Politrate (Leuprorelina Acetato): sicurezza e modo d’azione
Politrate (Leuprorelina Acetato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Politrate 22,5 mg è indicato per il trattamento palliativo del cancro della prostata avanzato ormone dipendente.
Politrate: come funziona?
Ma come funziona Politrate? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Politrate
Categoria farmacoterapeutica: Terapia endocrina. Ormoni e agenti correlati. Analoghi dell’ormone di rilascio della gonadotropina; codice ATC: L02AE02.
Il nome chimico della leuprorelina acetato è 5-oxo-L-prolil-L-istidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil- D-leucil-L-leucil-L-arginil-L-prolil-etilamide.
La leuprorelina acetato è inattiva se somministrata per via orale a causa della scarsa permeabilità della membrana e di una pressoché totale inattivazione da parte degli enzimi proteolitici intestinali.
La leuprorelina acetato ha potenti proprietà agoniste dell’LHRH se somministrata nel corso di una terapia di breve durata e intermittente, tuttavia, quando somministrati in continuo, non nella modalità pulsatile, gli analoghi dell’LHRH inducono l’inibizione della secrezione di gonadotropina e la soppressione della steroidogenesi testicolare.
Legandosi ai recettori ipofisari dell’LHRH la leuprorelina acetato produce un aumento iniziale dei livelli circolanti di ormone luteinizzante (LH) e dell’ormone follicolo stimolante (FSH), portando ad un aumento acuto dei livelli di testosterone e dei livelli di diidrotestosterone. Tuttavia, entro 5-8 giorni dopo la somministrazione del farmaco, gli analoghi dell’LHRH producono una desensibilizzazione del complesso di recettori dell’LHRH e/o una down- regulation della ghiandola ipofisaria anteriore. A causa della minore presenza di recettori sulla superficie cellulare, la stimolazione cellulare diminuisce, comportando una riduzione della sintesi e della secrezione di gonadotropina. Alla fine, dopo diverse settimane di terapia con agonisti dell’LHRH, la secrezione di LH e FSH è soppressa. Di conseguenza, le cellule di Leydig nei testicoli cessano di produrre il testosterone e la concentrazione di testosterone sierico diminuisce ad un livello di castrazione (meno di 0,5 ng/mL) in circa 2-4 settimane dall’inizio del trattamento.
In uno studio clinico in aperto, multicentrico, a dosi ripetute di Politrate 22,5 mg sono stati arruolati 163 pazienti affetti da carcinoma prostatico. L’obiettivo era determinare l’efficacia e la sicurezza di Politrate 22,5 mg somministrato a pazienti con cancro prostatico che potrebbero trarre beneficio dalla terapia di deprivazione androgenica. Politrate 22,5 mg è stato somministrato per via intramuscolare in 2 dosi con un intervallo di 3 mesi.
I livelli di testosterone sono stati monitorati in diversi giorni nel corso di 168 giorni. Il programma di esame del testosterone era ai giorni 0 (1 e 4 ore), 2, 14, 28, 56, 84 pre-dose, 84 (1 e 4 ore), 86, 112 e 168. L’end point primario era definito come valori di testosterone ? 0,5 ng/mL e nessun dato mancante valutato ai giorni 28, 84 e 168. Per ogni paziente, se il testosterone era maggiore di 0,5 ng/mL o se mancavano i dati del testosterone in uno qualunque dei time point principali (cioè i giorni 28 84, e 168), il paziente veniva classificato come fallimento, a meno che i dati mancanti fossero correlati a un evento, quale il decesso, non correlato al farmaco in studio. In particolare, se in qualunque time point principale (giorno 28, 84, e 168) i dati mancanti erano dovuti a un effetto indesiderato correlato al farmaco in studio o al trattamento, il paziente veniva considerato come fallimento.
Dopo la prima iniezione, i livelli di testosterone medi aumentavano rapidamente dai livelli basali (4,09±1,79 ng/mL), raggiungendo livelli di picco (Cmax) di 6,33±3,40 ng/mL al secondo
giorno. Dopo il picco, i livelli di testosterone sono scesi, e il 98,8% (159/161) di tutti i pazienti valutabili ha raggiunto la castrazione medica al giorno 28 (definita come testosterone inferiore a 0,5 ng/mL). Inoltre, a questo punto, il 77,0% dei pazienti raggiungeva il valore più basso di testosterone ? 0,2 ng/mL. (Figura 1). Al giorno 168, il 99,4% dei pazienti valutabili (150/151) presentava livelli di testosterone inferiori a 0,5 ng/mL e il 90,7% era al di sotto di ? 0,2 ng/mL.
Secondo la definizione dell’endpoint primario (vedere sopra la defìnìzìone) il tasso di pazienti che ha mantenuto la castrazione per la durata dello studio era il 98,1% (158/161).
Figura 1. Livelli plasmatici medi (±SD) di testosterone durante due dosi sequenziali IM di Politrate 22,5 mg con un intervallo di 3 mesi
<.. image removed ..>
I risultati di un’analisi di sensibilità effettuata considerando sia singole riduzioni di testosterone sia dati mancanti come fallimenti, ha mostrato tassi di castrazione attorno o superiori al 92% ad ogni time point (giorno 28, 97,5% (157/161); giorno 56, 93,2% (150/161); giorno 84predose,
96,9% (156/161); giorno 841 ora post-dose 91,9% (148/161); giorno 844 ore post-dose 91,9% (148/161);
giorno 86 93,8% (151/161); giorno 112 92,5% (149/161) e giorno 168 93,2% (150/161)).
La frequenza delle riduzioni subito dopo la seconda somministrazione era del 6,8% (11/161) e la frequenza di aumento improvviso del testosterone era del 6,2% (10/161). Nessuna delle riduzioni transitorie era associata ad aumento di LH, sintomi clinici o aumento del PSA.
Non sono stati segnalati eventi avversi correlati al farmaco indicativi di un “flare” clinico di testosterone (ritenzione urinaria, compressione del midollo spinale o esacerbazione del dolore osseo) in nessuno dei pazienti che mostrava un effetto di incremento del testosterone.
Endpoints di efficacia secondari includevano la determinazione delle concentrazioni di LH, FSH e PSA. Al giorno 14 dopo la prima iniezione di Politrate 22,5 mg, i livelli sierici medi di LH e FSH erano diminuiti al di sotto delle concentrazioni basali. Le concentrazioni sono rimaste ben al di sotto dei valori basali dal giorno 28 fino alla fine dello studio. Durante il trattamento, i livelli mediani di PSA nel sangue sono diminuiti gradualmente (primo mese) e poi sono rimasti costantemente al di sotto dei livelli basali fino alla fine dello studio. Tuttavia, nel corso dello studio, è stata osservata un’ampia variabilità inter-individuale nelle concentrazioni di PSA.
Politrate: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Politrate, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Politrate
Assorbimento
Dopo due iniezioni sequenziali di Politrate 22,5 mg con un intervallo di 3 mesi, la massima concentrazione plasmatica di leuprorelina acetato osservata in un campione di pazienti affetti da cancro prostatico (N=30) è risultata essere simile in tutte e due i cicli. Dopo la prima somministrazione (giorni 0-84), la Cmax era 46,79±18,008 ng/mL. Il tempo medio per raggiungere la Cmax (Tmax) era di 0,07 giorni, corrispondente a 1,68 h (range 1,008 – 4,008 h).
Distribuzione
Nessuno studio sulla distribuzione del medicinale è stato condotto con Politrate 22,5 mg. Tuttavia, in volontari sani di sesso maschile, la media del volume di distribuzione della leuprorelina acetato allo stato stazionario dopo una dose di 1,0 mg somministrata in bolo per via endovenosa (EV) è stata di 27 L. Il legame alle proteine plasmatiche umane in vitro variava dal 43 al 49%.
Eliminazione
Nessuno studio sul metabolismo o sull’escrezione del medicinale è stato condotto con Politrate 22,5 mg.
Si suppone che la leuprorelina venga metabolizzata in peptidi inattivi più piccoli che possono essere escreti o ulteriormente catabolizzati.
In volontari sani di sesso maschile, la somministrazione in bolo per EV di una dose di 1,0 mg di leuprorelina acetato ha rivelato che la clearance sistemica media è stata di 7,6 L/ora, con un’emivita finale di eliminazione di circa 3 ore sulla base di un modello a due compartimenti.
In seguito alla somministrazione di leuprorelina acetato a 3 pazienti, meno del 5% della dose è stata recuperata come farmaco originario e metabolita M-I nelle urine.
Popolazioni speciali
Compromissione renale ed epatica
La farmacocinetica del farmaco in pazienti con compromissione epatica e renale non è stata determinata.
Politrate: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Politrate agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Politrate è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Politrate: dati sulla sicurezza
Sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità condotti con leuprorelina acetato, i dati pre-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo.
Come previsto dalle proprietà farmacologiche note, studi pre-clinici hanno mostrato effetti sul sistema riproduttivo, che sono stati reversibili. Negli studi di tossicità riproduttiva, la leuprorelina acetato non ha mostrato teratogenicità. Tuttavia, embriotossicità/mortalità è stata osservata nei conigli.
Studi di cancerogenicità condotti nei ratti trattati con leuprorelina acetato somministrata per via sottocutanea (da 0,6 a 4 mg/kg/giorno), hanno mostrato un aumento correlato alla dose di adenomi ipofisari. È stato inoltre osservato un aumento significativo, ma non correlato alla dose, degli adenomi delle cellule delle isole pancreatiche nei ratti di sesso femminile e degli adenomi delle cellule interstiziali del testicolo nei ratti di sesso maschile, osservando una più alta incidenza nel gruppo a basso dosaggio. La somministrazione di leuprorelina acetato ha comportato un’inibizione della crescita di alcuni tumori ormono-dipendenti (tumori della prostata in ratti di sesso maschile Noble e Dunning e tumori mammari indotti dal DMBA nei ratti di sesso femminile). Nessun effetto simile è stato osservato negli studi di carcinogenicità (da MedDRA) condotti sul topo. Nessuno studio di carcinogenicità è stato condotto con Politrate 22,5 mg.
Gli studi con leuprorelina acetato hanno mostrato che il prodotto non era mutageno in una serie di studi in vitro e in vivo. Nessuno studio di mutagenesi è stato condotto con Politrate 22,5 mg.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Politrate: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Politrate
Politrate: interazioni
Nessuno studio sulle interazioni farmacocinetiche tra farmaci è stato condotto con leuprorelina acetato. Tuttavia, poiché leuprorelina acetato è un peptide che viene principalmente degradato dalla peptidasi, e non dagli enzimi del citocromo P-450 come rilevato in studi specifici, e il farmaco è legato solo per il 46% circa alle proteine plasmatiche, non ci si aspetta che si verifichino interazioni farmacologiche.
Dal momento che il trattamento da deprivazione di androgeni può prolungare l’intervallo QT, l’uso concomitante di Politrate 22,5 mg con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT o farmaci in grado di indurre torsioni di punta, come farmaci antiaritmici di classe IA (per esempio chinidina, disopiramide) o classe III (per esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc. deve essere attentamente valutato (vedere paragrafo 4.4).
Politrate: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Politrate: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi specifici sugli effetti di Politrate 22,5 mg sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari può essere alterata a causa di disturbi alla vista e capogiri.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco