Pheburane 483 mg/g di granulato (Sodio Fenilbutirrato): sicurezza e modo d’azione
Pheburane 483 mg/g di granulato (Sodio Fenilbutirrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
PHEBURANE è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento cronico dei disturbi del ciclo dell’urea, compresa la carenza di sintetasi carbamilfosfatica, transcarbamilasi dell’ornitina o sintetasi arginino-succinica.
È indicato per tutti i pazienti con patologia ad insorgenza neonatale (mancanza totale di enzimi, che si manifesta nei primi 28 giorni di vita). È indicato anche in pazienti con manifestazione tardiva della malattia (carenza enzimatica parziale, che si manifesta dopo il primo mese di vita) e che hanno una storia di encefalopatia iperammonemica.
Pheburane 483 mg/g di granulato: come funziona?
Ma come funziona Pheburane 483 mg/g di granulato? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Pheburane 483 mg/g di granulato
Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, vari prodotti dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, codice ATC: A16AX03.
Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Il fenilbutirrato sodico è un profarmaco che viene rapidamente metabolizzato in fenilacetato. Il fenilacetato è un composto metabolicamente attivo che si coniuga con la glutamina per acetilazione
per formare fenilacetilglutamina che viene poi escreta dai reni. A livello molare, la fenilacetilglutamina si può paragonare all’urea (ognuna di esse contiene 2 moli di azoto), pertanto la fenilacetilglutamina fornisce una via alternativa per la escrezione dell’azoto di scarto.
Efficacia e sicurezza clinica
Sulla base di studi di escrezione della fenilacetilglutamina in pazienti con disturbi del ciclo dell’urea, è possibile stimare che per ogni grammo di fenilbutirrato sodico somministrato si producono tra 0,12 e 0,15 g di azoto. Di conseguenza il fenilbutirrato sodico riduce gli alti livelli di ammoniaca e di glutamina nel plasma in pazienti con disturbi del ciclo dell’urea. È importante che la diagnosi sia precoce e che il trattamento venga iniziato immediatamente per migliorare la sopravvivenza e l’esito clinico.
Nei pazienti con carenze ad insorgenza tardiva, compresi i soggetti di sesso femminile eterozigoti per carenza di transcarbamilasi dell’ornitina che avevano superato un episodio di encefalopatia iperammonemica ed erano stati poi trattati cronicamente con un limitato apporto proteico nella dieta e con fenilbutirrato sodico, il tasso di sopravvivenza è stato del 98%. La maggioranza di questi pazienti presentava un QI a un livello da medio a medio-basso/borderline di ritardo mentale. Le loro capacità cognitive sono rimaste relativamente stabili durante la terapia con fenilbutirrato. Non è probabile alcuna inversione dei deficit neurologici preesistenti con il trattamento e in alcuni pazienti il deterioramento neurologico può anche continuare.
Il trattamento con PHEBURANE può essere necessario per tutta la vita, a meno che non si opti per una procedura di trapianto epatico ortotopico.
Popolazione pediatrica
Nel passato, la forma ad insorgenza neonatale dei disturbi del ciclo dell’urea era quasi sempre letale entro il primo anno di vita, anche se trattata con dialisi peritoneale e con somministrazione di amminoacidi essenziali o di loro analoghi privi di azoto. Con l’emodialisi, con l’uso di percorsi alternativi per l’escrezione dell’azoto di scarto (fenilbutirrato sodico, benzoato sodico e fenilacetato sodico), con un limitato apporto proteico nella dieta e, in alcuni casi, con l’aggiunta di integratori di amminoacidi essenziali, il tasso di sopravvivenza dei neonati con diagnosi di disturbi del ciclo dell’urea dopo la nascita (tuttavia entro il primo mese di vita) è aumentato a quasi l’80 %, con la maggioranza dei decessi dovuta ad un episodio di encefalopatia iperammonemica acuta. I pazienti affetti da malattia ad insorgenza neonatale presentavano un’elevata incidenza di ritardo mentale.
Nei pazienti con diagnosi di disturbi del ciclo dell’urea durante la gravidanza e trattati prima dell’insorgenza di un episodio di encefalopatia iperammonemica, la sopravvivenza era del 100%, ma anche tra questi pazienti molti manifestavano successivamente carenze cognitive o altri deficit neurologici.
Pheburane 483 mg/g di granulato: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Pheburane 483 mg/g di granulato, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Pheburane 483 mg/g di granulato
È noto che il fenilbutirrato viene ossidato a fenilacetato, che si coniuga enzimaticamente alla glutamina per formare fenilacetilglutamina nel fegato e nei reni. Il fenilacetato viene anche idrolizzato dalle esterasi epatiche ed ematiche.
Le concentrazioni di fenilbutirrato e dei suoi metaboliti nel plasma e nell’urina sono state misurate in adulti sani tenuti a digiuno dopo aver ricevuto una dose singola di 5 g di fenilbutirrato sodico e in pazienti affetti da disturbi del ciclo dell’urea, emoglobinopatie e cirrosi, ai quali sono state somministrate una dose singola o dosi ripetute orali fino a 20 g/giorno (studi non controllati).
L’eliminazione del fenilbutirrato e dei suoi metaboliti è stata anche studiata in malati di cancro dopo una trasfusione endovenosa di fenilbutirrato sodico (fino a 2 g/m2) o di fenilacetato.
Assorbimento
Il fenilbutirrato assunto a digiuno viene assorbito rapidamente. Dopo l’assunzione di una sola dose di 5 g di fenilbutirrato sodico, in forma di granulato, i livelli misurabili di fenilbutirrato nel plasma erano rilevabili già 15 minuti dopo la somministrazione. Il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima era di 1 ora e la concentrazione media era di 195 µg/ml. Si calcola che l’emivita di eliminazione sia di 0,8 ore.
Non si conoscono gli effetti del cibo sull’assorbimento.
Distribuzione
Il volume di distribuzione del fenilbutirrato è di 0,2 l/kg.
Biotrasformazione
Dopo una dose singola di 5 g di fenilbutirrato sodico in forma di granulato, già a 30 e 60 minuti dalla somministrazione si riscontravano livelli plasmatici misurabili rispettivamente di fenilacetato e fenilacetilglutamina. Il tempo medio alla massima concentrazione era rispettivamente di 3,55 ore e di 3,23 ore e la concentrazione massima media era rispettivamente di 45,3 e 62,8 µg/ml. Si calcola che l’emivita di eliminazione sia rispettivamente di 1,3 ore e di 2,4 ore.
Studi con elevate dosi per via endovenosa di fenilacetato hanno mostrato una farmacocinetica non lineare, caratterizzata da metabolizzazione saturabile in fenilacetilglutamina. La somministrazione ripetuta con fenilacetato ha mostrato evidenza di un’induzione della clearance.
Nella maggioranza dei pazienti con disturbi del ciclo dell’urea o emoglobinopatie che hanno ricevuto varie dosi di fenilbutirrato (da 300-650 mg/kg/giorno fino a 20 g/giorno) non è stato possibile misurare alcun livello plasmatico di fenilacetato dopo il digiuno notturno. Nei pazienti con insufficienza epatica, la conversione del fenilacetato in fenilacetilglutamina può risultare relativamente più lenta.
Tre pazienti affetti da cirrosi (su 6) che hanno ricevuto una somministrazione ripetuta per via orale di fenilbutirrato sodico (20 g/giorno in tre dosi), il terzo giorno hanno evidenziato elevati livelli plasmatici di fenilacetato che erano cinque volte maggiori di quelli raggiunti dopo la prima dose.
In volontari sani si sono riscontrate differenze tra i sessi nei parametri farmacocinetici di fenilbutirrato e fenilacetato (AUC e Cmax all’incirca maggiori del 30-50 % nelle donne) ma non di fenilacetilglutamina. Questo fenomeno può essere dovuto alla lipofilia del fenilbutirrato di sodio e alle conseguenti differenze del volume di distribuzione.
Escrezione
Circa l’80-100% del farmaco viene escreto dai reni nelle 24 ore come prodotto coniugato, fenilacetilglutamina.
Pheburane 483 mg/g di granulato: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Pheburane 483 mg/g di granulato agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Pheburane 483 mg/g di granulato è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Pheburane 483 mg/g di granulato: dati sulla sicurezza
L’esposizione prenatale dei neonati di ratto al fenilacetato (il metabolita attivo del fenilbutirrato) ha prodotto lesioni nelle cellule piramidali corticali; le spine dendritiche erano più lunghe e sottili della norma e di numero minore (vedere paragrafo 4.6).
In seguito alla somministrazione per via sottocutanea di elevate dosi di fenilacetato (190-474 mg/kg) a neonati di ratto, si sono osservate una diminuita proliferazione e una maggiore perdita di neuroni,
nonché una riduzione della mielina del SNC. La maturazione delle sinapsi cerebrali è stata ritardata ed è stato ridotto il numero delle terminazioni nervose cerebrali funzionanti, ostacolando in tal modo lo sviluppo cerebrale (vedere paragrafo 4.6).
Il fenilbutirrato di sodio è risultato negativo in 2 test di mutagenesi, il test di Ames e il test dei micronuclei. I risultati del test di Ames indicano che il fenilbutirrato sodico non induce effetti mutageni con o senza attivazione metabolica.
I risultati del test dei micronuclei non hanno mostrato effetti clastogenici del fenilbutirrato sodico nei ratti trattati a livelli tossici o non tossici (esaminati 24 e 48 ore dopo una singola somministrazione per via orale di una dose compresa tra 878 e 2800 mg/kg).
Non sono ancora stati effettuati studi per valutare il potenziale carcinogeno e la tossicità riproduttiva del fenilbutirrato.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Pheburane 483 mg/g di granulato: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Pheburane 483 mg/g di granulato
Pheburane 483 mg/g di granulato: interazioni
La somministrazione concomitante di probenecid può influenzare l’escrezione renale del prodotto di coniugazione del fenilbutirrato sodico.
Da alcune pubblicazioni è emerso che aloperidolo e valproato indurrebbero iperammoniemia. I corticosteroidi possono causare la dissociazione delle proteine dell’organismo e quindi aumentare i livelli di ammoniaca nel plasma. Si consiglia di controllare più frequentemente i livelli di ammoniaca nel plasma quando si devono usare questi medicinali.
Pheburane 483 mg/g di granulato: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Pheburane 483 mg/g di granulato: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
PHEBURANE altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco