Odomzo: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Odomzo (Sonidegib Fosfato): sicurezza e modo d’azione

Odomzo (Sonidegib Fosfato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Odomzo è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma basocellulare (BCC) in stadio localmente avanzato che non sono suscettibili di intervento chirurgico curativo o radioterapia.

Odomzo: come funziona?

Ma come funziona Odomzo? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Odomzo

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX48

Meccanismo d’azione

Sonidegib è un inibitore del pathway Hedgehog (Hh) disponibile in forma orale. Si lega a Smoothened (Smo), una molecola con una struttura simile a quella dei recettori accoppiati alle proteine G, che regola positivamente la via si segnale di Hh con conseguente attivazione e rilascio dei fattori di trascrizione dell’oncogene associato al glioma (GLI). Tali fattori inducono la trascrizione dei geni target di Hh coinvolti nella proliferazione, differenziazione e sopravvivenza. Un segnale Hh aberrante è risultato essere associato alla patogenesi di diversi tipi di tumore compreso il carcinoma basocellulare (BCC). Sonidegib, legando Smo, inibisce il segnale Hh e di conseguenza determina il blocco della trasduzione del segnale.

Effetti farmacodinamici

Le analisi di correlazione tra concentrazione plasmatica di sonidegib e intervallo QTc hanno mostrato che il limite superiore dell’intervallo di confidenza a una coda al 95% dell’aumento del QTc era inferiore a 5 msec allo steady-state della Cmax per le dosi giornaliere di 800 mg, corrispondente a un’esposizione plasmatica 2,3 volte superiore rispetto a quella ottenuta alla dose raccomandata di 200 mg. Pertanto, alle dosi terapeutiche di Odomzo, non è atteso un prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QTc. Inoltre, concentrazioni plasmatiche di sonidegib superiori a quelle ottenute con le dosi terapeutiche non sono risultate associate ad aritmie pericolose per la vita o a torsioni di punta.

La risposta del tumore è risultata indipendente dalla dose di Odomzo o dalla concentrazione plasmatica nell’intervallo di dose compreso tra 200 mg e 800 mg.

Efficacia e sicurezza clinica

È stato condotto uno studio di fase II, randomizzato in doppio cieco con due livelli di dose (200 mg o 800 mg una volta al giorno) di Odomzo su 230 pazienti affetti da carcinoma basocellulare localmente avanzato (laBCC) (n=194) o carcinoma basocellulare metastatico (mBCC) (n=36). Dei 230 pazienti, 16 avevano una diagnosi di Sindrome di Gorlin (15 laBCC e 1 mBCC). I pazienti adulti (?18 anni di età) con laBCC o mBCC che non erano candidati a radioterapia, intervento chirurgico o altre terapie locali, sono stati randomizzati a ricevere Odomzo alla dose di 200 mg o 800 mg al giorno fino alla progressione della malattia o ad una tossicità inaccettabile.

L’endpoint primario di efficacia dello studio era il tasso di risposta obiettiva secondo i Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (mRECIST) modificati per i pazienti con laBCC e secondo i RECIST 1.1 per i pazienti con mBCC, determinato con una revisione centralizzata. Endpoint secondari erano la durata della risposta, il tempo alla risposta del tumore e la sopravvivenza libera da malattia (PFS) determinati con una revisione centralizzata secondo gli mRECIST nei pazienti con laBCC e i RECIST 1.1 nei pazienti con mBCC.

Per i pazienti con laBCC, la valutazione centralizzata della risposta globale composita effettuata dal comitato di revisione indipendente (IRC) ha integrato i risultati di risonanze magnetiche (MRI), fotografie digitali delle lesioni e referti istopatologici, in accordo con mRECIST. Per laBCC, biopsie multiple sono state effettuate ogni volta che la presenza di ulcerazioni, cisti o cicatrici/fibrosi rendeva non chiara la valutazione della risposta. La risposta tumorale osservata alla MRI è stata valutata secondo RECIST 1.1. Per la fotografia digitale, la risposta è stata valutata con i criteri World Health Organization (WHO) adattati [risposta parziale (PR): ?50% diminuzione nella somma del prodotto dei diametri perpendicolari (SPD) delle lesioni; risposta completa (CR): scomparsa di tutte le lesioni;

progressione della malattia: ?25% aumento nel SPD delle lesioni]. Per definire una Risposta Completa

composita, tutte le modalità utilizzate per la valutazione dovevano dimostrare l’assenza di tumore.

Dei 230 pazienti randomizzati, 79 pazienti sono stati assegnati a Odomzo 200 mg. Di questi

79 pazienti, 66 (83,5%) erano pazienti con laBCC (37 [46,8%] con istologia aggressiva e 29 [36,7%] con istologia non aggressiva) e 13 (16,5%) erano pazienti con mBCC. L’età media di tutti i pazienti trattati con Odomzo 200 mg era 67 anni (59,5% erano >65 anni di età), 60,8% erano maschi e 89,9% caucasici.

La maggioranza dei pazienti (laBCC 74%, mBCC 92%) era stata sottoposta a precedenti terapie tra cui chirurgia (laBCC 73%, mBCC 85%), radioterapia (laBCC 18%, mBCC 54%) e terapie

antineoplastiche (laBCC 23%, mBCC 23%).

I risultati di efficacia secondo la revisione centralizzata e la valutazione degli sperimentatori locali sono riportati nella tabella 4.

Tabella 4 Overview dei dati di efficacia secondo la revisione centralizzata e la valutazione dello sperimentatore locale -FASa

Odomzo 200 mg

	Centrale	Sperimentatore locale
	laBCC	laBCC
	N=66	N=66
Tasso di risposta oggettiva, n (%)	³⁷ (56,1)	⁴⁷ (71,2)
95% IC	(43,3- 68,3)	(58,7, 81,7)
Migliore risposta globale, n (%) Risposta completa	³ (4,5)b	⁶ (9,1)
Risposta parziale	³⁴ (51,5)	⁴¹ (62,1)
Stabilizzazione della malattia	²³ (34,8)	¹³ (19,7)
Progressione della malattia	¹ (1,5)	¹ (1,5)
Non nota	⁵ (7,6)	⁵ (7,6)
Tempo alla risposta del tumore (mesi) Mediana	4,0	2,5
95% IC	(3,8, 5,6)	(1,9, 3,7)
Durata della risposta
No. di eventi*	¹¹	²²
No. censored	²⁶	²⁵
Mediana (mesi)	26,1	15,7
95% IC	(NE)	(12,0, 20,2)
Probabilità di essere liberi dall’evento (%), (95% IC	)
⁶ mesi	86,4 (67,7, 94,7)	89,8 (74,8, 96,1)
⁹ mesi	74,9 (54,4, 87,2)	80,7 (63,5, 90,4)
¹² mesi	64,9 (42,3, 80,4)	71,4 (53,1, 83,6)
Sopravvivenza libera da progressione
No. di eventi*	¹⁶	²⁸
No. censored	⁵⁰	³⁸
Mediana (mesi)	22,1	19,4
95% IC	(NE)	(16,6, 23,6)
Probabilità di sopravvivenza libera da progressione (%),
(95% IC)
⁶ mesi	94,8 (84,6, 98,3)	94,7 (84,5, 98,3)
¹² mesi	82,0 (66,7, 90,7)	75,5 (60,7, 85,4)

a Full Analysis Set ha incluso tutti i pazienti randomizzati (intent-to-treat population).

b Utilizzando l’istologia negativa come unico criterio per definire la risposta completa in pazienti con almeno una risposta parziale in base alle altre modalità (MRI o fotografia) il tasso di CR è 21,2%.

* per evento si intende la progressione della malattia o la morte causata da qualsiasi motivo. FAS: Full Analysis set

IC: intervallo di confidenza NE: non valutabile

La figura 1 mostra la migliore variazione di dimensione delle lesioni target registrata secondo revisione centralizzata per ogni paziente con laBCC alla dose di 200 mg.

Figura 1 Migliori variazioni dal valore basale nelle lesioni target dei pazienti con laBCC secondo revisione centralizzata – FAS

Responder (Risposta Completa/Risposta Parziale) Malattia Stabile

Migliore variazione % dal valore basale (lesioni target)

-20

-40

-60

-80

-100

Progressione della malattia

I risultati segnalati dai pazienti sono stati valutati come endpoint esplorativi usando il questionario sulla qualità della vità dell’Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC QLQ-C30) e il suo modulo associato, specifico per il tumore della testa e del collo (H&N35).

Nella maggior parte dei pazienti si è avuto il mantenimento e/o il miglioramento dei sintomi della funzionalità e dello stato di salute correlati alla malattia. Il tempo al deterioramento nelle scale pre specificate PRO (corrispondenti a peggioramento >10 punti non seguito da miglioramento) rispecchia essenzialmente la PFS stimata.

Nello studio registrativo, il 29,1% dei pazienti ha sospeso il trattamento a causa delle reazioni avverse, per lo più di grado lieve o moderato (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Odomzo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma basocellulare (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

L’efficacia e la sicurezza di sonidegib è stata studiata in due studi clinici che hanno coinvolto in totale 62 pazienti pediatrici. Lo studio CLDE225X2104 era uno studio di fase I/II su sonidegib in pazienti pediatrici con medulloblastoma ricorrente o refrattario o altri tumori potenzialmente dipendenti dal pathway Hedgehog (Hh) e pazienti adulti con medulloblastoma ricorrente o refrattario. Lo studio CLDE225C2301 era uno studio multicentrico, in aperto, a singolo braccio, di fase II sull’efficacia e la sicurezza di sonidegib per via orale in pazienti con medulloblastoma recidivante attivato da Hh. I risultati mostrano la mancanza di un’efficacia significativa nonostante la strategia di arricchimento focalizzata sul medulloblastoma attivato da Hh.

Odomzo: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Odomzo, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Odomzo

Assorbimento

A seguito della somministrazione di una singola dose di Odomzo (da 100 mg a 3000 mg) lontano dai pasti in pazienti con tumore, il tempo mediano per la concentrazione massima (Tmax) è stato da 2 a

4 ore. Sonidegib ha mostrato aumenti nell’AUC e nella Cmax proporzionali alla dose nel range compreso tra 100 mg e 400 mg, ma incrementi inferiori rispetto all’aumento della dose per dosi maggiori di 400 mg. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione non c’è stata evidenza di variazioni della clearance con dosi ripetute e l’accumulo stimato allo stato stazionario è stato di 19 volte indipendentemente dalla dose. Lo stato stazionario è stato raggiunto circa 4 mesi dopo l’inizio della terapia con sonidegib. Lo stato stazionario medio, Ctrough, per la dose di 200 mg è stato 830 ng/ml (range da 200 a 2400 ng/ml) nei pazienti con tumore. Rispetto a quando assunto a digiuno, la Cmax e l’AUC di Odomzo 800 mg sono risultate aumentate rispettivamente di 7,8 e 7,4 volte quando la dose è stata assunta con un pasto ricco di grassi. Rispetto a quando assunto a digiuno, la Cmax e l’AUC di Odomzo 200 mg sono risultate aumentate rispettivamente di 2,8 e 3,5 volte quando la dose è stata assunta con un pasto leggero. Rispetto a quando assunto a digiuno, la Cmax e l’AUC di Odomzo

200 mg sono risultate aumentate rispettivamente di 1,8 e 1,6 volte quando un pasto moderato è stato assunto 2 ore prima della somministrazione. Un pasto moderato assunto 1 ora dopo la somministrazione di Odomzo 200 mg ha determinato esposizioni simili rispetto a quando assunto a digiuno.

Distribuzione

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione su 351 pazienti che hanno ricevuto Odomzo per via orale nel range di dosi compreso tra 100 mg e 3000 mg, il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vss/F) era di 9170 litri. Allo stato stazionario, la concentrazione di sonidegib nella cute è risultato 6 volte più alta che nel plasma.

Sonidegib è risultato fortemente legato alle proteine plasmatiche umane (albumina sierica umana e alfa-1 glicoproteina acida) in vitro (>97%), e tale legame non era dipendente dalla concentrazione per valori compresi tra 1 ng/ml e 2500 ng/ml.

Biotrasformazione

Eliminazione

Sonidegib ed i suoi metaboliti sono eliminati principalmente per via epatica, con il 93,4% della dose somministrata rinvenuta nelle feci e l’1,95% nelle urine. Sonidegib immodificato presente nelle feci rappresentava l’88,7% della dose somministrata e non era rilevabile nelle urine. L’emivita di eliminazione (t1/2) di sonidegib, stimata sulla base di modelli farmacocinetici di popolazione, era di circa 28 giorni.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione della funzione epatica

La farmacocinetica di sonidegib è stata esaminata in soggetti con lieve (Child-Pugh classe A; n=8), moderata (Child-Pugh classe B; n=8) o severa (Child Pugh classe C; n=9) compromissione epatica ed in 8 soggetti sani con funzione epatica normale. La Cmax di sonidegib dopo una singola dose orale di 800 mg era del 20%, del 21% e del 60% più bassa in caso rispettivamente di compromissione epatica lieve, moderata e severa, rispetto a quanto riportato in condizioni di funzionalità epatica normale.

L’AUCinf di sonidegib era rispettivamente più bassa del 40%, 22% e del 8%. L’AUClast era il 35% più bassa nella compromissione epatica lieve, il 14% più alta nella compromissione epatica moderata e il 23% più bassa nella compromissione epatica severa. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica.

Pazienti con compromissione della funzione renale

L’effetto della compromissione renale sull’esposizione sistemica di sonidegib non è stato studiato. Dato che sonidegib non è escreto dai reni, non è prevista una variazione nell’esposizione sistemica nei pazienti con compromissione renale. Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato un’influenza significativa della funzione renale (clearance della creatinina >27 ml/min) sulla clearance apparente (CL/F) di sonidegib, suggerendo che non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale.

Effetto dell’età, del peso e del genere

Analisi farmacocinetiche di popolazione hanno mostrato che non ci sono effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione sistemica di sonidegib legati all’età (intervallo testato 20-93 anni, media 61 anni), al peso corporeo (intervallo testato 42-181 kg, media 77 kg), al genere, o alla clearance della creatinina (intervallo testato 27,3-290 ml/min, media 92,9 ml/min).

Effetto dell’etnia

La Cmax e l’AUCinf di sonidegib in soggetti sani giapponesi è stata rispettivamente di 1,56 e 1,68 volte più alta rispetto a quella osservata in soggetti sani occidentali per una singola dose di 200 mg.

Odomzo: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Odomzo agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Odomzo è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Odomzo: dati sulla sicurezza

Sonidegib è stato valutato in ratti e cani.

Tossicologia generale

La maggior parte degli effetti avversi di sonidegib può essere attribuita al meccanismo d’azione farmacologico sui processi di sviluppo e gli effetti nei ratti e nei cani sono stati simili. Gli effetti si sono verificati per la maggior parte a esposizioni vicine a quelle nell’uomo. Questi effetti osservati a esposizioni cliniche rilevanti comprendono la chiusura delle cartilagini di accrescimento delle ossa, effetti sulla crescita dei denti, effetti sul tratto riproduttivo maschile e femminile, atrofia dei follicoli piliferi con alopecia, tossicità gastrointestinale con perdita di peso corporeo ed effetti sui linfonodi. Ad esposizioni ben al di sopra di quella nell’uomo un ulteriore organo bersaglio è stato il rene.

Carcinogenesi e mutagenesi

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con sonidegib, ma in studi condotti in vitro e in vivo

sonidegib non è risultato genotossico. Tossicità riproduttiva e dello sviluppo

Sonidegib ha mostrato di essere fetotossico nei conigli, come evidenziato da aborti e/o completo riassorbimento dei feti, e teratogeno con gravi malformazioni a bassissima esposizione. Gli effetti teratogeni comprendono malformazioni vertebrali, arto-distali e delle dita, gravi malformazioni craniofacciali ed altri gravi difetti della linea mediana. La fetotossicità nei conigli è stata osservata anche a bassissima esposizione nella madre. È stata anche osservata una riduzione della fertilità a

bassa esposizione nei ratti femmine. Nei ratti maschi trattati con sonidegib, l’esposizione a concentrazioni circa 2 volte quella nell’uomo, non ha avuto impatto sulla fertilità maschile.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Odomzo: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Odomzo

Odomzo: interazioni

La co-somministrazione di potenti induttori di CYP (come rifampicina, carbamazepina o fenitoina) deve essere evitato, dal momento che non può essere escluso il rischio di una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e dell’efficacia di sonidegib (vedere anche paragrafo 4.5).

Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC)

I pazienti con BCC in stadio avanzato hanno un aumento del rischio di insorgenza di cuSCC. Casi di cuSCC sono stati riportati in pazienti con BCC in stadio avanzato trattati con Odomzo. Non è stato stabilito se la comparsa di cuSCC sia correlata al trattamento con Odomzo. Pertanto, tutti i pazienti devono essere monitorati di routine durante il trattamento con Odomzo, e il cuSCC deve essere trattato secondo la terapia standard.

Precauzioni addizionali

I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicinale ad altre persone. Ogni capsula non utilizzata alla fine del trattamento deve immediatamente essere smaltita dal paziente in conformità alla normativa locale vigente (ad esempio riportando le capsule al farmacista o al medico).

Eccipienti

Le capsule di Odomzo contengono lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da carenza totale della lattasi, o da malassorbimento del glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Agenti che possono aumentare la concentrazione plasmatica di sonidegib

Agenti che possono diminuire la concentrazione plasmatica di sonidegib

nell’intervallo osservato in assenza di induttori, quando il trattamento concomitante con l’induttore non è più lungo di 14 giorni. Non è raccomandato un trattamento concomitante con l’induttore più a lungo perché diminuirà l’esposizione a sonidegib con una possibile compromissione dell’efficacia. Se l’assunzione del potente induttore viene interrotta, deve essere assunta nuovamente la dose di sonidegib utilizzata prima dell’inizio del trattamento con il potente induttore.

I risultati di uno studio clinico hanno dimostrato una variazione dell’esposizione a sonidegib (32% e 38% di diminuzione dell’AUC e della Cmax) dopo la co-somministrazione di una singola dose di Odomzo 200 mg e esomeprazolo (un inibitore della pompa protonica) a 40 mg al giorno per 6 giorni in soggetti sani. Questa interazione non dovrebbe essere clinicamente significativa.

Effetti di sonidegib su altri medicinali

~1,5µM). I pazienti che usano in concomitanza substrati dei trasportatori BCRP, devono essere attentamente monitorati per le reazioni avverse al farmaco. Devono essere evitate sostanze che sono substrati della BCRP con stretto range terapeutico (es. metotrexato, mitoxantrone, irinotecan, topotecan).

Agenti che possono aumentare le reazioni avverse a carico dei muscoli

A causa del sovrapporsi delle tossicità, i pazienti in trattamento con Odomzo e contemporaneamente anche con medicinali noti per aumentare il rischio di tossicità muscolare possono presentare un incremento del rischio di sviluppare reazioni avverse a carico dei muscoli. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e, in presenza di sintomi muscolari, deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose.

In uno studio registrativo di fase II, 12 pazienti (15,2%) trattati con Odomzo 200 mg erano contemporaneamente in trattamento con inibitori della HMG-CoA reduttasi (9 pazienti hanno assunto pravastatina, 3 pazienti hanno assunto inibitori HMG-CoA reduttasi non-pravastatina, quali rosuvastatina e simvastatina). Di questi pazienti, 7 (58,3%) hanno avuto sintomi muscolari fino al grado 1 mentre sintomi fino al grado 3 sono stati riportati in 43 pazienti (64,1%) non in trattamento con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Nessun paziente che ha assunto inibitori della HMG-CoA reduttasi ha manifestato incrementi della CK di grado 3/4, in confronto a 6 pazienti (9,0%) che non avevano assunto inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Interazioni con cibo

La biodisponibilità di sonidegib è aumentata in presenza di cibo (vedere paragrafo 5.2). Odomzo deve essere assunto almeno due ore dopo un pasto ed almeno un’ora prima del pasto successivo.

Odomzo: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Odomzo: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Odomzo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco