. composti curaro-simili).
Neurobloc 5000 u/ml soluzione iniettabile: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Neurobloc 5000 u/ml soluzione iniettabile: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti del prodotto sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. NeuroBloc può alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari in caso di reazioni avverse, quali debolezza muscolare e disturbi oculari (offuscamento della visione, ptosi palpebrale).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco