Oftaquix (Levofloxacina Emiidrato): sicurezza e modo d’azione
Oftaquix (Levofloxacina Emiidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Oftaquix 5 mg/ml collirio è indicato per il trattamento topico di infezioni oculari esterne di origine batterica in pazienti di età ?1 anno causate da microrganismi sensibili alla levofloxacina (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Prestare attenzione alle linee guida ufficiali per l’uso appropriato di agenti antibatterici.
Oftaquix è indicato negli adulti, nei bambini di età compresa tra ?1 anno e 12 anni e negli adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni.
Oftaquix: come funziona?
Ma come funziona Oftaquix? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Oftaquix
Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, antinfettivi, fluorochinoloni. Codice ATC: S01AE05.
La levofloxacina è l’isomero L della sostanza medicinale racemica ofloxacina. L’attività antibatterica dell’ofloxacina risiede principalmente nell’isomero L.
Meccanismo d’azione
Come agente antibatterico della classe dei fluorochinoloni, la levofloxacina inibisce gli enzimi batterici topoisomerasi di tipo II—DNA girasi e topoisomerasi IV. I target della levofloxacina sono, principalmente, la DNA girasi nei batteri gram-negativi e la topoisomerasi IV nei batteri gram-positivi.
Meccanismi di resistenza
La resistenza batterica alla levofloxacina può svilupparsi soprattutto attraverso due meccanismi principali: una riduzione della concentrazione intrabatterica del farmaco o alterazioni dei suoi enzimi target. Le alterazioni del sito target sono dovute a mutazioni nei geni cromosomiali codificanti la DNA girasi (gyrA e gyrB) e la topoisomerasi IV (parC e parE; grlA e grlB in Staphylococcus aureus). La resistenza dovuta a una bassa concentrazione intrabatterica del farmaco può essere legata a un’alterazione delle porine della membrana esterna (OmpF), con conseguente riduzione del passaggio dei fluorochinoloni all’interno dei batteri gram-negativi, oppure alle pompe di efflusso. La resistenza mediata dalle pompe di efflusso è stata descritta in pneumococchi (PmrA), stafilococchi (NorA), anaerobi e batteri gram-negativi. Infine, in Klebsiella pneumoniae e in E. coli è stata descritta una resistenza ai chinoloni mediata da plasmidi (determinata dal gene qnr).
Resistenza crociata
Può verificarsi resistenza crociata tra fluorochinoloni. Singole mutazioni non devono, necessariamente, determinare resistenza clinica; tuttavia, le mutazioni multiple, generalmente, determinano resistenza clinica a tutti i farmaci appartenenti a questa classe. Le porine alterate della membrana esterna e i sistemi di efflusso possono avere un ampio spettro di substrati: pertanto, i loro target possono comprendere diverse classi di agenti antibatterici, con conseguente resistenza multipla.
Break-points
I breakpoint MIC, che separano gli organismi sensibili da quelli mediamente sensibili e gli organismi mediamente sensibili dagli organismi resistenti, in accordo con i breakpoint EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), sono i seguenti:
Pseudomonas spp., Staphylococcus spp., Streptococcus A,B,C,G: sensibili ? 1 mg/l, resistenti > 2 mg/l
Streptococcus pneumoniae: sensibili ? 2 mg/l, resistenti > 2 mg/l
Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis: sensibili ? 1 mg/l, resistenti > 1 mg/l Tutti gli altri patogeni: sensibili ? 1 mg/l, resistenti > 2 mg/l
Spettro antibatterico
La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per alcune specie selezionate. Si consiglia di fare riferimento ad informazioni locali sulla resistenza, particolarmente nel trattamento di infezioni di grave entità. Le informazioni presentate offrono quindi solo una guida approssimativa sulla possibile sensibilità dei microrganismi alla levofloxacina. Se necessario, ci si rivolga agli esperti del settore se la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere dubbia l’utilità del medicinale perlomeno in alcuni tipi di infezione.
Nella tabella seguente sono elencate solamente le specie batteriche comunemente responsabili per infezioni oculari esterne, quali la congiuntivite.
Spettro antibatterico – categoria di sensibilità e caratteristiche di resistenza secondo EUCAST
| Categoria I: specie generalmente sensibili | |
|---|---|
| Microrganismi aerobi gram-positivi | |
| Staphylococcus aureus (MSSA)* | |
| Streptococcus pneumoniae | |
| Streptococcus pyogenes | |
| Streptococchi del gruppo viridans | |
| Microrganismi aerobi gram-negativi | |
| Escherichia coli | |
| Haemophilus influenzae | |
| Moraxella catarrhalis | |
| Pseudomonas aeruginosa | (isolati in comunità) |
| Altri microrganismi | |
| Chlamydia trachomatis |
(il trattamento dei pazienti con congiuntivite da clamidie deve comprendere un trattamento antimicrobico sistemico concomitante) |
| Categoria II: specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema | |
| Microrganismi aerobi gram-positivi | |
| Staphylococcus aureus (MRSA)** | |
| Staphylococcus epidermidis | |
| Microrganismi aerobi gram-negativi | |
| Pseudomonas aeruginosa | (isolati in ospedale) |
* MSSA = ceppi di Staphylococcus aureus sensibili alla meticillina
** MRSA = ceppi di Staphylococcus aureus resistenti alla meticillina
I dati sulla resistenza riportati in tabella si basano sui risultati di uno studio multicentrico di sorveglianza (studio oftalmico) sulla prevalenza della resistenza negli isolati batterici ottenuti da pazienti con infezioni oculari in Germania, nel periodo giugno-novembre 2004.
In base la loro sensibilità in vitro e la concentrazione plasmatica raggiunta dopo terapia sistemica, gli organismi sono stati classificati come levofloxacina-sensibili. La terapia topica raggiunge picchi più alti di concentrazione trovati nel sangue. Comunque, non è noto se o come la cinetica del farmaco dopo trattamento topico a livello oculare può modificare l’attività batterica della levofloxacina.
Popolazione pediatrica
Le proprietà farmacodinamiche sono le stesse negli adulti e nei bambini di età ?1 anno.
Oftaquix: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Oftaquix, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Oftaquix
Dopo l’instillazione oculare, la levofloxacina è ben mantenuta nel film lacrimale.
In uno studio su volontari sani, le concentrazioni medie di levofloxacina nel film lacrimale misurate quattro e sei ore dopo la somministrazione topica sono state rispettivamente di 17,0 e 6,6 µg/ml. Cinque di sei soggetti
studiati avevano una concentrazione di 2 µg/ml o superiore 4 ore dopo la somministrazione. Quattro di sei soggetti hanno mantenuto questa concentrazione per 6 ore dopo la somministrazione.
La concentrazione di levofloxacina nel plasma è stata misurata in 15 volontari adulti sani in vari momenti, durante un trattamento della durata di 15 giorni con la soluzione Oftaquix 5 mg/ml collirio. I livelli medi di concentrazione di levofloxacina nel plasma, un’ora dopo la somministrazione, variavano da 0,86 ng/ml (1° giorno) a 2,05 ng/ml (15° giorno). La concentrazione media massima di levofloxacina pari a 2,25 ng/ml, è stata riscontrata il quarto giorno, in seguito a due giorni di dosaggio ogni due ore, per un totale di 8 dosi al giorno. Le concentrazioni massime di levofloxacina sono aumentate da 0,94 ng/ml (1° giorno) a 2,15 ng/ml (15° giorno), quindi più di 1000 volte inferiori a quelle riportate dopo dosaggi orali standard di levofloxacina.
Al momento attuale non sono note le concentrazioni di levofloxacina raggiunte nel plasma a seguito di una sua applicazione negli occhi infetti.
Oftaquix: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Oftaquix agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Oftaquix è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Oftaquix: dati sulla sicurezza
Effetti preclinici sono stati osservati dopo instillazione di una soluzione di Oftaquix 5 mg/ml collirio ed in seguito a trattamenti superiori alla massima esposizione per l’uomo, evidenziando piccole attinenze all’uso clinico.
Studi sugli animali hanno mostrato che gli inibitori della girasi causano danni alle cartilagini articolari di organismi in accrescimento.
Come altri fluorochinoloni, la levofloxacina ha dimostrato effetti (formazione di bolle e cavità) sulla cartilagine dei topi e dei cani in seguito ad elevate somministrazioni orali.
Non può essere esclusa una potenziale catarattogenesi non avendo a disposizione evidenze specifiche. In base a dati recenti non possono essere esclusi con certezza disturbi visivi negli animali.
Tossicità riproduttiva
La levofloxacina in dosi orali fino a 810 mg/kg al giorno non è teratogenica nei topi. Poiché è stato provato il completo assorbimento della levofloxacina la cinetica è lineare. Non si notano differenze nei parametri farmacocinetici tra dosi singole e multiple somministrate per via orale. L’esposizione sistemica in topi con dosaggio di 810 mg/kg al giorno è approssimativamente 50.000 volte superiore a quella raggiunta negli esseri umani dopo dosaggi di 2 gocce di Oftaquix 5 mg/ml collirio in entrambi gli occhi. Nei ratti, la dose più elevata ha causato aumento della mortalità fetale e ritardo della maturazione assieme a tossicità materna. Non sono stati osservati effetti teratogenici in conigli a cui sono state somministrate dosi massime di 50 mg/kg al giorno per via orale o di 25 mg/kg al giorno per endovena.
La levofloxacina non ha causato disturbi della fertilità nei ratti a cui sono state somministrate dosi massime di 360 mg/kg al giorno per via orale, il che significa una concentrazione di plasma circa 16.000 volte superiore a quella raggiunta dopo 8 instillazioni oculari negli esseri umani.
Genotossicità
La levofloxacina non ha indotto mutazioni genetiche nelle cellule batteriche o dei mammiferi, ma ha provocato aberrazioni cromosomiche nelle cellule polmonari in vitro (CHL) di criceto cinese, a una dose pari o superiore a 100 µg/ml, in assenza di attivazione metabolica. I test in vivo non hanno dimostrato alcun potenziale genotossico.
Potenziale fototossico
Studi sui topi dopo dosaggi orali e per via endovenosa hanno dimostrato l’attività fototossica della levofloxacina solo in caso di dosi molto elevate. Non è stato osservato alcun potenziale di fotosensibilizzazione cutanea, né di fototossicità cutanea dopo l’applicazione di una soluzione oftalmica di levofloxacina al 3% sulla pelle rasata di cavie. La levofloxacina non ha dimostrato alcun potenziale genotossico in un saggio fotomutagenico, mentre in uno studio di fotocarcinogenicità ha ridotto lo sviluppo tumorale.
Potenziale carcinogenico
In uno studio carcinogenico a lungo termine nei topi, la levofloxacina non ha manifestato alcun potenziale carcinogenico o tumorigenico in seguito ad una somministrazione quotidiana nella dieta di una dose massima di circa 100 mg/kg al giorno per un periodo di 2 anni.
Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA)
La concentrazione ambientale prevista calcolata (PECSurfacewater) per Oftaquix 5 mg/ml collirio è sotto il limite di azione di 0,01 µg/l e il valore LogKow della levofloxacina è sotto il limite di azione di 4,5.
È estremamente improbabile che Oftaquix 5 mg/ml collirio rappresenti un rischio per l’ambiente, perché nessun altro problema ambientale appare sussistere per questo prodotto e per il suo principio attivo levofloxacina.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Oftaquix: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Oftaquix
Oftaquix: interazioni
Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con Oftaquix 5 mg/ml collirio.
Dato che le concentrazioni massime nel plasma di levofloxacina dopo somministrazione oculare sono almeno 1000 volte inferiori a quelle riportate dopo dosaggi orali standard, è improbabile che, a causa dell’uso sistemico di Oftaquix 5 mg/ml collirio, le interazioni siano clinicamente rilevanti.
Popolazione pediatrica
Non sono stati eseguiti studi di interazione.
Oftaquix: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Oftaquix: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Oftaquix altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Possono presentarsi alcuni effetti transitori sulla vista, si consiglia al paziente di attendere la loro scomparsa prima di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco