Osseor 2 g granulato per sospensione orale (Stronzio Ranelato): sicurezza e modo d’azione
Osseor 2 g granulato per sospensione orale (Stronzio Ranelato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento dell’osteoporosi severa:
nelle donne in postmenopausa
negli uomini adulti
ad alto rischio di fratture, per i quali il trattamento con altri medicinali approvati per la terapia dell’osteoporosi non sia possibile a causa, ad esempio, di controindicazioni o intolleranza.
Nelle donne in postmenopausa il ranelato di stronzio riduce il rischio di fratture vertebrali e dell’anca (vedere paragrafo 5.1).
La decisione di prescrivere il ranelato di stronzio deve essere basata su una valutazione dei rischi globali del singolo paziente (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).
Osseor 2 g granulato per sospensione orale: come funziona?
Ma come funziona Osseor 2 g granulato per sospensione orale? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Osseor 2 g granulato per sospensione orale
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle malattie delle ossa – Altri farmaci che agiscono sulla struttura e sulla mineralizzazione ossea, codice ATC: M05BX03.
Meccanismo d’azione
In vitro, il ranelato di stronzio:
aumenta la formazione dell’osso nelle colture di tessuto osseo, così come la replicazione dei precursori degli osteoblasti e la sintesi del collagene nelle colture di cellule ossee.
diminuisce il riassorbimento dell’osso riducendo la differenziazione degli osteoclasti e la loro attività di riassorbimento.
Questo determina un riequilibrio del turnover osseo a favore della sua formazione.
L’attività del ranelato di stronzio è stata dimostrata in diversi studi sperimentali. In particolare, in ratti integri, il ranelato di stronzio aumenta la massa trabecolare ossea, il numero e lo spessore delle trabecole; questo determina un miglioramento della resistenza dell’osso.
Lo stronzio è assorbito principalmente sulla superficie cristallina, e solo in misura limitata si sostituisce al calcio nel cristallo di apatite nell’osso di recente formazione sia negli animali che nell’uomo in trattamento. Il ranelato di stronzio non modifica le caratteristiche del cristallo osseo. In biopsie di ossa della cresta iliaca effettuate dopo un trattamento con 2 g/die di ranelato di stronzio fino a 60 mesi negli studi di fase III, non sono stati osservati effetti deleteri sulla qualità dell’osso o sulla mineralizzazione.
Gli effetti combinati della distribuzione dello stronzio nelle ossa (vedere paragrafo 5.2) e del maggiore assorbimento ai raggi X dello stronzio rispetto al calcio, portano ad un aumento del valore della densitometria ossea (BMD), misurata mediante assorbimetria fotonica a doppio raggio (DXA). I dati disponibili indicano che questi fattori incidono approssimativamente per il 50% sui cambiamenti osservati nella BMD nel corso dei 3 anni di trattamento con OSSEOR 2 g/die. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si valutano i cambiamenti della BMD durante il trattamento con OSSEOR. Negli studi di fase III, che hanno dimostrato l’efficacia del trattamento con OSSEOR nel ridurre le fratture, OSSEOR ha aumentato la BMD media rispetto all’inclusione approssimativamente del 4% ogni anno a livello delle vertebre lombari e del 2% ogni anno a livello del collo del femore, la quale raggiunge, a seconda dello studio, rispettivamente dal 13 al 15% e dal 5 al 6% dopo 3 anni.
Negli studi di fase III, rispetto a placebo, i marker biochimici della formazione dell’osso (fosfatasi alcalina specifica e propeptide C-terminale del procollagene di tipo I) sono aumentati e quelli del riassorbimento osseo (il C-telopeptide serico e i cross link urinari di N-telopeptide) sono diminuiti a partire dal terzo mese fino al terzo anno di trattamento.
Oltre agli effetti farmacologici primari del ranelato di stronzio, sono state osservate lievi riduzioni dei livelli sierici di calcio e di ormone paratiroideo (PTH), aumento della concentrazione ematica del fosforo e dell’attività della fosfatasi alcalina totale, senza riscontrare conseguenze cliniche.
Efficacia clinica
L’osteoporosi è definita come BMD della colonna vertebrale o dell’anca da 2,5 o più deviazioni standard inferiore rispetto al valore medio della popolazione giovane normale. Alcuni fattori di rischio sono associati all’osteoporosi postmenopausale, tra cui una bassa massa ossea, una bassa densità minerale ossea, una
menopausa precoce, il fumo e un’anamnesi familiare di osteoporosi. La conseguenza clinica dell’osteoporosi sono le fratture. Il rischio di fratture aumenta con l’aumentare del numero dei fattori di rischio.
Trattamento dell’osteoporosi postmenopausale
Il programma di studi per valutare la riduzione delle fratture con OSSEOR è stato costituito da due studi di fase III controllati vs placebo: lo studio SOTI e lo studio TROPOS. Lo studio SOTI ha coinvolto 1.649 donne in postmenopausa con osteoporosi documentata (bassa BMD lombare e prevalenti fratture vertebrali) e di età media di 70 anni. Lo studio TROPOS ha coinvolto 5.091 donne in postmenopausa con osteoporosi (bassa BMD del collo femorale e almeno una frattura in oltre la metà delle pazienti) e di età media di 77 anni. Insieme, gli studi SOTI e TROPOS hanno arruolato 1.556 pazienti di età superiore agli 80 anni al momento dell’inclusione (23,1% della popolazione degli studi). In entrambi gli studi, in aggiunta alla terapia (2 g/die di ranelato di stronzio o di placebo), le pazienti assumevano adeguati supplementi di calcio e di vitamina D.
OSSEOR ha ridotto del 41% il rischio relativo di nuove fratture vertebrali nei 3 anni di trattamento nello studio SOTI (tabella 1). L’effetto è stato significativo a partire dal primo anno. Benefici simili sono stati dimostrati nelle donne con fratture multiple al momento dell’arruolamento. Con riferimento alle fratture vertebrali cliniche (definite come fratture associate a dolore alla schiena e/o diminuzione dell’altezza corporea di almeno 1 cm), il rischio relativo è stato ridotto del 38%. OSSEOR ha inoltre ridotto il numero delle pazienti con riduzione dell’altezza corporea di almeno 1 cm rispetto al placebo. La valutazione della qualità della vita tramite la scala specifica QUALIOST, così come i punteggi di percezione delle condizioni generali di salute della scala generale SF-36, indicano i benefici di OSSEOR, rispetto al placebo.
L’efficacia di OSSEOR nel ridurre il rischio di nuove fratture vertebrali è stata confermata dallo studio TROPOS, anche per le pazienti osteoporotiche senza fratture da fragilità, al momento dell’inclusione.
Tabella 1: Incidenza delle pazienti con fratture vertebrali e riduzione del rischio relativo
| Studio | Placebo | OSSEOR |
Riduzione del rischio relativo vs. placebo (95%CI), valore di p |
|---|---|---|---|
| SOTI | N=723 | N=719 | |
| Nuova frattura vertebrale nel corso dei 3 anni | 32,8% | 20,9% | 41% (27-52), p<0,001 |
| Nuova frattura vertebrale nel corso del 1 anno | 11,8% | 6,1% | 49% (26-64), p<0,001 |
| Nuova frattura vertebrale clinica nel corso dei 3 anni | 17,4% | 11,3% | 38% (17-53), p<0,001 |
| TROPOS | N=1.823 | N=1.817 | |
| Nuova frattura vertebrale nel corso dei 3 anni | 20,0% | 12,5% | 39% (27-49), p<0,001 |
Un’analisi congiunta degli studi SOTI e TROPOS ha dimostrato che, nelle pazienti di età superiore agli 80 anni al momento dell’inclusione, OSSEOR ha ridotto del 32% il rischio relativo di riportare nuove fratture vertebrali nei 3 anni di trattamento (incidenza del 19,1% con il ranelato di stronzio vs 26,5% con il placebo).
In una analisi a-posteriori delle pazienti degli studi SOTI e TROPOS con una BMD delle vertebre lombari e/o del collo femorale nell’intervallo di osteopenia al momento dell’inclusione e senza fratture prevalenti, ma con almeno un fattore di rischio addizionale di frattura (N=176), OSSEOR ha ridotto il rischio di una prima frattura vertebrale del 72% nei 3 anni (incidenza della frattura vertebrale 3,6% con il ranelato di stronzio vs 12,0% con il placebo).
Una analisi a-posteriori è stata effettuata in un sottogruppo di pazienti dello studio TROPOS di particolare interesse medico e ad alto rischio di fratture [definite come pazienti con un T-score BMD del collo del femore ?-3 SD (range della casa produttrice corrispondente a –2,4 SD secondo le NHANES III) e un’età > 74 anni (n = 1.977, ovvero il 40% della popolazione dello studio TROPOS)]. In questo gruppo, nei 3 anni di trattamento, OSSEOR ha ridotto il rischio di fratture dell’anca del 36% rispetto al placebo (tabella 2).
Tabella 2: Incidenza delle pazienti con fratture dell’anca e riduzione del rischio relativo nelle pazienti con BMD?-2,4 SD (NHANES III) ed età?74anni
Studio Placebo OSSEOR Riduzione del rischio relativo vs.
placebo (95%CI), valore di p
TROPOS N=995 N=982
Frattura dell’anca nel corso dei 3 anni
6,4% 4,3% 36% (0-59), p=0,046
Trattamento dell’osteoporosi nell’uomo
L’efficacia di OSSEOR è stata dimostrata negli uomini con osteoporosi in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 2 anni, con una analisi principale condotta dopo un anno in 243 pazienti (popolazione Intention to treat, 161 pazienti in trattamento con ranelato di stronzio) ad alto rischio di fratture (età media 72,7 anni; BMD media lombare con un valore T-score di -2,6; 28% di frattura vertebrale prevalente).
Tutti i pazienti ricevevano supplementi giornalieri di calcio (1000 mg) e di vitamina D (800 UI).
Sono stati osservati aumenti statisticamente significativi dei valori di BMD già dopo 6 mesi dall’inizio del trattamento con OSSEOR rispetto al placebo.
Nell’arco di 12 mesi è stato osservato un aumento statisticamente significativo dei valori di BMD media della colonna lombare, principale criterio di efficacia (E (SE) = 5,32 % (0,75); 95% CI = [3,86; 6,79]: p
<0,001), simile a quello osservato negli studi pivotal di fase III per la valutazione della riduzione delle fratture nelle donne in post-menopausa.
Sono stati osservati aumenti statisticamente significativi dei valori di BMD del collo del femore e di BMD del femore totale (p<0,001) dopo 12 mesi.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con OSSEOR in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’osteoporosi (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Osseor 2 g granulato per sospensione orale: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Osseor 2 g granulato per sospensione orale, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Osseor 2 g granulato per sospensione orale
Il ranelato di stronzio è costituito da 2 atomi di stronzio stabile e una molecola di acido ranelico, componente organica che rappresenta il miglior compromesso, in termini di peso molecolare, farmacocinetica ed accettabilità della specialità medicinale. La farmacocinetica dello stronzio e dell’acido ranelico è stata valutata in giovani volontari sani di sesso maschile, in donne sane in postmenopausa e, nel corso del trattamento a lungo termine, in uomini con osteoporosi e in donne con osteoporosi postmenopausale, anche anziane.
L’assorbimento, la distribuzione, il legame dell’acido ranelico con le proteine plasmatiche è basso a causa della sua alta polarità. Non c’è accumulo di acido ranelico e nessuna evidenza di metabolizzazione negli animali e negli esseri umani. L’acido ranelico assorbito viene rapidamente eliminato immodificato per via urinaria.
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta dello stronzio è pari al 25% (intervallo 19-27%) dopo una dose orale di 2 g di ranelato di stronzio. Le concentrazioni massime plasmatiche sono raggiunte 3-5 ore dopo una dose singola di 2 g.
Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 2 settimane di trattamento. L’assunzione di ranelato di stronzio con calcio o cibo riduce la biodisponibilità dello stronzio approssimativamente del 60 – 70%, nei confronti di una somministrazione 3 ore dopo un pasto. A causa dell’assorbimento relativamente lento dello stronzio, l’assunzione di cibo e di calcio prima e dopo l’assunzione di OSSEOR deve essere evitata. La supplementazione orale di vitamina D non interferisce con l’esposizione allo stronzio.
Distribuzione
Lo stronzio ha un volume di distribuzione di circa 1 l/Kg. Il legame dello stronzio con le proteine plasmatiche umane è basso (25%) e lo stronzio ha un’alta affinità per il tessuto osseo. La misurazione delle concentrazioni di stronzio in biopsie delle ossa di creste iliache di pazienti trattate fino a 60 mesi con 2 g/die di ranelato di stronzio, mostra che la concentrazione di stronzio nelle ossa può raggiungere un plateau dopo circa 3 anni di trattamento. Non ci sono dati su pazienti che dimostrino la cinetica di eliminazione dello stronzio dalle ossa dopo la sospensione.
Biotrasformazione
Eliminazione
L’eliminazione dello stronzio è indipendente dal tempo e dalla dose. L’emivita effettiva dello stronzio è di circa 60 ore. L’escrezione dello stronzio avviene attraverso i reni ed il tratto gastrointestinale. La sua clearance plasmatica è di circa 12 ml/min (CV 22%) e la sua clearance renale di circa 7 ml/min (CV 28%).
Farmacocinetica in particolari popolazioni
Anziani
Dati di farmacocinetica di popolazione non hanno mostrato alcuna correlazione tra l’età e la clearance apparente dello stronzio nella popolazione interessata.
Nei pazienti con insufficienza renale da media a moderata (clearance della creatinina 30–70 ml/min), la clearance dello stronzio diminuisce al diminuire della clearance della creatinina (approssimativamente una diminuzione del 30% nell’intervallo di clearance della creatinina da 30 a 70ml/min); questo comporta un aumento dei livelli plasmatici dello stronzio. Negli studi di fase III, l’85% delle pazienti aveva una clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min, il 6% inferiore a 30 ml/min all’inclusione e la clearance media della creatinina era di 50 ml/min. Non è pertanto richiesto alcun adattamento posologico nelle pazienti con insufficienza renale da media a moderata. Non ci sono dati farmacocinetici nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).
Insufficienza epatica
Non ci sono dati farmacocinetici nei pazienti con insufficienza epatica. A causa delle proprietà farmacocinetiche dello stronzio, non è atteso nessun effetto.
Osseor 2 g granulato per sospensione orale: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Osseor 2 g granulato per sospensione orale agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Osseor 2 g granulato per sospensione orale è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Osseor 2 g granulato per sospensione orale: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’essere umano sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, genotossicità, potenziale cancerogeno.
Nei roditori, la somministrazione orale e cronica di dosi elevate di ranelato di stronzio ha provocato anomalie dell’osso e dei denti, consistenti principalmente in fratture spontanee e in una mineralizzazione ritardata, reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Questi effetti sono stati riscontrati con un livello di stronzio nelle ossa 2-3 volte superiore rispetto ai livelli rilevati nell’uomo dopo un trattamento della durata massima di 3 anni. I dati sull’accumulo di ranelato di stronzio a livello scheletrico nell’esposizione a lungo termine sono limitati.
Studi di tossicità dello sviluppo hanno provocato anomalie dell’osso e dei denti nella prole di ratti e conigli (ad es. incurvamento delle ossa lunghe e di costole ondulate). Questi effetti sono reversibili dopo 8 settimane dalla interruzione del trattamento.
Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment – ERA)
La valutazione del rischio ambientale del ranelato di stronzio è stata condotta in accordo alle linee guida europee relative all’ERA.
Il ranelato di stronzio non presenta un rischio per l’ambiente.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Osseor 2 g granulato per sospensione orale: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Osseor 2 g granulato per sospensione orale
Osseor 2 g granulato per sospensione orale: interazioni
Lo stronzio interferisce con i metodi colorimetrici per la determinazione delle concentrazioni ematiche ed urinarie del calcio. Perciò, nella pratica clinica, devono essere usati metodi di spettrometria ad emissione atomica con plasma ad accoppiamento induttivo o di spettrometria ad assorbimento atomico per assicurare un’accurata valutazione delle concentrazioni ematiche ed urinarie di calcio.
Eccipiente
OSSEOR contiene aspartame, una fonte di fenilalanina, che può essere pericolosa per i pazienti affetti da fenilchetonuria.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Il cibo, il latte ed i suoi derivati, e le specialità medicinali contenenti calcio possono ridurre la biodisponibilità del ranelato di stronzio approssimativamente del 60 – 70%. Pertanto, la somministrazione di OSSEOR e di tali prodotti deve essere distanziata di almeno due ore (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Poiché a livello gastrointestinale i cationi bivalenti possono formare un complesso scarsamente assorbibile con le tetracicline orali (ad es. doxiciclina) e con gli antibiotici chinolonici (ad es. ciprofloxacina), non è raccomandata la somministrazione contemporanea di ranelato di stronzio con questi medicinali. Come misura precauzionale, l’assunzione di OSSEOR deve essere sospesa durante il trattamento con tetracicline orali o con antibiotici chinolonici.
Uno studio clinico in vivo sulle interazioni farmacologiche ha dimostrato che l’assunzione di idrossidi di alluminio e magnesio, nelle due ore antecedenti o contemporaneamente al ranelato di stronzio, causava una lieve diminuzione nell’assorbimento del ranelato di stronzio (diminuzione del 20 – 25% dell’AUC), mentre l’assorbimento rimaneva praticamente inalterato quando l’antiacido veniva somministrato due ore dopo il ranelato di stronzio. E’ pertanto preferibile assumere gli antiacidi almeno due ore dopo l’assunzione di OSSEOR. Tuttavia, poiché si raccomanda di assumere OSSEOR al momento di coricarsi, quando questo schema posologico non è applicabile, l’assunzione contemporanea rimane accettabile.
Non è stata osservata alcuna interazione con la supplementazione orale di vitamina D.
Nel corso degli studi clinici, non è stata dimostrata alcuna interazione clinica, né un significativo aumento dei livelli ematici di stronzio, con i medicinali che, nella pratica corrente, sono comunemente prescritti in concomitanza con OSSEOR, tra i quali: farmaci antinfiammatori non steroidei (compreso l’acido acetilsalicilico), anilidi (come il paracetamolo), H2 bloccanti ed inibitori della pompa protonica, diuretici, digossina e glicosidi cardiaci, nitrati organici ed altri vasodilatatori per patologie cardiache, calcio- antagonisti, beta-bloccanti, ACE-inibitori, antagonisti dell’angiotensina II, agonisti selettivi dei recettori beta-2-adrenergici, anticoagulanti orali, inibitori dell’aggregazione piastrinica, statine, fibrati e derivati delle benzodiazepine.
Osseor 2 g granulato per sospensione orale: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Osseor 2 g granulato per sospensione orale: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Il ranelato di stronzio non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco