Obizur (Susoctocog Alfa): sicurezza e modo d’azione
Obizur (Susoctocog Alfa) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento degli episodi emorragici in pazienti con emofilia acquisita causata da anticorpi nei confronti del fattore VIII.
OBIZUR è indicato negli adulti.
Obizur: come funziona?
Ma come funziona Obizur? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Obizur
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattore VIII della coagulazione del sangue, sequenza porcina. codice ATC: B02BD14
Meccanismo d’azione
OBIZUR è un fattore VIII ricombinante, con delezione del dominio B, con sequenza porcina (susoctocog alfa). È una glicoproteina.
Immediatamente dopo essere stato rilasciato nella circolazione del paziente, il fattore VIII si lega al fattore di von Willebrand (FvW). Il complesso fattore VIII/fattore di von Willebrand è costituito da due molecole (fattore VIII e fattore di von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X a fattore X attivato, il quale converte quindi la protrombina in trombina. La trombina converte poi il fibrinogeno in fibrina e si può formare il coagulo.
L’emofilia acquisita è un raro disturbo emorragico nel quale pazienti con geni per il fattore VIII normali sviluppano autoanticorpi inibitori nei confronti del fattore VIII. Questi autoanticorpi neutralizzano il fattore VIII umano circolante creando quindi un deficit di fattore VIII disponibile. La reattività crociata tra gli anticorpi (inibitori) circolanti mirati sul fattore VIII umano e OBIZUR è minima o assente.
OBIZUR rimpiazza temporaneamente il fattore VIII endogeno inibito necessario per un’emostasi efficiente.
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e l’efficacia di OBIZUR nel trattamento di episodi emorragici seri in soggetti con emofilia acquisita con anticorpi inibitori autoimmuni nei confronti del fattore VIII umano sono state esaminate in una sperimentazione prospettica, non randomizzata, in aperto, condotta su 28 soggetti (18 caucasici, 6 neri e 4 asiatici). La sperimentazione includeva soggetti che presentavano emorragia potenzialmente fatale o tale da poter mettere a repentaglio la conservazione dell’arto, che richiedeva il ricovero ospedaliero.
In base alla valutazione dello sperimentatore principale, tutti gli episodi emorragici iniziali hanno risposto positivamente al trattamento entro 24 ore dalla somministrazione iniziale. La risposta positiva consisteva nel blocco o nella riduzione dell’emorragia, con miglioramento clinico o con un’attività del fattore VIII superiore a un livello specificato a priori.
Una risposta positiva è stata osservata nel 95% (19/20) dei soggetti valutati a 8 ore e nel 100% (18/18) dei soggetti valutati a 16 ore. Oltre alla risposta al trattamento, il successo complessivo del trattamento è stato determinato dallo sperimentatore in base alla possibilità di interrompere o ridurre la dose e/o la frequenza di somministrazione di OBIZUR. Complessivamente, in 24 dei 28 soggetti (86%) è stato ottenuto il controllo (risoluzione) dell’episodio emorragico iniziale. Tra i soggetti trattati con OBIZUR come terapia di prima linea, definita come nessun utilizzo immediatamente precedente di agenti antiemorragici prima del primo trattamento con OBIZUR, 16/17 (94%) hanno riportato il successo conclusivo del trattamento. Per 11 soggetti è stata descritta la somministrazione di agenti antiemorragici (es. rFVIIa, concentrato di complesso protrombinico attivato, acido tranexamico) prima del primo trattamento con OBIZUR. Di questi 11 soggetti, otto hanno ottenuto il successo conclusivo del trattamento (73%).
La dose mediana iniettabile per trattare con esito positivo l’emorragia primaria è stata di 133 U/kg e la dose mediana totale di 1523 U/kg su un periodo mediano di 6 giorni. Il numero mediano di infusioni giornaliere per soggetto è stato di 1,76 (range: 0,2-5,6). Nell’arco delle prime 24 ore, la dose totale mediana utilizzata nello studio clinico è stata di 493 U/kg, con una mediana di 3 infusioni. Quando
è stato necessario prolungare il trattamento oltre le 24 ore, è stata utilizzata una dose totale mediana di 1050 U/kg con una mediana di 10,5 infusioni (dose mediana di 100 U/kg) per controllare un episodio emorragico.
Altre informazioni
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con OBIZUR in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’emofilia acquisita (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Obizur: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Obizur, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Obizur
La Tabella 1 presenta i dati di farmacocinetica relativi a 5 soggetti con emofilia acquisita non in stato emorragico.
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Tabella 1: Dati di farmacocinetica individuali per l’attività del fattore VIII dopo la somministrazione della dose finale di OBIZUR a 5 soggetti con emofilia acquisita. I soggetti non erano in stato emorragico. L’attività del fattore VIII è stata misurata con il saggio di coagulazione a uno stadio. |
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| Soggetto | Dose (U) | Dose (U/kg) |
Attività del hFVIII al basale (%) |
t1/2 (h) | Tmax (h) | Amax (%) | AUC0-t (%t) | AUC0-? (%t) |
| 1 | 5000 | 76,7 | 89 | 17 | 0,42 | 213 | 3124 | 4988 |
| 2 | 2934 | 30,0 | 18 | 4,6 | 0,42 | 100 | 694 | 712 |
| 3 | 7540 | 144,2 | 3 | 5,3 | 0,45 | 74 | 473 | 492 |
| 4 | 9720 | 206,8 | 0 | 1,8 | 0,50 | 53 | 122 | 135 |
| 5 | 10000 | 133,3 | N/D | 4,2 | 0,75 | 178 | 1583 | 1686 |
Amax = attività % massima osservata; AUC0-t = area sotto la curva concentrazione-tempo dal
tempo 0 all’ultima concentrazione misurabile; AUC0-? = area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo 0 estrapolata all’infinito; t1/2 = emivita terminale; Tmax = tempo all’attività % massima osservata; N/D = non disponibile.
Il tasso medio di recupero dopo la dose iniziale di 200 U/kg è stato di 1,06 ± 0,75 U/ml per U/kg (range 0,10-2,61) misurato con il saggio di coagulazione a uno stadio.
Benché l’attività del fattore VIII determinata con saggio cromogenico di solito sia generalmente inferiore all’attività del fattore VIII determinata con il saggio di coagulazione a uno stadio, le attività post-infusionali del fattore VIII nei pazienti con emofilia acquisita nello studio clinico
OBI-1-301 hanno mostrato una tendenza a essere più elevate quando determinate con il saggio cromogenico anziché con il saggio di coagulazione a uno stadio (vedere paragrafo 4.4).
Gli anticorpi inibitori nei confronti di OBIZUR sono stati misurati utilizzando una modifica della variazione di Nijmegen del metodo del saggio Bethesda. Tre soggetti inclusi nell’analisi farmacocinetica presentavano un titolo rilevabile di inibitori anti-fattore VIII porcino al basale (? 0,6 unità Bethesda (BU)/ml). Tre dei cinque soggetti non presentavano titoli anti-fattore VIII porcino rilevabili dopo il trattamento (< 0,6 BU/ml sulla base dell’ultimo risultato riportato), due soggetti presentavano un titolo anti-fattore VIII porcino rilevabile (? 0,6 BU/ml).
L’emivita media di OBIZUR in nove soggetti valutabili in stato emorragico è risultata pari a (circa) 10 ore (intervallo 2,6-28,6 ore).
Obizur: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Obizur agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Obizur è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Obizur: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology o tossicità a dosi ripetute. Tuttavia, negli studi di tossicità a dosi ripetute, l’incidenza
e la severità della glomerulopatia osservata nelle scimmie alle quali OBIZUR era stato somministrato alle dosi di 75, 225 e 750 U/kg/die hanno mostrato una tendenza ad aumentare nel tempo.
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con OBIZUR.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Obizur: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Obizur
Obizur: interazioni
Non sono state segnalate interazioni di OBIZUR con altri medicinali.
Obizur: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Obizur: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
OBIZUR non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco