Ocaliva (Acido Obeticolico): sicurezza e modo d’azione
Ocaliva (Acido Obeticolico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
OCALIVA è indicato per il trattamento della colangite biliare primitiva (nota anche come cirrosi biliare primitiva) in combinazione con acido ursodesossicolico (UDCA) negli adulti con risposta inadeguata all’UDCA o come monoterapia negli adulti che non tollerano l’UDCA.
Ocaliva: come funziona?
Ma come funziona Ocaliva? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ocaliva
Categoria farmacoterapeutica: Terapia biliare ed epatica, preparati a base di acidi biliari, codice ATC: A05AA04
Meccanismo d’azione
L’acido obeticolico è un selettivo e potente agonista per il recettore X farnesoide (FXR), un recettore nucleare espresso ad alti livelli nel fegato e nell’intestino. Il FXR è considerato un regolatore chiave della via dell’acido biliare e del processo infiammatorio, fibrotico e metabolico. L’attivazione di FXR riduce le concentrazioni di acidi biliari intracellulari nell’epatocita sopprimendo la sintesi de novo dal colesterolo, nonché aumentando il trasporto degli acidi biliari fuori dagli epatociti. Tali meccanismi limitano il volume complessivo del pool di acidi biliari circolanti promuovendo al contempo la coleresi e riducendo così l’esposizione del fegato agli acidi biliari.
Effetti farmacodinamici
Efficacia e sicurezza clinica
Uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, di 12 mesi (POISE) ha valutato la sicurezza e l’efficacia di OCALIVA in 216 pazienti con PBC che assumevano UDCA da almeno 12 mesi (dose stabile da ? 3 mesi) o che non riuscivano a tollerare UDCA e non ricevevano UDCA da ? 3 mesi. I pazienti venivano inclusi nello studio se la fosfatasi alcalina (ALP) era maggiore o uguale a 1,67 volte il limite superiore della norma (ULN, Upper Limit of Normal) e/o se la bilirubina totale era maggiore di 1 x ULN ma minore di 2 x ULN. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) per ricevere una volta al giorno placebo, OCALIVA 10 mg o OCALIVA in titolazione (5 mg titolati a 10 mg a 6 mesi a seconda della risposta/tollerabilità terapeutica). La maggior parte (93%) dei pazienti riceveva il trattamento in combinazione con UDCA mentre un piccolo numero di pazienti (7%) che non riusciva a tollerare UDCA, riceveva placebo, OCALIVA (10 mg) o OCALIVA in titolazione (da 5 mg a 10 mg) come monoterapia. ALP e bilirubina totale venivano valutate come variabili categoriali nell’endpoint composito primario, nonché come variabili continue nel tempo.
La popolazione dello studio era formata in maniera predominante da donne (91%) di razza caucasica (94%). L’età media era di 56 anni, con la maggioranza dei pazienti di età inferiore a 65 anni. I valori basali medi di ALP variavano da 316 U/L a 327 U/L. I valori basali medi della bilirubina totale variavano da 10 ?mol/L a 12 ?mol/L tra i bracci di trattamento, con il 92% di pazienti entro l’intervallo di normalità.
Rispetto al placebo il trattamento con OCALIVA 10 mg o OCALIVA in titolazione (da 5 mg a 10 mg) ha dato luogo a incrementi clinicamente e statisticamente significativi (p < 0,0001) nel numero di pazienti che otteneva l’endpoint composito primario in tutti i punti temporali dello studio (vedere Tabella 3). Le risposte si verificavano già dopo 2 settimane ed erano dose dipendenti (OCALIVA
5 mg rispetto a 10 mg a 6 mesi, p = 0,0358).
Tabella 3. Percentuale di pazienti con PBC che raggiungeva l’endpoint composito primario al mese 6 e al mese 12 con o senza UDCAb
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OCALIVA 10 mgc |
OCALIVA Titolazionec (N = 70) |
Placebo (N=73) | |
|---|---|---|---|
| Mese 6 | |||
| Responder, n (%) | 37 (51) | 24 (34) | 5 (7) |
| Corrispondente IC 95% | 39%, 62% | 23%, 45% | 1%, 13% |
| Valore pd | < 0,0001 | < 0,0001 | ND |
| Mese 12 | |||
| Responder, n (%) | 35 (48) | 32 (46) | 7 (10) |
| Corrispondente IC 95% | 36%, 60% | 34%, 58% | 4%, 19% |
| Valore pd | < 0,0001 | < 0,0001 | ND |
| Componenti dell’endpoint primarioe | |||
| ALP inferiore a 1,67 volte l’ULN, n (%) | 40 (55) | 33 (47) | 12 (16) |
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Riduzione di ALP di almeno il 15%, n (%) |
57 (78) | 54 (77) | 21 (29) |
| Bilirubina totale inferiore | |||
| o uguale a 1 volta l’ULNf, | 60 (82) | 62 (89) | 57 (78) |
| n (%) | |||
a Percentuale di soggetti che otteneva una risposta, definita come un valore ALP inferiore di 1,67 volte l’ULN, bilirubina totale entro l’intervallo di normalità e riduzione dell’ALP di almeno il 15%. I valori mancanti erano considerati una non-risposta. Per calcolare gli intervalli di confidenza (IC) al 95% veniva utilizzato il test esatto di Fisher.
bNello studio erano presenti 16 pazienti (7%) che erano intolleranti e non ricevevano UDCA concomitante: 6 pazienti (8%) nel braccio OCALIVA 10 mg, 5 pazienti (7%) nel braccio OCALIVA in titolazione e 5 pazienti (7%) nel braccio placebo.
c I pazienti erano randomizzati (1:1:1) per ricevere OCALIVA 10 mg una volta al giorno per i 12 mesi dello studio, OCALIVA in titolazione (5 mg una volta al giorno per i primi 6 mesi, con l’opzione di incrementare a 10 mg una volta al giorno per gli ultimi 6 mesi, se il paziente tollerava OCALIVA ma aveva un livello di ALP non inferiore a 1,67 volte l’ULN e/o bilirubina totale superiore all’ULN, o una riduzione dell’ALP inferiore al 15%) o placebo.
d OCALIVA in titolazione e OCALIVA 10 mg rispetto al gruppo placebo. I valori p venivano ottenuti utilizzando il test di associazione generale di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per intolleranza a UDCA e livelli di ALP pretrattamento superiori a 3 volte l’ULN e/o con livelli di ALP maggiori di 2 volte l’ULN e/o con bilirubina totale maggiore dell’ULN.
e Le percentuali di risposta venivano calcolate in base all’analisi del caso osservata ([n = responder osservato]/[N
= popolazione Intention-to-treat (ITT)]); la percentuale di pazienti con valori al Mese 12 era 86%, 91% e 96% per i bracci OCALIVA 10 mg, OCALIVA in titolazione e placebo, rispettivamente.
f Il valore medio basale di bilirubina totale era 0,65 mg/dl e rientrava nell’intervallo di normalità (ovvero inferiore o uguale all’ULN) nel 92% dei pazienti arruolati.
Riduzione media in ALP
Riduzioni medie in ALP sono state osservate già dalla Settimana 2 e mantenute fino al Mese 12 per pazienti che venivano mantenuti allo stesso dosaggio per tutti i 12 mesi. Per i pazienti nel braccio di titolazione in cui il dosaggio di OCALIVA veniva aumentato da 5 mg una volta al giorno a 10 mg una volta al giorno, venivano osservate ulteriori riduzioni di ALP al Mese 12 nella maggior parte dei pazienti.
Riduzione media di gammaglutamil transferasi (GGT)
La riduzione media (IC 95%) di GGT era di 178 (137, 219) U/L nel braccio OCALIVA 10 mg, 138
(102, 174) U/L nel braccio OCALIVA in titolazione e 8 (-48, 32) U/L nel braccio placebo.
Monoterapia
Cinquantuno pazienti affetti da PBC con livelli di ALP al basale non inferiori a 1,67 volte l’ULN e/o con bilirubina totale maggiore dell’ULN sono stati valutati per una risposta biochimica a OCALIVA utilizzato in monoterapia (24 pazienti ricevevano OCALIVA 10 mg una volta al giorno e 27 pazienti ricevevano placebo) in un’analisi di dati raggruppati provenienti da uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di 12 mesi (POISE) e da uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di 3 mesi. Al Mese 3, 9 (38%) pazienti trattati con OCALIVA ottenevano una risposta all’endpoint composito, rispetto a 1 (4%) paziente trattato con placebo. La riduzione media (IC 95%) di ALP nei pazienti trattati con OCALIVA era di 246 (165, 327) U/L rispetto a un aumento di 17 (-7, 42) U/L nei pazienti trattati con placebo.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con l’acido obeticolico in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per PBC (vedere paragrafo
4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Ocaliva: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ocaliva, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ocaliva
Assorbimento
L’acido obeticolico viene assorbito con concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) che si ottengono in un tempo mediano (tmax) di circa 2 ore. La co-somministrazione di cibo non altera il grado di assorbimento dell’acido obeticolico.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche dell’acido obeticolico e dei suoi coniugati nell’uomo è maggiore del 99%. Il volume delle distribuzioni di acido obeticolico è 618 l. Il volume delle distribuzioni di acido glico- e tauro-obeticolico non è stato determinato.
Biotrasformazione
L’acido obeticolico si coniuga con glicina e taurina nel fegato e viene secreto nella bile. Questi coniugati di glicina e taurina dell’acido obeticolico vengono assorbiti nel piccolo intestino realizzando un ricircolo enteroepatico. I coniugati possono essere deconiugati nell’ileo e nel colon dal microbiota intestinale, con conversione in acido obeticolico che può essere riassorbito o escreto nelle feci, la principale via di eliminazione.
Dopo somministrazione quotidiana di acido obeticolico, era presente accumulo dei coniugati di glicina e taurina dell’acido obeticolico che avevano attività farmacologiche in vitro simili al farmaco originario. I rapporti metabolita-farmaco originario dei coniugati di glicina e taurina dell’acido obeticolico erano rispettivamente 13,8 e 12,3, dopo somministrazione giornaliera. Si forma anche un ulteriore terzo metabolita dell’acido obeticolico, 3-glucuronide, ma questo sembra avere attività farmacologica minima.
Eliminazione
Dopo somministrazione di acido obeticolico radiomarcato, oltre l’87% viene escreto nelle feci. L’escrezione urinaria è inferiore al 3%.
Proporzionalità dose/tempo
In seguito alla somministrazione di dosi multiple di 5, 10 e 25 mg una volta al giorno per 14 giorni, le esposizioni sistemiche di acido obeticolico aumentano in proporzione con la dose. Le esposizioni di acido glico- e acido tauro-obeticolico, e di acido obeticolico totale aumentano più che proporzionalmente con la dose.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Esistono dati farmacocinetici limitati nei pazienti anziani (? 65 anni). L’analisi farmacocinetica della popolazione, sviluppata utilizzando i dati provenienti da pazienti di età non superiore a 65 anni, indicava che l’età non sembrava influenzare in modo significativo la clearance dell’acido obeticolico dal circolo.
Popolazione pediatrica
Non sono stati eseguiti studi farmacocinetici con l’acido obeticolico in pazienti di età inferiore a 18 anni.
Sesso
L’analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che il sesso non influenza la farmacocinetica dell’acido obeticolico.
L’analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che la razza non sembra influenzare la farmacocinetica dell’acido obeticolico.
L’acido obeticolico ha un’eliminazione renale minima con meno del 3% della dose recuperata nelle urine. In base all’analisi farmacocinetica della popolazione, la funzionalità renale non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica dell’acido obeticolico.
Insufficienza epatica
L’acido obeticolico viene metabolizzato nel fegato e nell’intestino. L’esposizione sistemica all’acido obeticolico, ai suoi coniugati attivi ed agli acidi biliari endogeni è aumentata nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (Classe B e C di Child-Pugh rispettivamente) rispetto ai controlli sani. Pertanto, per i pazienti con insufficienza epatica moderata o grave è necessaria una posologia modificata per ottenere livelli di esposizione plasmatica simile ai pazienti non affetti da insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2).
L’impatto dell’insufficienza epatica lieve (Classe A di Child-Pugh) sulla farmacocinetica dell’acido obeticolico è risultata trascurabile, pertanto nessuna regolazione della dose è necessaria per i pazienti con insufficienza epatica lieve.
Nei soggetti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave (Classe A, B e C di Child-Pugh rispettivamente), l’AUC media dell’acido obeticolico totale, somma dell’acido obeticolico e dei suoi due coniugati attivi, aumentava di 1,13, 4 e 17 volte, rispettivamente, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale a seguito della somministrazione in singola dose di 10 mg di acido obeticolico.
Ocaliva: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ocaliva agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ocaliva è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ocaliva: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità per fertilità, riproduzione e sviluppo.
La somministrazione orale di acido obeticolico al di sopra del NOAEL in topi, ratti e cani in studi cardine di tossicità a dosi ripetute ha portato principalmente a effetti sul sistema epatobiliare. Questi comprendevano aumento del peso del fegato, alterazioni nei parametri chimici sierologici (ALT, AST, LDH, ALP, GGT e/o bilirubina) e alterazioni macroscopiche/microscopiche. Tutte le modificazioni erano reversibili sospendendo l’assunzione ed erano coerenti con la tossicità dose-limitante nell’uomo e la prevedevano (l’esposizione sistemica al NOAEL era fino a 24 volte più elevata rispetto a quella vista alla dose massima raccomandata nell’uomo). In uno studio sulla tossicità pre e postnatale nei
ratti, è stato trovato tauro-coniugato di acido obeticolico in cuccioli di ratto allattati da madri a cui veniva somministrato acido obeticolico
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ocaliva: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ocaliva
Ocaliva: interazioni
Medicinali influenzati dall’acido obeticolico
Il Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) si riduce a seguito della co-somministrazione di warfarin e acido obeticolico. L’INR deve essere monitorato e la dose di warfarin aggiustata, se necessario, per mantenere l’intervallo INR target quando si co-somministrano acido obeticolico e warfarin.
Medicinali che influenzano l’acido obeticolico
Resine leganti gli acidi biliari
Le resine leganti gli acidi biliari quali colestiramina, colestipolo o colesevelam adsorbono e riducono l’assorbimento degli acidi biliari, potendo pertanto ridurre l’efficacia dell’acido obeticolico. Quando sono somministrate resine leganti gli acidi biliari, l’acido obeticolico deve essere assunto almeno
4-6 ore prima o 4-6 ore dopo l’assunzione di una resina per gli acidi biliari o all’intervallo maggiore possibile.
Ocaliva: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ocaliva: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
L’acido obeticolico non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco