Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps (Nintedanib Esilato): sicurezza e modo d’azione
Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps (Nintedanib Esilato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ofev è indicato negli adulti per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (IPF).
Ofev è inoltre indicato negli adulti per il trattamento di malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo (vedere paragrafo 5.1).
Ofev è indicato negli adulti per il trattamento della malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD).
Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps: come funziona?
Ma come funziona Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori della protein chinasi, codice ATC: L01XE31
Meccanismo d’azione
Nintedanib è una piccola molecola che inibisce l’attività dei recettori tirosin-chinasici per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR) ? e ß, il fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) 1-3 e il VEGFR 1-3. Inoltre, nintedanib inibisce le chinasi Lck (proteina tirosin chinasi linfocito-specifica), Lyn (proteina tirosin chinasi lyn), Src (proteina tirosin chinasi proto-oncogena src) e CSF1R (recettore per il fattore stimolante le colonie 1). Nintedanib si lega in modo competitivo al sito di legame per l’adenosina trifosfato (ATP) di queste chinasi e blocca le cascate di segnalazione intracellulare, che è stato dimostrato essere coinvolte nella patogenesi del rimodellamento del tessuto fibrotico nella malattia interstiziale polmonare.
Effetti farmacodinamici
Studi in vitro su cellule umane hanno dimostrato come nintedanib inibisca i processi che si ritiene siano coinvolti nell’avvio della patogenesi fibrotica, nel rilascio dei mediatori pro-fibrotici dalle cellule monociti del sangue periferico e nella polarizzazione dei macrofagi attivati in modo alternativo. Nintedanib ha dimostrato di inibire i processi fondamentali della fibrosi d’organo, la proliferazione e la migrazione dei fibroblasti, la trasformazione in fenotipo dei miofibroblasti attivi e la secrezione della matrice extracellulare. Negli studi su animali in modelli multipli di IPF, SSc/SSc-ILD, ILD associata ad artrite reumatoide (AR) e altre fibrosi d’organo, nintedanib ha dimostrato effetti antinfiammatori e anti-fibrotici su polmone, pelle, cuore, rene e fegato. Nintedanib esercita anche un’azione vascolare. Ha ridotto l’apoptosi delle cellule endoteliali microvascolari dermiche e ha attenuato il rimodellamento vascolare polmonare, riducendo la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari, lo spessore delle pareti dei vasi polmonari e la percentuale di occlusione dei vasi polmonari.
Efficacia e sicurezza clinica
Fibrosi polmonare idiopatica (IPF)
L’efficacia clinica di nintedanib è stata studiata nei pazienti con IPF in due studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo con designo identico (INPULSIS-1 (1199.32) e INPULSIS-2 (1199.34)). I pazienti con capacità vitale forzata (CVF) basale < 50% rispetto al valore teorico o capacità di diffusione del monossido di carbonio al basale (DLCO, corretta per il valore di emoglobina) < 30% rispetto al valore teorico sono stati esclusi dagli studi. I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto di 3:2 al trattamento con Ofev 150 mg o placebo due volte al giorno per 52 settimane.
L’obiettivo primario era il tasso annuale di declino della capacità vitale forzata (CVF). Gli obiettivi secondari principali erano il cambiamento rispetto al basale del punteggio totale del Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) a 52 settimane e il tempo alla prima esacerbazione acuta dell’IPF.
Tasso annuale di declino della CVF
Il tasso annuale di declino della CVF (in mL) era significativamente ridotto nei pazienti che hanno ricevuto nintedanib rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo. L’effetto del trattamento è risultato coerente in entrambi gli studi. Vedere la Tabella 3 per i risultati individuali e aggregati.
Tabella 3: Tasso annuale di declino della CVF (mL) negli studi INPULSIS-1, INPULSIS-2 e relativi dati aggregati – gruppi di trattamento
| INPULSIS-1 | INPULSIS-2 |
INPULSIS-1 e INPULSIS-2 dati aggregati |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo |
Ofev 150 mg due volte al giorno |
Placebo |
Ofev 150 mg due volte al giorno |
Placebo |
Ofev 150 mg due volte al giorno |
|
|
Numero di pazienti analizzati |
204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
|
Tasso1 (ES) di declino in
52 settimane |
?239,9 (18,71) |
?114,7 (15,33) |
?207,3 (19,31) |
?113,6 (15,73) |
?223,5 (13,45) |
?113,6 (10,98) |
| Confronto verso placebo | ||||||
| Differenza1 | 125,3 | 93,7 | 109,9 | |||
| IC 95% |
(77,7; 172,8) |
(44,8; 142,7) |
(75,9; 144,0) |
|||
| valore p | < 0,0001 | 0,0002 | < 0,0001 | |||
|
1 Stimato in base a un modello di regressione a coefficienti casuali. IC: intervallo di confidenza |
||||||
In un’analisi di sensibilità che ha assunto che per i pazienti con dati mancanti alla settimana 52 il declino dopo l’ultimo valore osservato sarebbe stato come nel paziente in trattamento con placebo, la differenza nel tasso annuale di declino fra nintedanib e placebo è risultata di 113,9 mL/anno (IC 95% 69,2; 158,5) in INPULSIS-1 e di 83,3 mL/anno (IC 95% 37,6; 129,0) in INPULSIS-2.
Vedere la Figura 1 per l’andamento nel tempo del declino rispetto al basale in entrambi i gruppi di trattamento, in base all’analisi dei dati aggregati degli studi INPULSIS-1 e INPULSIS-2.
Figura 1: Media (ESM, errore standard della media) del cambiamento della CVF rispetto al basale osservata nel tempo (mL), dati aggregati degli studi INPULSIS-1 e INPULSIS-2
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bid = due volte al giorno
Analisi CVF responder
In entrambi gli studi INPULSIS, la proporzione di CVF responder, definita come i pazienti con un declino assoluto della % di CVF prevista in misura non superiore al 5% (una soglia indicativa dell’aumento del rischio di mortalità nell’IPF) era significativamente superiore nel gruppo nintedanib rispetto al gruppo placebo. Risultati simili sono stati osservati nelle analisi che hanno utilizzato una soglia conservativa del 10%. Vedere la Tabella 4 per i risultati individuali e aggregati.
