Plegridy 125 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 2 sir (Interferone Beta 1A Pegilato): sicurezza e modo d’azione
Plegridy 125 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 2 sir (Interferone Beta 1A Pegilato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Plegridy è indicato nei pazienti adulti per il trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente (vedere paragrafo 5.1).
Plegridy 125 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 2 sir: come funziona?
Ma come funziona Plegridy 125 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 2 sir? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Plegridy 125 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 2 sir
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici ed immunomodulanti; immunostimolanti; interferoni codice ATC: L03AB13
Plegridy è un interferone beta-1aconiugato con una singola molecola lineare di metossi poli(etileneglicol)-O-2-metilpropionaldeide di 20.000 Dalton (mPEG-O-2-metilpropionaldeide di 20 kDa) a un grado di sostituzione di 1 mole di polimero/mole di proteina. La massa molecolare media è di circa 44 kDa, di cui la frazione proteica costituisce circa 23 kDa.
Meccanismo d’azione
Non è noto un meccanismo d’azione definitivo del peginterferone beta-1anella sclerosi multipla (SM). Plegridy si lega al recettore dell’interferone di tipo I sulla superficie delle cellule e provoca una cascata di eventi intracellulari con conseguente regolazione dell’espressione dei geni responsivi all’interferone. Gli effetti biologici che protrebbero essere mediati da Plegridy comprendono la up-regolazione delle citochine anti-infiammatorie (ad esempio IL-4, IL-10, IL-27), la down-regolazione delle citochine pro-infiammatorie (ad esempio IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) e l’inibizione della migrazione dei linfociti T attivati attraverso la barriera ematoencefalica; potrebbero essere tuttavia coinvolti meccanismi addizionali. Non è noto se il meccanismo d’azione di Plegridy nella sclerosi multipla sia mediato dallo stesso percorso(i) degli effetti biologici descritti sopra, perché la fisiopatologia della SM è compresa solo parzialmente.
Effetti farmacodinamici
Plegridy è interferone beta-1a coniugato a una singola molecola lineare di metossi poli(etileneglicole) di 20 kDa al gruppo alfa-amminico del residuo aminoacidico N-terminale.
Gli interferoni sono una famiglia di proteine naturali che sono indotte dalle cellule in risposta a stimoli biologici e chimici e che mediano numerose risposte cellulari che sono state classificate come antivirali, antiproliferative e immunomodulanti in natura. Le proprietà farmacologiche di Plegridy sono coerenti con quelle dell’interferone beta-1ae sono ritenute mediate dalla porzione proteica della molecola.
Le risposte farmacodinamiche sono state valutate misurando l’induzione dei geni responsivi all’interferone, compresi quelli che codificano la 2′,5′-oligoadenilato sintetasi (2′,5′-OAS), la proteina resistente al myxovirus A (MxA), e numerose chemiochine e citochine, oltre alla neopterina (D-eritro-1, 2, 3,-triidrossipropilpterina), un prodotto dell’enzima che può essere indotto dall’interferone, la GTP-cicloidrolasi I. L’induzione genica in soggetti umani sani è risultata maggiore in termini di livello massimo e di esposizione (area sotto la curva dell’effetto) per Plegridy rispetto all’interferone beta-1anon pegilato (IM), quando entrambi sono stati somministrati alla stessa dose secondo attività (6 MIU). La durata di questa risposta è stata sostenuta e prolungata per Plegridy, con aumenti rilevati per un massimo di 15 giorni rispetto a 4 giorni per l’interferone beta-1anon pegilato. Aumenti delle concentrazioni di neopterina sono stati osservati sia in soggetti sani che in pazienti con sclerosi multipla trattati con Plegridy, con un’elevazione sostenuta e prolungata per più di 10 giorni rispetto a 5 giorni osservata per l’interferone beta-1anon pegilato. Le concentrazioni di neopterina ritornano al livello basale dopo l’intervallo di somministrazione di due settimane.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di Plegridy sono state valutate in base ai dati del primo anno controllato complacebo di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, della durata di 2 anni, condotto in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (lo studio ADVANCE). 1.512 pazienti sono stati randomizzati e trattati con Plegridy 125 mcg iniettato per via sottocutanea ogni 2 (n=512) o 4 (n=500) settimane verso il placebo (n=500).
L’endpoint primario era il tasso di recidiva annualizzato (ARR) in 1 anno. Il disegno dello studio e i dati demografici dei pazienti sono presentati nella Tabella 2.
Non sono disponibili dati provenienti da studi di efficacia/sicurezza clinica con un confronto diretto dell’interferone beta-1apegilato e non pegilato, o da pazienti il cui trattamento è stato cambiato da interferone non-pegilato a pegilato.
Tabella 2: Disegno dello studio
| Disegno dello studio | |
|---|---|
| Storia della patologia | Pazienti con SMRR, con almeno 2 recidive nei 3 anni precedenti, e 1 recidiva nell’anno precedente, con un punteggio EDSS di ≤5,0 |
| Follow-up | 1 anno |
| Popolazione in studio | 83% dei pazienti naÃve al trattamento |
| 47% ≥2 recidive nell’anno precedente | |
| 38% almeno 1 lesione Gd+ al basale | |
| 92% ≥9 lesioni in T2 al basale | |
| 16% EDSS ≥4 | |
| 17% precedentemente trattati | |
| Caratteristiche basali | |
| Età media (anni) | 37 |
| Durata media/mediana della patologia (anni) | 3,6/2,0 |
| Numero medio di recidive negli ultimi 3 anni | 2,5 |
| Punteggio EDSS medio al basale | 2,5 |
EDSS: Expanded Disability Status Scale
Gd+: Captante Gadolinio
Plegridy ogni 2 settimane ha ridotto in modo significativo il tasso di recidiva annualizzato (ARR) del 36% rispetto al placebo (p=0,0007) a un anno (Tabella 3), con riduzioni consistenti dell’ARR osservato nei sottogruppi definiti dalle caratteristiche demografiche e basali della patologia. Plegridy ha inoltre ridotto in modo significativo il rischio di recidiva del 39% (p=0,0003), il rischio di progressione sostenuta della disabilità confermato a 12 settimane del 38% (p=0,0383) e a 24 settimane (analisi post-hoc) del 54% (p=0,0069), il numero di lesioni in T2 nuove o recentemente ingranditesi del 67% (p<0,0001), il numero di lesioni captanti Gadolinio dell’86% (p<0,0001) e il numero di lesioni ipointense in T1 rispetto al placebo del 53% (p<0,0001). Un effetto del trattamento è stato osservato già a 6 mesi, con Plegridy 125 mcg ogni 2 settimane che ha dimostrato una riduzione del 61% (p<0,0001) nelle lesioni in T2 nuove o recentemente ingranditesi rispetto al placebo. Relativamente agli endpoint di recidiva e di RMN, Plegridy 125 mcg ogni due settimane ha dimostrato un effetto del trattamento numericamente maggiore rispetto al regime di somministrazione di Plegridy ogni quattro settimane a 1 anno.
I risultati a 2 anni hanno confermato che l’efficacia è stata mantenuta oltre il primo anno di studio controllato con placebo. I pazienti esposti a Plegridy ogni 2 settimane hanno dimostrato riduzioni statisticamente significative rispetto ai pazienti esposti a Plegridy ogni 4 settimane per 2 anni in un’analisi post-hoc per gli endpoint comprendenti l’ARR (24%, p=0,0209), il rischio di recidiva (24%, p=0,0212), il rischio di progressione della disabilità con conferma a 24 settimane (36%, p=0,0459), e gli endpoint di risonanza magnetica (RMN) (lesioni nuove/ingrandite in T2 60%, Gd+ 71% e ipointense in T1 53%; p<0,0001 per tutte).
I risultati per questo studio sono illustrati nella Tabella 3.
Tabella 3: Risultati clinici e di RMN
| Placebo | Plegridy 125 mcg ogni 2 settimane | Plegridy 125 mcg ogni 4 settimane | |
|---|---|---|---|
| Endpoint clinici | |||
| N | 500 | 512 | 500 |
| Tasso di recidiva annualizzato | 0,397 | 0,256 | 0,288 |
| Rate ratio | 0,64 | 0,72 | |
| IC al 95% | 0,50 – 0,83 | 0,56 – 0,93 | |
| Valore P | p=0,0007 | p=0,0114 | |
| Proporzione di soggetti recidivati | 0,291 | 0,187 | 0,222 |
| HR | 0,61 | 0,74 | |
| IC al 95% | 0,47 – 0,80 | 0,57 – 0,95 | |
| Valore P | p=0,0003 | p=0,020 | |
| Proporzione con progressione della disabilità confermata dopo 12 settimane* | 0,105 | 0,068 | 0,068 |
| HR | 0,62 | 0,62 | |
| IC al 95% | 0,40 – 0,97 | 0,40 – 0,97 | |
| Valore P | p=0,0383 | p=0,0380 | |
| Proporzione con progressione della disabilità confermata dopo 24 settimane* | 0,084 | 0,040 | 0,058 |
| HR | 0,46 | 0,67 | |
| IC al 95% | (0,26 – 0,81) | (0,41 – 1,10) | |
| Valore P | p=0,0069 | p=0,1116 | |
| Endpoint di risonanza magnetica (RM) | |||
| N | 476 | 457 | 462 |
| Numero medio [mediano] di lesioni iperintense in T2 nuove o recentemente ingranditesi (range) | 13,3 [6.0] (0 – 148) | 4,1 [1,0] (0 – 69) | 9.2 [3,0] (0 – 113) |
| Mean Ratio delle lesioni (IC al 95%) | 0,33 (0,27, 0,40) | 0,72 (0,60, 0,87) | |
| Valore P | p≤0,0001 | 0,0008 | |
| Numero medio [mediano] di lesioni captanti Gadolinio (range) | 1,4^ [0,0] (0 – 39) | 0,2 [0,0] (0 – 13) | 0,9 [0,0] (0 – 41) |
| % riduzione vs. placebo | 86 | 36 | |
| Valore P | p<0,0001 | p=0,0738 | |
| Numero medio [mediano] di nuove lesioni ipointense in T1 (range) | 3,8 [1,0] (0 – 56) | 1,8 [0,0] (0 – 39) | 3,1 [1,0] (0 – 61) |
| % riduzione vs. placebo | 53 | 18 | |
| Valore P | p<0,0001 | 0,0815 | |
HR: Hazard ratio
IC: Intervallo di confidenza
* La progressione sostenuta della disabilità era definita come l’aumento di almeno 1 punto dal punteggio EDSS basale ≥ 1 o l’aumento di 1,5 punti per i pazienti con EDSS basale di 0, sostenuto per 12 / 24 settimane.
^n=477
I pazienti che hanno fallito il trattamento precedente per la sclerosi multipla non sono stati inclusi nello studio.
I sottogruppi di pazienti con maggiore attività di malattia sono stati definiti secondo i criteri di recidiva e di risonanza magnetica (RM) come riportato di seguito, con i seguenti risultati di efficacia:
• Per i pazienti con ≥1 recidiva nell’anno precedente e ≥9 lesioni in T2 o ≥1 lesione Gd+ (n=1401), il tasso annuale di recidiva a 1 anno è risultato pari a 0,39 per il placebo, 0,29 per Plegridy ogni 4 settimane e 0,25 per Plegridy ogni 2 settimane.
I risultati in questo sottogruppo sono risultati coerenti con quelli della popolazione complessiva.
• Per i pazienti con ≥2 recidive nell’anno precedente e almeno 1 lesione Gd+(n=273), il tasso annuale di recidiva a 1 anno è risultato pari a 0,47 per il placebo, 0,35 per Plegridy ogni 4 settimane e 0,33 per Plegridy ogni 2 settimane.
I risultati in questo sottogruppo sono risultati numericamente coerenti con quelli della popolazione complessiva ma non statisticamente significativi.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Plegridy in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della sclerosi multipla (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).
Plegridy 125 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 2 sir: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Plegridy 125 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 2 sir, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Plegridy 125 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 2 sir
L’emivita sierica del peginterferone beta-1a è prolungata rispetto all’interferone beta-1a non pegilato. La concentrazione del peginterferone beta-1a nel siero è risultata proporzionale alla dose nel range da 63 a 188 microgrammi, come osservato in uno studio a dose singola e a dosi multiple in soggetti sani. La farmacocinetica osservata nei pazienti con sclerosi multipla è risultata coerente con quella osservata nei soggetti sani.
Assorbimento
In seguito alla somministrazione sottocutanea del peginterferone beta-1a nei pazienti con sclerosi multipla, la concentrazione massima è stata raggiunta tra 1 e 1,5 giorni dopo la dose. La Cmax (media ± SE) osservata è stata pari a 280 ± 79 pg/ml dopo la somministrazione ripetuta di 125 microgrammi ogni due settimane.
Il peginterferone beta-1a somministrato per via sottocutanea ha prodotto un’esposizione di valori di circa 4-, 9-, e 13-volte superiori (AUC168h) e una Cmax di circa 2-, 3,5- e 5-volte superiore, dopo singole dosi di
63 (6MIU), 125 (12MIU) e 188 (18 MIU) microgrammi rispettivamente, rispetto alla somministrazione intramuscolare di 30 (6MIU) microgrammi di interferone beta-1a non-pegilato.
Distribuzione
In seguito alla somministrazione di dosi ripetute di 125 microgrammi ogni due settimane per via sottocutanea, il volume di distribuzione non corretto per biodisponibilità (media±SE) è stato pari a 481 ± 105 L.
Biotrasformazione e eliminazione
Si ipotizza che l’eliminazione urinaria (renale) sia una via importante di escrezione per Plegridy. Il processo di coniugazione in modo covalente di una frazione PEG a una proteina può alterare le proprietà in vivo della proteina non modificata, incluse l’eliminazione renale ridotta e la proteolisi ridotta, con conseguente estensione dell’emivita circolante. Di conseguenza, l’emivita (t1/2) del peginterferone beta-1a è circa 2 volte più lunga di quella dell’interferone beta-1a non pegilato nei volontari sani. Nei pazienti con sclerosi multipla, la t1/2 (media±SE) del peginterferone beta-1a è risultata pari a 78 ± 15 ore in stato stazionario. L’eliminazione media in stato stazionario del peginterferone beta-1a è risultata pari a 4,1 ± 0,4 L/ora.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Uno studio a dose singola condotto in soggetti sani e soggetti con vari gradi di compromissione renale (compromissione renale di grado lieve, moderato e severo, nonché soggetti con malattia renale allo stadio terminale) ha dimostrato un aumento frazionale dell’AUC (13-62%) e della Cmax (42-71%) nei soggetti con compromissione renale di grado lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata da 50 a
?80 ml/min/1,73m2), moderato (velocità di filtrazione glomerulare stimata da 30 a ?50 ml/min/1,73m2) e severo (velocità di filtrazione glomerulare stimata <30 ml/min/1,73m2), rispetto a soggetti con funzione renale normale (velocità di filtrazione glomerulare stimata >80 ml/min/1,73m2). I soggetti con malattia renale allo stadio terminale che necessitavano di emodialisi 2-3 volte alla settimana hanno mostrato AUC e
Cmax simili rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Ciascuna emodialisi ha ridotto la concentrazione di peginterferone beta-1a del 24% circa, ciò suggerisce che l’emodialisi ha rimosso parzialmente il peginterferone beta-1a dal circolo sistemico.
Funzione epatica
La farmacocinetica del peginterferone beta-1a non è stata valutata nei pazienti con insufficienza epatica.
Pazienti anziani
L’esperienza clinica nei pazienti di età superiore ai 65 anni è limitata. Tuttavia, i risultati ottenuti da un’analisi farmacocinetica della popolazione (in pazienti fino ai 65 anni di età) suggeriscono che l’età non ha un impatto sull’eliminazione del peginterferone beta-1a.
Sesso
Non è stato rilevato un effetto del sesso sulla farmacocinetica del peginterferone beta-1a in un’analisi della farmacocinetica sulla popolazione.
La razza non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica del peginterferone beta-1a in un’analisi farmacocinetica sulla popolazione.
Plegridy 125 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 2 sir: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Plegridy 125 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 2 sir agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Plegridy 125 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 2 sir è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Plegridy 125 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 2 sir: dati sulla sicurezza
Tossicità
In seguito alla somministrazione sottocutanea ripetuta del peginterferone beta-1a nelle scimmie Rhesus a dosi fino a 400 volte (in base all’esposizione, AUC (area sotto la curva)) la dose terapeutica raccomandata, non sono stati osservati effetti ad eccezione delle risposte farmacologiche lievi conosciute da parte delle scimmie Rhesus all’interferone beta-1a dopo la prima e la seconda dose settimanale. Gli studi di tossicologia con dose ripetuta erano limitati a 5 settimane, perché l’esposizione è stata considerevolmente ridotta a partire dalla 3a settimana, a causa della formazione degli anticorpi contro l’interferone beta-1a umano da parte delle scimmie Rhesus. Non è perciò possibile valutare la sicurezza a lungo termine della somministrazione cronica di Plegridy nei pazienti in base a questi studi.
Mutagenesi
Il peginterferone beta-1a non ha mostrato attività mutagena in un test di mutazione inversa batterica in vitro
(test di Ames) né alcuna attività clastogena in un test in vitro nei linfociti umani.
Carcinogenesi
Il peginterferone beta-1a non è stato testato per la carcinogenicità negli animali. In base alla farmacologia nota dell’interferone beta-1a e dell’esperienza clinica con l’interferone beta, si prevede che il potenziale carcinogeno sia basso.
Tossicità riproduttiva
Il peginterferone beta-1a non è stato testato per la tossicità riproduttiva negli animali gravidi. Gli studi della fertilità e dello sviluppo nelle scimmie Rhesus sono stati condotti con l’interferone beta-1a non pegilato. A dosi molto alte sono stati osservati effetti anovulatori e abortivi negli animali. Non sono disponibili informazioni sugli effetti potenziali del peginterferone beta-1a sulla fertilità maschile. In seguito a somministrazione ripetuta con peginterferone beta-1a nelle femmine di scimmia sessualmente mature, sono stati osservati effetti sulla lunghezza del ciclo mestruale e sui livelli di progesterone. È stata dimostrata la reversibilità degli effetti sulla lunghezza del ciclo mestruale. Non si conosce la validità dell’estrapolazione di questi dati non clinici per l’uomo.
I dati forniti dagli studi con altri composti di interferone beta non hanno dimostrato un potenziale teratogeno. Le informazioni disponibili sugli effetti dell’interferone beta-1a nel periodo peri- e postnatale sono limitate.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Plegridy 125 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 2 sir: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Plegridy 125 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 2 sir
Plegridy 125 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 2 sir: interazioni
Plegridy 125 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 2 sir: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Plegridy 125 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 2 sir: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Le reazioni avverse a livello del sistema nervoso centrale associate all’uso di interferone beta potrebbero influenzare la capacità dei pazienti di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco