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Tumore della prostata: il carcinoma prostatico

Per tumore della prostata si intende la neoplasia che più di frequente origina dalle cellule epiteliali della prostata (carcinoma prostatico o adenocarcinoma prostatico).

Si sviluppa più frequentemente negli uomini con età superiore ai 50 anni e può dare luogo a metastasi, con predilezione per le ossa ed i linfonodi loco-regionali.

Generalmente viene scoperto durante l’esame obiettivo o più comunemente dopo il dosaggio del PSA richiesto dal medico curante.

Si possono avere inoltre un corteo di sintomi quali difficoltà alla minzione e disfunzione erettile, tali da spingere il medico curante a proporre ulteriori indagini dalle quali si evidenzia la diagnosi.

Molti fattori, compresa la genetica e la dieta, sono stati implicati nello sviluppo del tumore della prostata tuttavia, come tutte le neoplasie, non è una malattia prevenibile.

Epidemiologia

La prevalenza del tumore della prostata nel corso degli anni e andata aumentando raggiungendo il secondo posto fra le cause di morte negli USA e nel nord Europa.

La distribuzione geografica del tumore della prostata dimostra una minore incidenza nell’Asia meridionale e orientale rispetto all’ Europa, con ampie differenze tra paese e paese, e soprattutto rispetto agli Stati Uniti.

Tali differenze sembrano attribuibili a differenti esposizioni ambientali, stili di vita, diete e condizioni socio-sanitarie.

L’incidenza della malattia ha avuto un picco nel 1992 a distanza circa di 5 anni dall’introduzione delle metodiche per il dosaggio dell’Antigene Prostatico Specifico (PSA), marker che ha permesso la diagnosi precoce del tumore prostatico, riducendone nel contempo la mortalità.

Il numero di tumori diagnosticati in fase avanzata, infatti, si sta drasticamente riducendo ed il 75% viene diagnosticato quando non sono ancora clinicamente evidenti.

Questo ha comportato un miglioramento netto della sopravvivenza negli ultimi anni, in favore dell’utilizzo dello screening come strumento per migliorare la sopravvivenza, anche se ad oggi non sono ancora disponibili
i risultati di studi randomizzati che dimostrino che tale metodica determini una riduzione della mortalità per tumore della prostata.

Patogenesi del tumore della prostata

Non è noto il meccanismo preciso responsabile dell’insorgenza del tumore della prostata, anche se numerose evidenze sembrano dimostrare che fattori genetici e ambientali siano coinvolti nell’eziologia di questa malattia:

Fattori genetici: è possibile distinguere una forma sporadica (85% dei casi) e
una familiare (15% dei casi).

In quest’ultimo caso il numero di familiari affetti e l’eta di insorgenza sono
i fattori di rischio più importanti: l’incidenza sembra essere doppia in caso di un fratello o di un padre affetto, tripla se l’eta di insorgenza è inferiore ai 60 anni, quadrupla se padre e fratello sono entrambi affetti e infine quintupla se almeno un familiare è affetto da tumore della prostata.

Sono stati identificati 3loci genetici localizzati sul cromosoma 1 responsabili di suscettibilità;
HPC1(hereditary prostate cancer) PCaP (predisposing for prostate cancer) CAPB (cancer,prostate, and brain).

Età: Lo sviluppo di questo tumore è correlato con l’età con picco al 65% intorno ai 70 anni , con passaggio da una forma latente (clinicamente non significativa) a una forma sintomatica dovuto a una piu marcata proliferazione cellulare delle cellule tumorali

Fattori ormonali: Il testosterone e in particolare il suo meteabolita il Diidrotestosterone sembrano responsabili di una alterata proliferazione cellulare.

Questa alterazione sembra legata ad una attivita anomala dell’enzima 5 alfa-reduttasi presente nelle cellule epiteliali prostatiche che in forma mutata determina una metabolizzazione incontrollata del testosterone in Diidrotestosterone con conseguente iperproliferazione cellulare.

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Alimentazione: una dieta particolarmente ricca di stostanze grasse sembra esssere correlata positivamente con l’isorgenza di tumore della prostata si è notato un aumento della
prevalenza anche nei soggetti consumatori di vitamina A, mentre la vitamina D e C sembrano svolgere un ruolo protettivo.

Farmaci: Esistono anche dei legami tra tumore della prostata e l’utilizzo di alcuni farmaci fra cui l’aspirina e le statine sembrano ridurre il rischio.

La sterilizzazione tramite vasectomia può aumentare il rischio di tumore della prostata, ma i dati sono contraddittori.

Storia naturale

Sin dalle prime osservazioni epidemiologiche si era notato che la percentuale di tumori prostatici rilevati solo all’autopsia, era molto più alta di quella dei tumori diagnosticati in vita.

Si ritiene che il motivo più probabile per spiegare tale fenomeno, sia che spesso il tumore della prostata è costituito da cellule altamente differenziate, con un normale ritmo di replicazione: è quindi un tumore a lenta crescita e che spesso non dà segno di se per lungo tempo.

In considerazione di questa lunga storia naturale risulta evidente che spesso si muore con il tumore della prostata e non a causa di questo.

Il 95% dei tumori della prostata sono istologicamente degli adenocarcinomi.

Tale neoplasia origina alla periferia della ghiandola e nell’ 80% dei casi è multifocale.

La tipica localizzazione posteriore fonda il razionale della esplorazione rettale che ha permesso di sospettare da tempo in maniera rapida la presenza della neoplasia.

Dal punto di vista macroscopico la lesione analizzata dall’ anatomopatologo appare come una o piu aree grigio-biancastre di consistenza dura e margini irregolari.

Queste caratteristiche sono alla base della gradazione secondo Gleason che prende in considerazione alterazioni di tipo architetturale della ghiandola e comprende 5 gradi che descrivono la differenziazione cellulare

Per indicare il grado di indifferenziazione, si assegna un punteggio ad ognuna delle due zone più rappresentate del tumore.

Il punteggio totale (score) è definito dalla combinazione del grado del pattern primario (caratteristiche architetturali) del tumore e di quello secondario, ed è quindi formato dalla somma di due numeri da 1 a 5, potendo quindi oscillare da Gleason 2 (1+1) a Gleason 10 (5+5).

Sistema di gradi secondo Gleason

GradoDescrizione
Grado 1altamente differenziato
Grado 2ben differenziato
Grado 3moderatamente differenziato
Grado 4scarsamente differenziato
Grado 5altamente indifferenziato (cellule infiltranti)

La naturale evoluzione della neoplasia prevede l’espansione locale e la successiva invasione delle vescicole seminali, retto e pavimento pelvico.

Il tumore tende inoltre ad espandersi per via linfatica ai :

  • linfonodi ipogastrici
  • linfonodi perivescicali
  • linfonodi pelvici
  • linfonodi iliaci
  • linfonodi presacrali
  • linfonodi paraortici
  • linfonodi otturatori

La diffusione per via ematica del tumore coinvolge, invece, tipicamente le ossa.

Clinica del tumore della prostata

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Il tumore della prostata nella fase precoce di solito non dà luogo a sintomi clinici di rilievo; spesso viene diagnosticato in seguito a valori elevati di PSA durante un normale.

Talvolta però può causare disturbi non diversi da quelli della Iperplasia prostatica benigna:

Sintomi urinari di tipo ostruttivo

  • Difficoltà a cominciare la minzione
  • L’intermittenza di emissione del flusso
  • l’incompleto svuotamento della vescica
  • flusso urinario debole e lo sforzo nella minzione

Sintomi urinari di tipo irritativo

  • la frequenza nell’urinare (pollachiuria)
  • la nicturia, cioè un aumentato bisogno di urinare durante la notte
  • l’urgenza minzionale (la necessità impellente di svuotare la vescica) e il bruciore a urinare

Si possono avere anche disturbi nella sfera sessuale che riguardano soprattutto la difficoltà a raggiungere l’erezione e l’eiaculazione dolorosa.

Nelle fasi piu avanzate si possono avere disturbi localizzati soprattutto al distretto osseo (zona soggetta a invasione metastatica del tumore).

Il dolore viene spesso lamentato in sede vertebrale, lombare e costale.

Qualora l’invasione del tumore arrivi a livello della colonna vertebrale si possono avere sintomi clinici da compressione midollare quali:

  • Debolezza agli arti inferiori con difficolta motoria.
  • Incontinenza Urinaria e Fecale.

Diagnosi del tumore della prostata

Spesso la diagnosi di tumore della prostata è secondaria al dosaggio del PSA effettuato come controllo di routine.

Le indagini che vengono effettuate per una conferma o un sospetto della presenza di tale patologia sono:

Esame obiettivo digito-rettale: Esame che consente di valutare solo porzione posteriore della prostata zona in cui hanno origine, fortunatamente l’85% dei tumori.

Qualora si rilevino zone irregolari, di consistenza duro-lignea è importante continuare gli accertamenti perche sono altamente suggestive di lesione tumorale.

Dosaggio del PSA (antigene prostatio specifico): Valori al di sotto 4 ng/ml (nanogrammi per millilitro) sono generalmente considerati normali, mentre livelli sopra i 4 ng/ml sono considerati patologici anche se negli uomini oltre i 65 anni livelli fino a 6,5 ng/ml possono essere accettabili, mentre livelli di PSA tra 4 e 10 ng/ml indicano un rischio di tumore più alto del normale.

Nella pratica clinica l’uso del PSA ha aumentato il numero di neoplasie prostatiche scoperte, rispetto al solo esame obiettivo.

Sono stati inoltre messe a punto altre metodiche per aumentare la sensibilità e la specificità di questo marker in modo da ridurre il più possibile la percentuale di biopsie prostatiche.

In particolare ricordiamo:

Densità del PSA (PSA Density) – viene calcolata dividendo il valore del PSA in ng/ml per il volume prostatico ottenuto da una ecografia prostatica transrettale moltiplicando lunghezza X larghezza X altezza della prostata in mm e moltiplicando poi il risultato per 0,52:

PSA density = PSA (ng/ml) / (Larg X Lung X Alt) X 0,52

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Per valori di PSA density inferiori a 0,01 la probabilita di cancro e pari al 5% dei casi; per valori compresi fra 0,1 e 0,15 l’incidenza sale del 15% e per valori superiori a 0,15 sale fino al 25%.

Rapporto PSA Libero/ PSA Totale: calcolato semplicemente dividendo il PSA libero per il PSA totale.

A valori elevati di questo rapporto corrisponde una bassa probabilità di cancro.

Convenzionalmente si è individuato un valore soglia di 0,18 al di sopra del quale il tumore è poco probabile ed al di sotto del quale il tumore è più probabile

Andamento del PSA nel tempo: è importante in questo caso ottenere valori seriati per almeno 18 mesi.

Ecografia Prostatica: si esegue con una sonda endorettale, mette in evidenza un’area ipoecogena nodulare in sede preriferica.

Questa ipoecogenicita è spiegabile con l’aumentata cellularità del tumore che riduce gli echi differenziando questa area dalla zona circostante normale.

Un’area di ipoecogenicita tuttavia non è solo spia di tumore ma puo essere caratteristico anche di flogosi acute, noduli ed ipertrofia.

Un altro limite dell’ecografia è l’incapacita di distinguere il tumore entro la zona di transizione o qualora presenti una ecogenicità simile al resto della ghiandola.

Biopsia prostatica: In caso di sospetto clinico ed ecografico o sierico di tumore della prostata si procede alla biopsia eseguita sotto guida ecografica per via perineale o transrettale.

Si usano di solito aghi automatici di circa 18 Gauge che permettano un campionamento di almeno 1,5 cm di tessuto.

Di solito si effettuano 13 prelievi bioptici in modo da ridurre quanto piu possibile il numero di falsi negativi.

Le complicanze di questa metodica sono infezioni, dolore e sanguinamenti nel 1-2% dei casi.

Stadiazione

Una parte importante della valutazione diagnostica è la stadiazione, ossia il determinare le strutture e gli organi interessati dal tumore.

Determinare lo stadio aiuta a definire la prognosi e a selezionare le terapie.

Il sistema più comune è il sistema a quattro stadi TNM (abbreviazione da Tumore/LinfoNodi/Metastasi), che prevede di considerare le dimensioni del tumore, il numero di linfonodi coinvolti e la presenza di metastasi.

La distinzione più importante operata da qualsiasi sistema di stadiazione è se il tumore è o meno confinato alla prostata.

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Diversi esami sono disponibili per evidenziare una valutazione in questo senso, e includono la TAC per valutare la diffusione nella pelvi, la scintigrafia per le ossa, e la risonanza magnetica per valutare la capsula prostatica e le vescicole seminali.

A questo tipo d stadiazione si aggiunge il già menzionato sistema di gradazione Gleason che indica il grado di malignità del tumore e la velocità di accrescimento.

In particolare si assegna un numero da 1 a 5 alle formazioni maggiormente rappresentate, poi un secondo numero alle formazioni immediatamente meno comuni; la somma dei due numeri costituisce il punteggio finale.

Il tumore è definito ben differenziato se il punteggio è fino 4, mediamente differenziato se 5 o 6, scarsamente differenziato se maggiore di 6.

I risultati possono essere cosi classificati grazie alla stadiazione TNM secondo il seguente schema:

STADIODESCRIZIONE
T1 a,b,ca: tumore inferiore al 5% del parenchima
b: superiore al 5% del parechima
c: come il precedente e PSA elevato.
T2 a,ba: coinvolge 1 lobo
b: coinvolge due lobi.
T3a,b,ca: oltrepassa la capsula di un solo lobo
b: di entrambi i lobi
c: invade le vescichette seminali
T4INVASIONE DI ORGANI ADIACENTI
N1a,b,ca: metastasi non rilevabili
b: 1 sola inferiore /uguale a 2 cm
c: compresa fra 2-5 cm
N2aOLTRE I 5 CM
MXMETASTASI NON RILEVABILI
M0ASSENZA DI METASTASI A DISTANZA
M1 a,b,ca: extraregionali
b: scheletro
c: altri siti

Tuttavia ad oggi lo studio della stadiazione del tumore rimane imprecisa nonostante l’uso del PSA, dell’ecografia, della TAC, RM e della scintigrafia ossea.

In particolare la TAC non differenzia un aumento benigno o maligno della ghiandola cosi come anche la RM le due metodiche sembrano infatti equivalersi in quanto ad accuratezza diagnsotica.

La scintigrafia ossea viene usata per valutare l’invasione ossea da parte della neoplasia.

Screening

I test di screening servono ad individuare i pazienti che meritano accertamenti più approfonditi, come ad esempio la biopsia prostatica.

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Le scelte diagnostiche di screening nel caso del tumore della prostata comprendono l’esame rettale e il dosaggio del PSA.

È controversa la validità degli esami di screening, poiché non è chiaro se i benefici che ne derivano sopravanzino i rischi degli esami diagnostici successivi e della terapia antitumorale.

Il tumore della prostata è un tumore a crescita lenta, molto comune fra gli uomini anziani.

Infatti in maggioranza i tumori della prostata non crescono abbastanza per dare luogo a sintomi, e i pazienti muoiono per cause diverse.

Il dosaggio del PSA può svelare questi piccoli tumori che non avrebbero altrimenti avuto modo di manifestarsi; uno screening del genere può quindi condurre a un numero eccessivo di diagnosi, con la relativa sequela di test ulteriori e di terapie.

La biopsia può causare dolore, sanguinamento e infezioni; le terapie possono causare incontinenza urinaria e disfunzioni erettili.

E’ quindi importante valutare i rischi e i benefici prima di intraprendere uno screening utilizzando il dosaggio del PSA.

In genere gli screening iniziano dopo i 50 anni di età, ma possono essere proposti prima negli uomini di colore e in quelli con una forte storia familiare di tumori alla prostata.

Terapia del tumore della prostata

La selezione del trattamento adeguato prende in considerazione l’eta del paziente e le comorbidita arrivando a definire tipi di approcci talvolta molto diversi.

  • Trattamento differito: si basa sulla osservazione attenta e il follow-up del paziente con tumore della prostata in stadio avanzato con una apsettativa di vita inferiore ai 10 anni.Questo tipo di trattamento e altresi sconsigliato nei pazienti giovani con una lunga aspettativa di vita
  • Radioterapia: è di uso comune nel trattamento del tumore della prostata.Può essere utilizzata al posto della chirurgia nei tumori in fase precoce, così come in quelli in fase avanzata per trattare le dolorose metastasi ossee e infine come trattamento adiuvante dopo prostatectomia radicale nei pazienti con malattia in stadio avanzato. La terapia radiante puo essere associata a quella ormonale: le due soluzioni sembrano infatti, aver dato nel tempo i rusultati migliori.Inoltre per ridurre al minimo i danni agli organi circostanti (retto e vescica) è stata introdotta la radioterapia a tre dimensioni che per mezzo di un sistema compiuterizzato utilizza dei fasci di fotoni diretti esclusivamente sull’organo bersaglio.Un’altra tecnica usata per limitare i danni è la brachiterapia con la quale si impiantano semi di materiale radioattivo direttamente nella prostata.
  • Prostatectomia radicale: è il trattamento di scelta nei pazienti con tumore della prostata localizzato anche perchè le tecniche chirurgiche più recenti, permettono ormai di conservare i fasci neuromucolari (responsabili della funzione erettile) e lo sfintere striato dell’uretra (responsabile della continenza urinaria).L’approccio chirurgico può essere perineale, ma se da una parte tale approccio garantisce meno perdite ematiche, dall’altra non consente la linfoadenectomia locoregionale ed è gravato da una maggiore incidenza di lesioni del fascio neuromuscolare.Pertanto l’approccio chirurgico più usato è quello retropubico che consente una corretta rimozione dei linfonodi e riduce eventuali danni agli organi circostanti.Sempre piu utilizzata sta diventando la via laparoscopia che tuttatavia se presenta
    numerosi vantaggi quali: riduzione del sanguinamento e del dolore post-operatorio è gravata dal maggior rischio di lesioni del retto, delle vie urinarie e di lesioni vascolari.Le complicanze principali della prostatctomia sono: le emorragie, i linfoceli, le tromboflebiti.
  • Terepia farmacologica: usata soprattuto nel carcinoma localmente avanzato si avvale di due categorie farmacologiche. Gli analoghi dell’LHRH come il Goserelin (ZOLADEX), il Buserelin (SUPREFACT), la Leuprolide (ENANTONE). Agiscono a livello centrale stimolando l’ipofisi a produrre FSH e LH, gonadotropine che stimolano le cellule del Sertoli a produrre testosterone con un iniziale incremento di questo ormone nelle fasi iniziali per poi subire un lento decremento fino alla cessazione della sua produzione. Nella fase iniziale per evitare fastidiosi sintomi quali dolori ossei e ostruzione delle vie urinarie si usa un antiandregeno periferico (ciproterone acetato,flutamide,bicalutamide) con sito d’azione a livello della cellula prostatica dove agiscono come inibitori competitivi degli androgeni.Gli effetti collaterali di una mancata produzione di testosterone sono molteplici: impotenza, perdita di libido,astenia,vampate di calore,alterazioni cognitive,anemia,osteoporosi e anemia normocromica normocitica. In alcuni casi si è valutata la possibilità di effettuare una terapia “omnono-intermittente” per evitare una non responsività nel tempo delle cellule tumorali a tale terapia.Quello che accade è la comparsa di una vera e propria ormono-refrattarietà.Le cellule tumorali acquisiscono infatti la capacita nel tempo di:
    1. diventare ipersensibili a pochissime quantità di androgeni
    2. diventare sensibile anche ad altri ormoni steroidei
    3. di produrre neo-cellule tumorali ormono-indipendenti
    4. up-regolation con svincolo dei segnali pro-apoptotici

In conclusione e importante valutare nel tempo i valori di PSA per tenere sottocontrollo una qualsiasi patologia prostatica per permettere accertamenti diagnostici più accurati
qualora si sospetti che ci sia una lesione tumorale sottostante.

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