Tabella 4: Proporzione di CVF responder a 52 settimane negli studi INPULSIS-1, INPULSIS-2 e relativi dati aggregati – gruppi di trattamento
| INPULSIS-1 | INPULSIS-2 |
INPULSIS-1 e INPULSIS-2 dati aggregati |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo |
Ofev 150 mg due volte al giorno |
Placebo |
Ofev 150 mg due volte al giorno |
Placebo |
Ofev 150 mg due volte al giorno |
|
|
Numero di pazienti analizzati |
204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| Soglia 5% | ||||||
|
Numero (%) di responder CVF1 |
78 (38,2) | 163 (52,8) | 86 (39,3) | 175 (53,2) | 164 (38,8) | 338 (53,0) |
| Confronto verso placebo | ||||||
| Odds ratio | 1,85 | 1,79 | 1,84 | |||
| IC 95% | (1,28; 2,66) | (1,26; 2,55) | (1,43; 2,36) | |||
| valore p2 | 0,0010 | 0,0011 | < 0,0001 | |||
| Soglia 10% | ||||||
|
Numero (%) di responder CVF1 |
116 (56,9) | 218 (70,6) | 140 (63,9) | 229 (69,6) | 256 (60,5) | 447 (70,1) |
| Confronto verso placebo | ||||||
| Odds ratio | 1,91 | 1,29 | 1,58 | |||
| IC 95% | (1,32; 2,79) | (0,89; 1,86) | (1,21; 2,05) | |||
| valore p2 | 0,0007 | 0,1833 | 0,0007 | |||
1I pazienti responder sono pazienti che non hanno un declino assoluto superiore al 5% o superiore al 10% nella
% di CVF prevista, in base alla soglia stabilita e con una valutazione della CVF a 52 settimane.
2Basato su regressione logistica.
Tempo alla progressione (declino assoluto ? 10% della % di CVF prevista o decesso)
In entrambi gli studi INPULSIS, il rischio di progressione era ridotto in modo statisticamente significativo per i pazienti trattati con nintedanib rispetto al placebo. Nell’analisi dei dati aggregati, l’HR era di 0,60, indicando una riduzione del 40% del rischio di progressione nei pazienti trattati con nintedanib rispetto al placebo.
Tabella 5: Frequenza dei pazienti con ? 10% declino assoluto della % di CVF prevista o decesso nelle 52 settimane e tempo alla progressione negli studi INPULSIS-1, INPULSIS-2 e nei relativi dati aggregati – gruppi di trattamento
| INPULSIS-1 | INPULSIS-2 |
INPULSIS-1 e INPULSIS-2 dati aggregati |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | Ofev | Placebo | Ofev | Placebo | Ofev | |
| 150 mg due | 150 mg due | 150 mg due | ||||
| volte al | volte al | volte al | ||||
| giorno | giorno | giorno | ||||
| Numero a rischio | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| Pazienti che hanno | ||||||
| manifestato eventi, | 83 | 75 | 92 | 98 | 175 | 173 |
| N (%) | (40,7) | (24,3) | (42,0) | (29,8) | (41,4) | (27,1) |
| Confronto verso placebo1 | ||||||
| valore p2 | 0,0001 | 0,0054 | < 0,0001 | |||
| Hazard ratio3 | 0,53 | 0,67 | 0,60 | |||
| IC 95% | (0,39; 0,72) | (0,51; 0,89) | (0,49; 0,74) | |||
|
1 Basato su dati raccolti fino a 372 giorni (52 settimane + margine di 7 giorni).
2 Basato sul test dei ranghi logaritmici. 3 Basato sul modello della regressione di Cox. |
||||||
Cambiamento rispetto al basale nel punteggio totale SGRQ alla settimana 52
Nell’analisi aggregata degli studi INPULSIS, i punteggi SGRQ al basale erano pari a 39,51 nel gruppo nintedanib e 39,58 nel gruppo placebo. Il cambiamento medio stimato rispetto al basale alla
settimana 52 nel punteggio totale SGRQ era inferiore nel gruppo nintedanib (3,53) rispetto al gruppo placebo (4,96), con una differenza fra i gruppi di trattamento di -1,43 (IC 95%: -3,09; 0,23; p=0,0923). Complessivamente, l’effetto di nintedanib sulla qualità della vita correlata alla salute misurato tramite il punteggio totale del SGRQ è modesto, indicando un peggioramento inferiore rispetto al placebo.
Tempo alla prima esacerbazione acuta dell’IPF
Nell’analisi dei dati aggregati degli studi INPULSIS, è stato osservato un rischio della prima esacerbazione acuta dell’IPF minore nei pazienti che ricevevano nintedanib rispetto al placebo. Vedere la Tabella 6 per i risultati individuali e aggregati.
Tabella 6: Frequenza dei pazienti con esacerbazioni acute dell’IPF nelle 52 settimane e tempo alla prima esacerbazione; analisi basate sugli eventi segnalati dagli investigatori negli studi INPULSIS-1, INPULSIS-2 e nei relativi dati aggregati – gruppi di trattamento
| INPULSIS-1 | INPULSIS-2 |
INPULSIS-1 e INPULSIS-2 dati aggregati |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo |
Ofev 150 mg due volte al giorno |
Placebo |
Ofev 150 mg due volte al giorno |
Placebo |
Ofev 150 mg due volte al giorno |
|
| Numero a rischio | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
|
Pazienti che hanno manifestato eventi, N (%) |
11 (5,4) | 19 (6,1) | 21 (9,6) | 12 (3,6) | 32 (7,6) | 31 (4,9) |
| Confronto verso placebo1 | ||||||
| valore p2 | 0,6728 | 0,0050 | 0,0823 | |||
| Hazard ratio3 | 1,15 | 0,38 | 0,64 | |||
| IC 95% | (0,54; 2,42) | (0,19; 0,77) | (0,39; 1,05) | |||
|
1 Basato su dati raccolti fino a 372 giorni (52 settimane + margine di 7 giorni).
2 Basato sul test dei ranghi logaritmici. 3 Basato sul modello della regressione di Cox. |
||||||
In un’analisi di sensibilità pre-specificata, la frequenza dei pazienti con almeno 1 esacerbazione accertata verificatasi entro 52 settimane era inferiore nel gruppo nintedanib (1,9% dei pazienti) rispetto al gruppo placebo (5,7% dei pazienti). L’analisi del tempo all’evento condotta sugli eventi accertati di esacerbazione usando i dati aggregati ha prodotto un hazard ratio (HR) di 0,32 (IC 95% 0,16; 0,65; p=0,0010).
Analisi della sopravvivenza
Nell’analisi pre-specificata dei dati aggregati sulla sopravvivenza negli studi INPULSIS, la mortalità complessiva nelle 52 settimane era inferiore nel gruppo nintedanib (5,5%) rispetto al gruppo placebo (7,8%). L’analisi del tempo al decesso ha prodotto un HR di 0,70 (IC 95% 0,43; 1,12; p=0,1399). I risultati di tutti gli obiettivi relativi alla sopravvivenza (quali la mortalità in trattamento e la mortalità respiratoria) hanno mostrato una costante differenza numerica in favore di nintedanib.
Tabella 7: Mortalità per tutte le cause a 52 settimane negli studi INPULSIS-1, INPULSIS-2 e relativi dati aggregati – gruppi di trattamento
| INPULSIS-1 | INPULSIS-2 |
INPULSIS-1 e INPULSIS-2 dati aggregati |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo |
Ofev 150 mg due volte al giorno |
Placebo |
Ofev 150 mg due volte al giorno |
Placebo |
Ofev 150 mg due volte al giorno |
|
| Numero a rischio | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
|
Pazienti che hanno manifestato eventi, N (%) |
13 (6,4) | 13 (4,2) | 20 (9,1) | 22 (6,7) | 33 (7,8) | 35 (5,5) |
| Confronto verso placebo1 | ||||||
| valore p2 | 0,2880 | 0,2995 | 0,1399 | |||
| Hazard ratio3 | 0,63 | 0,74 | 0,70 | |||
| IC 95% | (0,29; 1,36) | (0,40; 1,35) | (0,43; 1,12) | |||
1 Basato su dati raccolti fino a 372 giorni (52 settimane + margine di 7 giorni).
2 Basato sul test dei ranghi logaritmici.
3 Basato sul modello della regressione di Cox.
Ulteriori dati dello studio INJOURNEY di fase IV con Ofev 150 mg due volte al giorno in associazione con pirfenidone
Il trattamento di nintedanib in concomitanza con pirfenidone è stato valutato in uno studio esplorativo, randomizzato, in aperto su nintedanib 150 mg due volte al giorno con aggiunta di pirfenidone (titolato a 801 mg tre volte al giorno) rispetto al solo nintedanib 150 mg due volte al giorno su 105 pazienti randomizzati per 12 settimane. L’endpoint primario era la percentuale di pazienti con eventi avversi gastrointestinali dal basale alla settimana 12. Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati frequenti e in linea con il profilo di sicurezza definito per ciascun componente. Diarrea, nausea e vomito sono stati gli eventi avversi più frequenti segnalati in pazienti trattati rispettivamente con pirfenidone in aggiunta a nintedanib rispetto al solo nintedanib.
I cambiamenti assoluti medi (ES) in termini di CVF dal basale alla settimana 12 sono stati -13,3 (17,4) mL nei pazienti trattati con nintedanib con aggiunta di pirfenidone (n=48) rispetto a -40,9 (31,4) mL nei pazienti trattati con solo nintedanib (n=44).
Altre malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo
L’efficacia clinica di Ofev è stata studiata in pazienti con altre ILD fibrosanti croniche con fenotipo progressivo in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (INBUILD). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con IPF. I pazienti con diagnosi clinica di ILD fibrosante cronica sono stati selezionati in presenza di fibrosi rilevante (più del 10% di caratteristiche fibrotiche) alla HRCT e segni clinici di progressione (definita come declino della CVF ? 10%, declino della CVF ? 5% e < 10% con peggioramento dei sintomi o del quadro radiologico oppure con
peggioramento dei sintomi e peggioramento del quadro radiologico, il tutto nei 24 mesi precedenti lo screening). I pazienti dovevano presentare una CVF maggiore o uguale al 45% del valore previsto e una DLCO dal 30% a meno dell’80% del valore previsto. I pazienti dovevano essere in progressione nonostante una gestione ritenuta adeguata nella pratica clinica per la ILD specifica del paziente.
Complessivamente 663 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere Ofev 150 mg due volte al giorno o un placebo corrispondente per almeno 52 settimane. L’esposizione mediana a Ofev nell’intero studio è stata di 17,4 mesi e l’esposizione media nell’intero studio è stata di
15,6 mesi. La randomizzazione è stata stratificata in base al pattern fibrotico osservato alla HRCT, valutato da lettori centrali. Sono stati randomizzati 412 pazienti con pattern fibrotico di polmonite interstiziale usuale (UIP) alla HRCT e 251 pazienti con altri pattern fibrotici alla HRCT. Questo studio prevedeva 2 popolazioni co-primarie definite per l’analisi: tutti i pazienti (la popolazione globale) e i pazienti con pattern fibrotico di UIP alla HRCT. I pazienti con altri pattern fibrotici alla HRCT rappresentavano la popolazione “complementare”.
L’endpoint primario era il tasso annuale di declino della capacità vitale forzata (CVF) (in mL) in 52 settimane. Gli endpoint secondari principali erano il cambiamento assoluto rispetto al basale del
punteggio totale del questionario King’s Brief Interstitial Lung Disease (K-BILD) alla settimana 52, il tempo alla prima esacerbazione acuta dell’ILD o il tempo al decesso in 52 settimane.
I pazienti avevano un’età media (deviazione standard [DS, Min-Max]) di 65,8 anni (9,8; 27-87) e una percentuale di CVF prevista del 69,0% (15,6; 42-137). Le diagnosi cliniche di ILD di base nei gruppi rappresentati nello studio erano polmonite da ipersensibilità (26,1%), ILD autoimmuni (25,6%), polmonite interstiziale idiopatica aspecifica (18,9%), polmonite interstiziale idiopatica non classificabile (17,2%) e altre ILD (12,2%).
Lo studio INBUILD non è stato disegnato né ha la potenza per dimostrare un beneficio di nintedanib in sottogruppi diagnostici specifici. Effetti coerenti sono stati dimostrati in sottogruppi basati sulle diagnosi di ILD. L’esperienza con nintedanib nelle rarissime ILD fibrosanti progressive è limitata.
Tasso annuale di declino della CVF
Il tasso annuale di declino della CVF (in mL) in 52 settimane si è significativamente ridotto di 107,0 mL nei pazienti che hanno ricevuto Ofev rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo (Tabella 8), corrispondente a un effetto relativo del trattamento del 57,0%.
Tabella 8: Tasso annuale di declino della CVF (mL) in 52 settimane
| Placebo |
Ofev 150 mg due volte al giorno |
|
|---|---|---|
| Numero di pazienti analizzati | 331 | 332 |
|
Tasso1 (ES) di declino in
52 settimane |
-187,8 (14,8) | -80,8 (15,1) |
| Confronto verso placebo | ||
| Differenza1 | 107,0 | |
| IC 95% | (65,4; 148,5) | |
| valore p | < 0,0001 | |
1Basato su una regressione a coefficienti casuali con effetti categorici fissi di trattamento, pattern alla HRCT, effetti continui fissi di tempo, CVF [mL] basale e comprendendo le interazioni trattamento-tempo e basale- tempo.
Risultati simili sono stati osservati nella popolazione co-primaria di pazienti con pattern fibrotico di UIP alla HRCT. L’effetto del trattamento è risultato coerente nella popolazione complementare di pazienti con altri pattern fibrotici alla HRCT (valore p dell’interazione 0,2268) (Figura 2).
Figura 2 Forest plot del tasso annuale di declino della CVF (mL) in 52 settimane nelle popolazioni di pazienti
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bid = due volte al giorno
I risultati dell’effetto di Ofev nella riduzione del tasso annuale di declino della CVF sono stati confermati da tutte le analisi di sensibilità pre-specificate e risultati coerenti sono stati osservati nei sottogruppi di efficacia pre-specificati: sesso, fascia di età, etnia, % di CVF prevista al basale e diagnosi clinica di ILD di base al basale nei gruppi.
La Figura 3 mostra il cambiamento nel tempo della CVF rispetto al basale nei gruppi di trattamento.
Figura 3 Media (ESM) del cambiamento della CVF rispetto al basale osservato in 52 settimane
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bid = due volte al giorno
Effetti favorevoli di Ofev sono stati inoltre osservati sul cambiamento assoluto della media aggiustata rispetto al basale della % di CVF prevista alla settimana 52. Il cambiamento assoluto della media aggiustata dal basale alla settimana 52 della % di CVF prevista è stato inferiore nel gruppo nintedanib (-2,62%) rispetto al gruppo placebo (-5,86%). La differenza media aggiustata tra i gruppi di trattamento è stata di 3,24 (IC 95%: 2,09; 4,40, p nominale < 0,0001).
Analisi dei CVF responder
La proporzione di CVF responder, definita come i pazienti con un declino relativo della % di CVF prevista in misura non superiore al 5%, era superiore nel gruppo Ofev rispetto al gruppo placebo. Risultati simili sono stati osservati nelle analisi che hanno utilizzato una soglia del 10% (Tabella 9).
Tabella 9: Proporzione di CVF responder a 52 settimane nello studio INBUILD
| Placebo |
Ofev 150 mg due volte al giorno |
|
|---|---|---|
| Numero di pazienti analizzati | 331 | 332 |
| Soglia 5% | ||
| Numero (%) di CVF responder1 | 104 (31,4) | 158 (47,6) |
| Confronto verso placebo | ||
| Odds ratio² | 2,01 | |
| IC 95% | (1,46; 2,76) | |
| valore p nominale | < 0,0001 | |
| Soglia 10% | ||
| Numero (%) di CVF responder1 | 169 (51,1) | 197 (59,3) |
| Confronto verso placebo | ||
| Odds ratio² | 1,42 | |
| IC 95% | (1,04; 1,94) | |
| valore p nominale | 0,0268 | |
1I pazienti responder sono pazienti che non hanno un declino relativo superiore al 5% o superiore al 10% nella % di CVF prevista, in base alla soglia stabilita e che hanno una valutazione della CVF a 52 settimane (i pazienti con dati mancanti alla settimana 52 sono stati considerati come non-responder).
2Basato su un modello di regressione logistica con % di CVF prevista al basale come covariata continua e pattern alla HRCT come covariata binaria.
Tempo alla prima esacerbazione acuta dell’ILD o al decesso
Nell’intero studio, la proporzione di pazienti con almeno un evento di prima esacerbazione acuta dell’ILD o decesso è stata del 13,9% nel gruppo Ofev e del 19,6% nel gruppo placebo. L’HR era di 0,67 (IC 95% 0,46; 0,98; p nominale = 0,0387), indicando una riduzione del 33% del rischio di prima esacerbazione acuta dell’ILD o di decesso nei pazienti trattati con Ofev rispetto al placebo (Figura 4).
Figura 4 Diagramma di Kaplan–Meier del tempo alla prima esacerbazione acuta dell’ILD o al decesso nell’intero studio
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bid = due volte al giorno
Analisi della sopravvivenza
Il rischio di decesso era inferiore nel gruppo Ofev rispetto al gruppo placebo. L’HR era di 0,78
(IC 95%: 0,50; 1,21; p nominale=0,2594), indicando una riduzione del 22% del rischio di decesso nei pazienti trattati con Ofev rispetto al placebo.
Tempo alla progressione (declino assoluto ? 10% della % di CVF prevista) o al decesso
Nello studio INBUILD, il rischio di progressione (declino assoluto ? 10% della % di CVF prevista) o decesso era ridotto per i pazienti trattati con Ofev. La proporzione di pazienti con un evento era del 35,2% nel gruppo Ofev e del 48,3% nel gruppo placebo. L’HR era di 0,66 (IC 95%: 0,53; 0,83; p=0,0003), indicando una riduzione del 34% del rischio di progressione (declino assoluto ? 10% della
% di CVF prevista) o di decesso nei pazienti trattati con Ofev rispetto al placebo.
Qualità di vita
Il cambiamento della media aggiustata rispetto al basale del punteggio totale K-BILD alla
settimana 52 era di -0,79 unità nel gruppo placebo e di 0,55 nel gruppo Ofev. La differenza tra i gruppi di trattamento era di 1,34 (IC 95%: -0,31; 2,98; p nominale=0,1115).
Il cambiamento assoluto della media aggiustata rispetto al basale del punteggio del dominio della dispnea del questionario sui sintomi L-PF (Living with Pulmonary Fibrosis) alla settimana 52 era di 4,28 nel gruppo Ofev rispetto a 7,81 nel gruppo placebo. La differenza media aggiustata tra i gruppi a favore di Ofev era di -3,53 (IC 95%: -6,14; -0,92, p nominale=0,0081). Il cambiamento assoluto della media aggiustata rispetto al basale del punteggio del dominio della tosse del questionario sui sintomi L-PF alla settimana 52 era di -1,84 nel gruppo Ofev rispetto a 4,25 nel gruppo placebo. La differenza
media aggiustata tra i gruppi a favore di Ofev era di -6,09 (IC 95%: -9,65; -2,53; p nominale=0,0008).
Malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD)
L’efficacia clinica di Ofev è stata studiata su pazienti con SSc-ILD in uno studio di fase III, (SENSCIS), randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo. La diagnosi di SSc-ILD nei pazienti è stata fatta sulla base dei criteri di classificazione del 2013 per la SSc dell’American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism e di una tomografia computerizzata ad alta risoluzione del torace (HRCT) eseguita nei 12 mesi precedenti. Complessivamente 580 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere Ofev 150 mg due volte al giorno o placebo per almeno 52 settimane. Di questi i pazienti trattati sono stati 576. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato degli anticorpi anti-topoisomerasi (ATA). I singoli pazienti sono stati sottoposti a un trattamento di studio in cieco per un periodo fino a 100 settimane (esposizione mediana a Ofev di 15,4 mesi; esposizione media a Ofev 14,5 mesi).
L’endpoint primario era il tasso annuale di declino della CVF in 52 settimane. Gli endpoint secondari erano il cambiamento assoluto rispetto al basale del punteggio Rodnan Skin Score modificato (mRSS) alla settimana 52 e il cambiamento assoluto rispetto al basale del punteggio totale Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) alla settimana 52.
Nella popolazione globale, il 75,2% dei pazienti erano donne. L’età media (deviazione standard [DS, Min-Max]) era di 54,0 (12,2, 20-79) anni. Complessivamente, il 51,9% dei pazienti era affetto da sclerosi sistemica cutanea diffusa (SSc) mentre il 48,1% presentava una SSc cutanea limitata. Il tempo medio (DS) dalla prima insorgenza di sintomi non riconducibili al fenomeno di Raynaud era di
3,49 (1,7) anni. Il 49,0% dei pazienti era stabilmente in terapia con micofenolato al basale. I profili di sicurezza dei pazienti con o senza micofenolato al basale erano comparabili.
Tasso annuale di declino della CVF
Il tasso annuale di declino della CVF (mL) in 52 settimane si è significativamente ridotto di 41,0 mL nei pazienti trattati con Ofev rispetto a quelli trattati con placebo (Tabella 10), corrispondente a un effetto di trattamento relativo del 43,8%.
Tabella 10: Tasso annuale di declino della CVF (mL) in 52 settimane
| Placebo |
Ofev 150 mg due volte al giorno |
|
|---|---|---|
| Numero di pazienti analizzati | 288 | 287 |
| Tasso1 (ES) di declino in 52 settimane | -93,3 (13,5) | -52,4 (13,8) |
| Confronto verso placebo | ||
| Differenza1 | 41,0 | |
| IC 95% | (2,9, 79,0) | |
| valore p | <0,05 | |
1Basato su una regressione a coefficienti casuali con effetti categorici fissi di trattamento, stato ATA, sesso, effetti continui fissi di tempo, basale CVF [mL], età, altezza e comprendendo le interazioni trattamento-tempo e basale-tempo. L’effetto casuale è stato incluso per intercettazione specifica del paziente e tempo. Gli errori intrinseci al paziente sono stati modellati secondo una matrice di varianza e covarianza non strutturata. La variabilità interindividuale è stata modellata secondo una matrice di varianza e covarianza a componenti di varianza.
L’effetto di Ofev nella riduzione del tasso annuale di declino della CVF era simile nelle analisi di sensibilità pre-specificata e non è stata riscontrata nessuna eterogeneità nei sottogruppi pre-specificati (ad esempio, per età, sesso e uso di micofenolato).
Inoltre sono stati osservati effetti simili su altri endpoint della funzione polmonare, ad esempio cambiamento assoluto rispetto al basale della CVF in mL alla settimana 52 (Figura 5 e Tabella 11) e tasso di declino della CVF in % previsto in 52 settimane (Tabella 12), fornendo ulteriori elementi a sostegno degli effetti di Ofev sul rallentamento della progressione della SSc-ILD. Inoltre, un limitato numero di pazienti del gruppo Ofev ha avuto un declino assoluto previsto della CVF > 5% (20,6% nel gruppo Ofev rispetto al 28,5% nel gruppo placebo, OR=0,65, p=0,0287). Il declino relativo della CVF in mL > 10% era comparabile in entrambi i gruppi (16,7% nel gruppo Ofev rispetto al 18,1% nel gruppo placebo, OR=0,91, p=0,6842). In queste analisi, i valori mancanti della CVF alla settimana 52 sono stati imputati al peggior valore del paziente durante il trattamento.
Una analisi esplorativa dei dati fino a 100 settimane (durata massima del trattamento in SENSCIS) ha indicato che l’effetto di Ofev durante il trattamento sul rallentamento della progressione della SSc-ILD è continuato oltre le 52 settimane.
Figura 5: Media (ESM) del cambiamento osservato della CVF rispetto al basale (mL) in 52 settimane
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bid = due volte al giorno
Tabella 11: Cambiamento assoluto della CVF (mL) rispetto al basale alla settimana 52
| Placebo |
Ofev 150 mg due volte al giorno |
|
|---|---|---|
| Numero di pazienti analizzati | 288 | 288 |
| Media (DS) rispetto al basale | 2541,0 (815,5) | 2458,5 (735,9) |
| Media1 (ES) del cambiamento rispetto al basale alla settimana 52 | -101,0 (13,6) | -54,6 (13,9) |
| Confronto verso placebo | ||
| Media1 | 46,4 | |
| IC 95% | (8,1, 84,7) | |
| valore p | <0,05 | |
1Basato su Misure Ripetute a Modello Misto (MMRM), con effetti categorici fissi dello stato ATA, visita, interazione visita-trattamento, interazione visita-basale, età, sesso e altezza. La visita era la misura ripetuta. Gli errori intrinseci al paziente sono stati modellati secondo una matrice di varianza e covarianza non strutturata. La media aggiustata era basata su tutti i pazienti analizzati nel modello (non solo pazienti con un basale e una misura alla settimana 52).
Tabella 12: Tasso annuale di declino della CVF (% prevista) in 52 settimane
| Placebo |
Ofev 150 mg due volte al giorno |
|
|---|---|---|
| Numero di pazienti analizzati | 288 | 287 |
| Tasso1 (ES) di declino in 52 settimane | -2,6 (0,4) | -1,4 (0,4) |
| Confronto verso placebo | ||
| Differenza1 | 1,15 | |
| IC 95% | (0,09, 2,21) | |
| valore p | <0,05 | |
1Basato su una regressione a coefficienti casuali con effetti categorici fissi di trattamento, stato ATA, sesso, effetti continui fissi di tempo, basale CVF [% prevista] e comprendendo le interazioni trattamento-tempo e basale-tempo. L’effetto casuale random è stato incluso per intercettazione specifica del paziente e tempo. Gli errori intrinseci al paziente sono stati modellati secondo una matrice di varianza e covarianza non strutturata. La variabilità interindividuale è stata modellata secondo una matrice di varianza e covarianza a componenti di varianza.
Cambiamento rispetto al basale del punteggio Rodnan Skin Score modificato (mRSS) alla settimana 52
Il cambiamento assoluto della media aggiustata rispetto al basale del punteggio mRSS alla settimana 52 era comparabile tra il gruppo Ofev (-2,17 (IC 95% -2,69, -1,65)) e il gruppo placebo (-1,96
(IC 95% -2,48, -1,45)). La differenza media aggiustata tra i gruppi di trattamento era -0,21 (IC 95%
-0,94, 0,53; p = 0,5785).
Cambiamento rispetto al basale del punteggio totale St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) alla settimana 52
Il cambiamento assoluto della media aggiustata rispetto al basale del punteggio totale SGRQ alla settimana 52 era comparabile tra il gruppo Ofev (0,81 (IC 95% -0,92, 2,55)) e il gruppo placebo (-0,88 (IC 95% -2,58, 0,82)). La differenza media aggiustata tra i gruppi di trattamento era 1,69 (IC 95%
-0,73, 4,12; p = 0,1711).
Analisi della sopravvivenza
La mortalità complessiva nell’intero studio era comparabile tra il gruppo Ofev (N = 10; 3,5%) e il gruppo placebo (N = 9; 3,1%). L’analisi del tempo al decesso nell’intero studio ha prodotto un HR di 1,16 (IC 95% 0,47, 2,84; p = 0,7535).
Intervallo QT
In uno studio dedicato su pazienti con carcinoma a cellule renali, sono state registrate le misure degli intervalli QT/QTc ed è stato mostrato che una dose orale singola di 200 mg di nintedanib o dosi orali multiple di 200 mg di nintedanib somministrate due volte al giorno per 15 giorni non hanno prolungato l’intervallo QTcF.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Ofev in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’IPF (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps
Assorbimento
Nintedanib ha raggiunto le concentrazioni plasmatiche massime circa 2-4 ore dopo la somministrazione per via orale di capsule molli di gelatina a stomaco pieno (intervallo 0,5-8 ore). La biodisponibilità assoluta di una dose di 100 mg era pari al 4,69% (IC 90%: 3,615 – 6,078) nei volontari sani. L’assorbimento e la biodisponibilità sono ridotti dagli effetti del trasportatore e in maniera significativa dal metabolismo di primo passaggio. La proporzionalità della dose era dimostrata dall’aumento dell’esposizione a nintedanib (intervallo della dose 50-450 mg una volta al giorno e
150-300 mg due volte al giorno). Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono state raggiunte al massimo entro una settimana di somministrazione.
Dopo l’assunzione di cibo l’esposizione a nintedanib aumentava di circa il 20% rispetto alla somministrazione in condizioni di digiuno (IC: 95,3 – 152,5%) e l’assorbimento ne risultava rallentato (tmax mediano a digiuno: 2,00 ore; a stomaco pieno: 3,98 ore).
Distribuzione
Nintedanib segue una cinetica di distribuzione almeno bifasica. Dopo l’infusione endovenosa è stato osservato un volume elevato di distribuzione (Vss: 1.050 L, 45,0% gCV).
Il legame proteico in vitro di nintedanib nel plasma umano era elevato, con una frazione legata pari al 97,8%. L’albumina sierica è considerata la proteina con maggiore capacità di legame. Nintedanib è distribuito principalmente nel plasma, con un rapporto sangue/plasma pari a 0,869.
Biotrasformazione
La reazione metabolica prevalente per nintedanib è la scissione idrolitica tramite le esterasi, che porta alla formazione di BIBF 1202 con il gruppo funzionale acido libero. BIBF 1202 viene successivamente glucuronidato dagli enzimi uridina 5?-difosfoglucuronosiltransferasi (UGT), nello specifico da UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 e UGT 1A10, a BIBF 1202 glucuronide.
Solo una quantità ridotta della biotrasformazione di nintedanib era a carico del CYP, in cui il principale enzima coinvolto era CYP 3A4. Non è stato possibile rilevare il principale metabolita CYP- dipendente nel plasma nello studio ADME condotto sull’uomo. In vitro, il metabolismo CYP- dipendente era responsabile di circa il 5%, rispetto al 25% della scissione degli esteri. Nintedanib, BIBF 1202 e BIBF 1202 glucuronide non inibivano né inducevano gli enzimi CYP negli studi preclinici. Non si prevedono pertanto interazioni farmacologiche tra nintedanib e i substrati, gli inibitori o gli induttori del CYP.
Eliminazione
La clearance plasmatica totale dopo l’infusione endovenosa era elevata (CL: 1,390 mL/min,
28,8% gCV). L’escrezione urinaria del principio attivo non modificato entro 48 ore era pari allo 0,05% della dose (31,5% gCV) dopo la somministrazione orale e pari a circa l’1,4% della dose (24,2% gCV) dopo la somministrazione endovenosa; la clearance renale era pari a 20 mL/min (32,6% gCV). La principale via di eliminazione della radioattività correlata al medicinale dopo somministrazione orale di [14C] nintedanib era l’escrezione per via fecale/biliare (93,4% della dose, 2,61% gCV). Il contributo all’escrezione renale della clearance totale era basso (0,649% della dose, 26,3% gCV). Il recupero
globale era considerato completo (oltre il 90%) entro i 4 giorni successivi alla somministrazione. L’emivita terminale di nintedanib era tra 10 e 15 ore (gCV pari a circa il 50%).
Linearità/Non linearità
La farmacocinetica (PK) di nintedanib può essere considerata lineare rispetto al tempo (cioè i dati per la dose singola possono essere estrapolati per ottenere i dati per la dose multipla). L’accumulo con somministrazioni multiple era pari a 1,04 volte per la Cmax e 1,38 volte per l’AUC?. Le concentrazioni minime di nintedanib erano stabili per oltre un anno.
Trasporto
Nintedanib è un substrato della P-gp. Per il potenziale di interazione di nintedanib con questo trasportatore, vedere paragrafo 4.5. Nintedanib non si è dimostrato un substrato né un inibitore di OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 o MRP-2 in vitro. Nintedanib non si è dimostrato un substrato di BCRP. In vitro è stato osservato solo un debole potenziale inibitorio per OCT-1, BCRP e P-gp, ritenuto di rilevanza clinica ridotta. La stessa caratteristica è stata osservata per nintedanib come substrato di OCT-1.
Analisi farmacocinetica di popolazione nelle popolazioni speciali
Le proprietà farmacocinetiche di nintedanib erano simili nei volontari sani, nei pazienti con IPF, nei pazienti con altre ILD fibrosanti croniche con fenotipo progressivo, nei pazienti con SSc-ILD e nei pazienti oncologici. In base ai risultati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione (PopPK) condotta su pazienti con IPF e carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) (N=1.191) e in base a ricerche descrittive, l’esposizione a nintedanib non era influenzata dal sesso (corretto in base al peso corporeo), dalla compromissione renale lieve e moderata (stimata in base alla clearance della creatinina), dal consumo di alcol e dal genotipo P-gp. Le analisi PopPK hanno indicato effetti moderati sull’esposizione a nintedanib in base all’età, al peso corporeo e all’etnia (vedere dì seguìto). In base all’elevata variabilità interindividuale osservata nell’esposizione, questi effetti non sono considerati clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.4).
Età
L’esposizione a nintedanib aumenta in modo lineare con l’età. L’AUC?,ss era diminuita del 16% per un paziente di 45 anni ed era aumentata del 13% per un paziente di 76 anni rispetto ad un paziente con età pari alla mediana di 62 anni. L’intervallo di età coperto dall’analisi era dai 29 agli 85 anni; circa il 5% della popolazione aveva più di 75 anni. In base ad un modello PopPK, è stato osservato un aumento dell’esposizione a nintedanib di circa il 20 – 25% nei pazienti di età ? 75 anni rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni.
Non sono stati condotti studi su popolazioni pediatriche.
Peso corporeo
È stata osservata una correlazione inversa fra peso corporeo ed esposizione a nintedanib. L’AUC?,ss era aumentata del 25% per un paziente di 50 kg (5° percentile) ed era diminuita del 19% per un paziente di 100 kg (95° percentile) rispetto ad un paziente con il peso mediano di 71,5 kg.
Etnia
L’esposizione media della popolazione a nintedanib era maggiore del 33 – 50% nei pazienti cinesi, taiwanesi e indiani ed era maggiore del 16% nei pazienti giapponesi, mentre era inferiore del 16 – 22% nei pazienti coreani rispetto ai pazienti caucasici (dati corretti in base al peso corporeo). I dati disponibili sui soggetti di etnia africana erano molto limitati, ma rientravano nello stesso range dei dati disponibili per i soggetti caucasici.
Compromissione epatica
In uno specifico studio di fase I su dose singola confrontato con soggetti sani, l’esposizione a nintedanib in base alla Cmax e all’AUC era di 2,2 volte maggiore nei volontari con compromissione epatica lieve (Child Pugh A, 90% IC 1,3-3,7 per Cmax e 1,2-3,8 per AUC rispettivamente). Nei volontari con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) l’esposizione era rispettivamente di 7,6 volte maggiore in base alla Cmax (90% IC 4,4-13,2) e di 8,7 volte maggiore (90% IC 5,7-13,1) in
base all’AUC, rispetto ai volontari sani. I soggetti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) non sono stati studiati.
Trattamento in concomitanza con pirfenidone
Il trattamento di nintedanib in concomitanza con pirfenidone è stato valutato in uno studio farmacocinetico dedicato su pazienti con IPF. Il gruppo 1 ha ricevuto un’unica dose di nintedanib 150 mg prima e dopo titolazione di pirfenidone a 801 mg tre volte al giorno in condizioni di stabilità clinica (N=20 pazienti trattati). Il gruppo 2 ha ricevuto un trattamento in condizioni di stabilità clinica di pirfenidone 801 mg tre volte al giorno e ne è stato definito il profilo PK prima e dopo almeno
7 giorni di trattamento in concomitanza con nintedanib 150 mg due volte al giorno (N=17 pazienti trattati). Nel gruppo 1, le percentuali geometriche medie aggiustate (intervallo di confidenza (IC) 90%) erano pari al 93% (57% – 151%) e al 96% (70% – 131%) rispettivamente per la Cmax e l’AUC0-tz di nintedanib (n=12 per confronto intraindividuo). Nel gruppo 2, le percentuali geometriche medie aggiustate (intervallo di confidenza (IC) 90%) erano pari al 97% (86% – 110%) e al 95%
(86% – 106%) rispettivamente per la Cmax,ss e l’AUC?,ss di pirfenidone (n=12 per confronto intraindividuo).
Sulla base dei risultati, non vi è alcuna evidenza di un’interazione farmacocinetica rilevante farmaco- farmaco tra nintedanib e pirfenidone somministrati in associazione (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento in concomitanza con bosentan
In uno studio farmacocinetico dedicato, il trattamento di Ofev in concomitanza con bosentan è stato studiato su volontari sani. I soggetti hanno ricevuto un’unica dose di 150 mg di Ofev prima e dopo dosi multiple da 125 mg di bosentan due volte al giorno allo stato stazionario. Le percentuali geometriche medie aggiustate (intervallo di confidenza (IC) 90%) erano del 103% (86% – 124%) e del 99% (91% – 107%) rispettivamente per la Cmax e l’AUC0-tz di nintedanib (n=13), a conferma che la somministrazione di nintedanib in concomitanza con bosentan non ha alterato la farmacocinetica di nintedanib.
Rapporto esposizione-risposta
Le analisi del rapporto esposizione-risposta nei pazienti con IPF e altre ILD fibrosanti croniche con fenotipo progressivo hanno indicato una debole relazione tra l’esposizione plasmatica a nintedanib e gli aumenti di ALT e/o AST. La dose effettivamente somministrata potrebbe essere un fattore predittivo migliore del rischio di sviluppare diarrea di qualsiasi intensità, anche se non è possibile escludere l’esposizione plasmatica come fattore di rischio (vedere paragrafo 4.4).
Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps: dati sulla sicurezza
Tossicologia generale
Gli studi di tossicità a dose singola nel ratto e nel topo hanno indicato un basso potenziale di tossicità acuta per nintedanib. Negli studi di tossicità a dose ripetuta nel ratto, gli effetti avversi (ad esempio ispessimento delle placche epifisarie, lesioni a carico degli incisivi) erano correlati principalmente al meccanismo d’azione di nintedanib (cioè inibizione del VEGFR-2). Queste modifiche sono note per altri inibitori del VEGFR-2 e possono essere considerate effetti di classe.
In studi di tossicità condotti su animali non roditori sono stati osservati diarrea e vomito, accompagnati da riduzione del consumo di cibo e da perdita di peso corporeo.
Non vi era evidenza di aumenti degli enzimi epatici nel ratto, nel cane e nelle scimmie cynomolgus. Lievi aumenti degli enzimi epatici, non dovuti ad effetti avversi come la diarrea, sono stati osservati solo nelle scimmie rhesus.
Tossicità riproduttiva
Nel ratto, la mortalità embrio-fetale e gli effetti teratogeni sono stati osservati a livelli di esposizione inferiori all’esposizione umana alla MRHD di 150 mg due volte al giorno. Inoltre sono stati osservati effetti sullo sviluppo dello scheletro assiale e sullo sviluppo delle grandi arterie, a livelli di esposizione sub-terapeutici.
Nel coniglio, la mortalità embrio-fetale e gli effetti teratogeni sono stati osservati ad un’esposizione di circa 3 volte superiore rispetto alla MRHD; tuttavia sono stati notati effetti ambigui sullo sviluppo embrio-fetale dello scheletro assiale e del cuore già ad un’esposizione inferiore alla MRHD di 150 mg due volte al giorno.
In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale nel ratto, sono stati osservati effetti sullo sviluppo pre- e post-natale ad un’esposizione inferiore rispetto alla MRHD.
Uno studio sulla fertilità maschile e sulle fasi iniziali dello sviluppo embrionale fino all’impianto, condotto sui ratti, non ha rivelato effetti sull’apparato riproduttivo maschile e sulla fertilità maschile.
Nel ratto, piccole quantità di nintedanib radiomarcato e/o dei suoi metaboliti sono escrete nel latte (? 0,5% della dose somministrata).
Da studi di carcinogenicità della durata di 2 anni condotti su topi e ratti non è risultata evidenza di potenziale cancerogeno di nintedanib.
Gli studi di genotossicità non hanno indicato potenziale mutageno per nintedanib.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps
Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps: interazioni
Glicoproteina P (P-gp)
Nintedanib è un substrato della P-gp (vedere paragrafo 5.2). La co-somministrazione con ketoconazolo, un potente inibitore della P-gp, ha aumentato l’esposizione a nintedanib di 1,61 volte per quanto riguarda l’AUC e di 1,83 volte per quanto riguarda la Cmax in uno studio specifico di interazione farmacologica. In uno studio di interazione farmacologica con rifampicina, un potente induttore della P-gp, l’esposizione a nintedanib risultava diminuita al 50,3% per quanto riguarda l’AUC e al 60,3% per la Cmax nella co-somministrazione con rifampicina rispetto alla somministrazione del solo nintedanib. Se somministrati in associazione con Ofev, alcuni potenti inibitori della P-gp (ad esempio ketoconazolo, eritromicina o ciclosporina) possono aumentare
l’esposizione a nintedanib. In tali casi i pazienti devono essere monitorati attentamente per verificare la tollerabilità di nintedanib. La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Ofev (vedere paragrafo 4.2).
I potenti induttori della P-gp (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni) possono diminuire l’esposizione a nintedanib. Deve essere considerata la scelta di un medicinale alternativo da utilizzare in associazione che abbia un potenziale di induzione della P-gp minimo o assente.
Enzimi del citocromo (CYP)
Solo una minima parte della biotrasformazione di nintedanib era a carico del CYP. Nintedanib e i suoi metaboliti, BIBF 1202 con il gruppo funzionale acido libero e il suo glucuronide, non inibivano né inducevano gli enzimi CYP negli studi preclinici (vedere paragrafo 5.2). Si ritiene che la probabilità di interazioni farmacologiche con nintedanib sulla base del metabolismo del CYP sia bassa.
Associazione con altri medicinali
Le potenziali interazioni di nintedanib con i contraccettivi ormonali non sono state analizzate.
L’associazione di nintedanib con bosentan non ha alterato la farmacocinetica di nintedanib (vedere paragrafo 5.2).
Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Ofev altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere invitati a usare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari durante il trattamento con Ofev.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco