Penthrox: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Penthrox (Metoxiflurano): sicurezza e modo d’azione

Penthrox (Metoxiflurano) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Trattamento di emergenza in caso di dolore da moderato a grave in pazienti adulti coscienti con trauma e dolore associato.

Penthrox: come funziona?

Ma come funziona Penthrox? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Penthrox

Categoria farmacoterapeutica: Analgesici, altri analgesici e antipiretici Codice ATC: N02BG09

Meccanismo di azione

Il meccanismo con cui metossiflurano esercita la sua attività analgesica non è stato completamente chiarito.

Effetti farmacodinamici

Il metossiflurano appartiene al gruppo di idrocarburi fluorurati degli anestetici volatili e fornisce analgesia per inalazione a basse concentrazioni nei pazienti coscienti. Alle dosi terapeutiche analgesiche per alleviare il dolore, può verificarsi una certa diminuzione della pressione arteriosa, che può essere accompagnata da bradicardia, il ritmo cardiaco è generalmente regolare, anche se può verificarsi sonnolenza. Il metossiflurano sensibilizza il miocardio all’adrenalina solo in minima parte.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di Penthrox sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo per il trattamento del dolore acuto in pazienti con traumi minori che si presentano in pronto soccorso. Sono stati reclutati 300 pazienti (151 hanno ricevuto metossiflurano e 149 placebo in un rapporto 1: 1). I pazienti con un punteggio del dolore da ? 4 a ? 7 della scala numerica del dolore erano eleggibili per lo studio. I punteggi del dolore medi (Visual Analogue Scale (VAS)) osservati al basale erano simili nel

gruppo metossiflurano (64,8) e placebo (64,0). Per quanto riguarda la variabile primaria di efficacia, la variazione media del dolore (VAS) dal basale a 5 min, 10 min, 15 min e 20 min è stata maggiore nel gruppo metossiflurano (-23,1, -28,9, -34,0 e -35,0 rispettivamente) rispetto al gruppo trattato con placebo (-11,3, -14,8, -15,5 e -19,0 rispettivamente). Nel complesso, vi è stata una differenza altamente significativa tra il gruppo metossiflurano e il gruppo placebo (stima dell’effetto del trattamento -15,1; 95% IC -19,2 a -11,0; p<0,0001). Il maggiore effetto del trattamento è stato osservato a 15 minuti (stima dell’effetto del trattamento -18,5). È stata effettuata un’analisi considerando rispondenti i pazienti con un miglioramento accertato di almeno il 30% rispetto al punteggio del dolore (VAS) al basale. I risultati di questa analisi hanno indicato che la percentuale di pazienti rispondenti a 5, 10, 15 e 20 minuti era significativamente maggiore per il gruppo metossiflurano (51,0%, 57,7%, 63,8%, 63,8%) rispetto al gruppo

placebo (23,5%, 30,9%, 33,6%, 37,6%), con p<0,0001 ad ogni time-point. Un totale di 126 pazienti (84,6%) nel gruppo metossiflurano ha sperimentato il primo sollievo dal dolore dopo 1- 10 inalazioni rispetto ai 76 pazienti (51%) del gruppo placebo.


Penthrox: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Penthrox, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Penthrox

Assorbimento

Metossiflurano ha i seguenti coefficienti di ripartizione:

un coefficiente acqua/gas di 4,5,

un coefficiente sangue/gas di 13 e

un coefficiente olio/gas di 825.

Il metossiflurano entra nei polmoni sottoforma di vapore ed è trasportato rapidamente nel sangue, quindi l’azione analgesica insorge velocemente.

Distribuzione

Il metossiflurano ha un elevato coefficiente olio/gas quindi è altamente lipofilo. Il metossiflurano diffonde facilmente nei tessuti grassi dove si deposita e viene rilasciato lentamente nei giorni successivi.

Biotrasformazione

Il metossiflurano nell’uomo subisce una biotrasformazione. Viene metabolizzato mediante declorurazione e o-demetilazione nel fegato, mediata dagli enzimi CYP 450, in particolare dal CYP 2E1 e CYP 2A6. Il metossiflurano viene metabolizzato in fluoro libero, acido ossalico, acido difluorometossiacetico e acido dicloroacetico. Sia il fluoro libero sia l’acido ossalico possono causare danno renale a concentrazioni superiori a quelle ottenibili con l’impiego di una singola dose analgesica. Il metossiflurano è più suscettibile al metabolismo di altri metil-etil- eteri alogenati e ha una maggiore propensione a diffondersi nei tessuti grassi. Quindi il metossiflurano viene rilasciato lentamente da questi depositi e diventa disponibile per la biotrasformazione per molti giorni.

Eliminazione

Circa il 60% del metossiflurano somministrato viene escreto nelle urine come fluoro organico, fluoruro e acido ossalico; il resto viene espirato inalterato o come anidride carbonica. Livelli più alti del picco di fluoruro nel sangue possono essere raggiunti prima in pazienti obesi rispetto a non obesi, e negli anziani.


Penthrox: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Penthrox agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Penthrox è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Penthrox: dati sulla sicurezza

Genotossicità e cancerogenicità

Il metossiflurano non è considerato mutageno come indicato in uno studio in vitro Ames e in uno studio del micronucleo in vivo nei ratti.

Non vi è alcuna prova evidente che il metossiflurano abbia proprietà cancerogene. Inoltre, il rischio potenziale è ridotto dal fatto che l’uso di Penthrox è indicato per una singola somministrazione o per un uso intermittente di breve durata.

Tossicità riproduttiva e dello sviluppo

Il metossiflurano non influisce sugli spermatozoi nei topi. In studi su topi e ratti, il metossiflurano ha attraversato la placenta, ma non ha dato evidenza di proprietà embriotossiche o teratogene. Tuttavia, è stato osservato un ritardo nello sviluppo fetale (riduzione del peso corporeo fetale e ossificazione ridotta) dopo somministrazioni ripetute nell’arco di 9 giorni. Il livello di dose senza effetti avversi osservati (NOAEL) per lo sviluppo embrio-fetale è stato 0,006% – 4h/giorno nei topi e vicino allo 0,01% – 8 h/giorno nei ratti. I valori di NOAEL nei topi e nei ratti rappresentano un margine da 1 a 2 volte in riferimento ai mg/kg e un margine da 0,1 a 0,3 volte in riferimento ai mg/m2 rispetto alla dose clinica massima proposta. Poiché Penthrox non è inteso per l’uso quotidiano, il rischio di ritardo nello sviluppo fetale è considerato molto basso.

Effetti epatici

La somministrazione ripetuta intermittente o continua di dosi subanestetiche di metossiflurano è stata associata ad alterazioni epatiche limitate e comunemente reversibili (metamorfosi dei grassi, livelli elevati di ALT/AST) in diverse specie. Un valore di NOAEL non è stato stabilito. Questi effetti sono stati osservati a esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto a quelle previste nel normale uso clinico del farmaco.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Penthrox: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Penthrox

Penthrox: interazioni

Non sono state riportate interazioni farmacologiche quando utilizzato con il dosaggio analgesico (3-6 ml).

Il metabolismo di metossiflurano è mediato dagli enzimi CYP 450, in modo particolare dal CYP 2E1 e in misura minore dal CYP 2A6. È possibile che induttori enzimatici (come alcool o isoniazide per CYP 2E1 e fenobarbital o rifampicina per CYP 2A6) che accelerano la velocità di metabolizzazione del metossiflurano possano aumentare la sua potenziale tossicità e l’uso concomitante con metossiflurano deve essere evitato.

L’uso concomitante di farmaci con metossiflurano (ad es. mezzi di contrasto e alcuni antibiotici), noti per avere un effetto nefrotossico, deve essere evitato in quanto potrebbe verificarsi un effetto additivo sulla nefrotossicità. Gli antibiotici noti per essere potenzialmente nefrotossici includono tetraciclina, gentamicina, colistina, polimixina B e amfotericina B. È consigliabile evitare di utilizzare l’anestesia con sevoflurano dopo analgesia con metossiflurano, poiché il sevoflurano aumenta i livelli di fluoro sierico e la nefrotossicità di metossiflurano è associata a livelli elevati di fluoro nel siero.

L’uso concomitante di Penthrox con farmaci deprimenti del SNC, quali oppioidi, sedativi o ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, miorilassanti, sedativi, antistaminici e alcol può determinare effetti depressivi aggiuntivi. Se gli oppioidi vengono somministrati in concomitanza con

Penthrox, il paziente deve essere strettamente monitorato, come è normale pratica clinica con gli oppioidi.

Quando metossiflurano è stato utilizzato per l’anestesia alle dosi più elevate di 40-60 ml, sono state segnalate:

interazione farmacologica con induttori degli enzimi epatici (ad esempio barbiturici) che aumenta il metabolismo del metossiflurano, in questo caso sono stati riportati pochi casi di nefrotossicità. Non esistono informazioni sufficienti per dimostrare se l’induzione enzimatica causa danni al fegato dopo una dose analgesica di metossiflurano.

Riduzione del flusso sanguigno renale e quindi effetto renale maggiore anticipato quando usato in combinazione con farmaci (ad esempio barbiturici) che riducono la gittata cardiaca.

Effetto di classe sulla depressione cardiaca che può essere aumentata da altri farmaci antiaritmici, per esempio practololo per via endovenosa durante la chirurgia cardiaca.


Penthrox: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Penthrox: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Il metossiflurano può avere un’influenza minima sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Capogiri e sonnolenza possono verificarsi dopo la somministrazione di metossiflurano (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari se avvertono sonnolenza o capogiri.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco