Praxis 150 mg (Bicalutamide): sicurezza e modo d’azione
Praxis 150 mg (Bicalutamide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
PRAXIS 150 mg è indicato sia da solo sia come terapia adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia in pazienti con cancro alla prostata localmente avanzato ad alto rischio di progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1).
Praxis 150 mg: come funziona?
Ma come funziona Praxis 150 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Praxis 150 mg
Categoria farmacoterapeutica: antagonisti ormonali e sostanze correlate, antiandrogeni. Codice ATC L02 B B03.
Meccanismo d’azione
La bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo, privo di altra attività endocrina. Si lega al recettore androgeno wild-type o normale senza attivarne l’espressione genica, inibendo così lo stimolo androgeno. La regressione dei tumori prostatici deriva da questa inibizione. Clinicamente la sospensione di bicalutamide può causare sindrome da astinenza da antiandrogeni in alcuni pazienti.
Efficacia clinica e sicurezza
La bicalutamide 150 mg è stata studiata come trattamento per pazienti con cancro alla prostata non metastatico localizzato (T1-T2, N0 o NX, M0) o localmente avanzato (T3- T4, qualunque N, M0; T1-T2, N+, M0) in un’analisi combinata di 3 studi in doppio cieco controllati verso placebo condotti su 8113 pazienti, dove la bicalutamide è stata somministrata come terapia ormonale immediata o come adiuvante a una radicale prostatectomia o radioterapia, (principalmente irradiazione con fasci esterni). A un follow-up mediano di 7,4 anni, rispettivamente il 27,4% e il 30,7% di tutti i pazienti trattati con bicalutamide e con placebo, ha avuto esperienza di oggettiva progressione della malattia.
Nella maggior parte dei gruppi di pazienti è stata osservata una riduzione del rischio oggettivo di progressione della malattia, ma è stata più evidente nei gruppi che presentavano il rischio più elevato di progressione della malattia. Quindi, i clinici possono decidere che la miglior strategia medica per un paziente a basso rischio di progressione della malattia, particolarmente in un trattamento adiuvante dopo una radicale prostatectomia, possa essere quella di rimandare la terapia ormonale fino alla comparsa di segnali di progressione della malattia.
Al follow-up mediano di 7,4 anni non è stata osservata nessuna complessiva differenza della sopravvivenza con il 22,9% di mortalità (HR=0,99; IC al 95% da 0,91 a 1,09). Però, alcune tendenze erano apparenti nelle analisi esplorative per sottogruppi.
La sopravvivenza libera da progressione e i dati complessivi di sopravvivenza per i pazienti con patologia localmente avanzata sono riassunti nelle tabelle sottostanti:
Tabella 2 – Sopravvivenza libera da progressione in malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia
| Popolazione di analisi |
Eventi (%) nei pazienti trattati con bicalutamide |
Eventi (%) nei pazienti trattati con placebo |
Rapporto di rischio (IC al 95%) |
|---|---|---|---|
| Vigile attesa | 193/335 (57,6) | 222/322 (68,9) | 0,60 (da 0,49 a 0,73) |
| Radioterapia | 66/161 (41,0) | 86/144 (59,7) | 0,56 (da 0,40 a 0,78) |
| Prostatectomia radicale | 179/870 (20,6) | 213/849 (25,1) | 0,75 (da 0,61 a 0,91) |
Tabella 3 – Sopravvivenza complessiva in malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia
| Popolazione di analisi |
Decessi (%) nei pazienti trattati con bicalutamide |
Decessi (%) nei pazienti trattati con placebo |
Rapporto di rischio (IC al 95%) |
|---|---|---|---|
| Vigile attesa | 164/335 (49,0) | 183/322 (56,8) | 0,81 (da 0,66 a 1,01) |
| Radioterapia | 49/161 (30,4) | 61/144 (42,4) | 0,65 (da 0,44 a 0,95) |
| Prostatectomia radicale | 137/870 (15,7) | 122/849 (14,4) | 1,09 (da 0,85 a 1,39) |
Per i pazienti con malattia localizzata che ricevevano la bicalutamide in monoterapia, non ci sono state significative differenze della sopravvivenza libera da progressione. In questi pazienti si è evidenziata inoltre una tendenza verso la diminuzione della sopravvivenza rispetto ai pazienti trattati con placebo (HR=1,16; IC al 95% da 0,99 a 1,37). In considerazione di questo aspetto, il profilo rischio-beneficio per l’uso della bicalutamide non è da considerarsi favorevole in questo gruppo di pazienti.
L’efficacia della bicalutamide 150 mg nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato senza metastasi per i quali il trattamento primario con ormoni risultava indicato, sono stati valutati separatamente tramite la meta-analisi di due studi su 480 pazienti con carcinoma prostatico senza metastasi (M0) che non erano stati trattati in precedenza. Non si è registrata nessuna differenza significativa nella sopravvivenza (HR = 1.05 (IC da 0.81 a 1.36), p =0.669) o nell’intervallo fino alla progressione della malattia (HR = 1.20 (IC da 0.96 a 1.51), p = 0.107); tra il gruppo trattato con bicalutamide 150 mg e il gruppo trattato con castrazione. Si è osservata invece una generale tendenza in termini di qualità della vita favorevole alla bicalutamide 150 mg rispetto alla castrazione; i sottogruppi che hanno fornito questi dati presentavano una libido (p = 0.029) e una condizione di salute (p = 0.046) significativamente migliori.
L’analisi combinata di 2 studi clinici comprendenti 805 pazienti con carcinoma prostatico metastatico che non erano mai stati trattati prima con mortalità attesa del 43%, dimostrava che il trattamento con bicalutamide 150 mg è meno efficace della castrazione in termini di tempo di sopravvivenza (HR = 1.30 [intervallo fiduciale 1.04- 1.65]). La differenza stimata è di 42 giorni, mentre il tempo medio di sopravvivenza è di 2 anni.
La bicalutamide è un racemo ma la sua attività antiandrogena è quasi totalmente da attribuire all’enantiomero (R).
Praxis 150 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Praxis 150 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Praxis 150 mg
La bicalutamide viene ben assorbita dopo somministrazione orale. Non esiste alcuna evidenza di effetti clinicamente rilevanti del cibo sulla sua biodisponibilità.
L’enantiomero (S) viene rapidamente eliminato rispetto all’enantiomero (R) e quest’ultimo ha un’emivita di eliminazione dal plasma di circa 1 settimana.
Con la somministrazione giornaliera di bicalutamide 150 mg, l’enantiomero (R) si accumula nel plasma 10 volte di più rispetto all’enantiomero (S) come conseguenza della sua lunga emivita di eliminazione.
Concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario dell’enantiomero (R) di circa 22 microgrammi/ml sono state osservate durante la somministrazione quotidiana di
bicalutamide 150 mg. Allo stato stazionario l’enantiomero (R), prevalentemente attivo, rappresenta il 99% degli enantiomeri circolanti totali.
La farmacocinetica dell’enantiomero (R) non è influenzata dall’età, dalla compromissione renale o dalla compromissione epatica da lieve a moderata. Ci sono prove che, per i soggetti con grave compromissione epatica, l’enantiomero (R) sia eliminato più lentamente dal plasma.
La bicalutamide ha un elevato legame alle proteine (racemo 96%, enantiomero (R)
>99%) e viene ampiamente metabolizzata (ossidazione e glucuronidazione); i suoi metaboliti vengono eliminati attraverso i reni e la bile in percentuali approssimativamente uguali.
In uno studio clinico la concentrazione media di R-bicalutamide nello sperma di uomini in trattamento con bicalutamide 150 mg era di 4.9 microgrammi/ml. La quantità di bicalutamide potenzialmente trasmessa ad una partner nel corso di un rapporto sessuale è bassa e corrispondente a circa 0.3 microgrammi/kg. Tale quantità è inferiore a quella richiesta per indurre alterazioni nella prole di animali da laboratorio.
Praxis 150 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Praxis 150 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Praxis 150 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Praxis 150 mg: dati sulla sicurezza
La bicalutamide è un antagonista puro e potente dei recettori degli androgeni negli animali da esperimento e nell’uomo. La principale azione farmacologica secondaria è l’induzione delle ossidasi a funzione mista dipendenti dal CYP450 nel fegato. Nell’uomo non è stata osservata induzione enzimatica. Le alterazioni degli organi bersaglio negli animali sono chiaramente correlate all’azione farmacologica primaria e secondaria della bicalutamide e comprendono: involuzione dei tessuti androgeno-dipendenti, iperplasie e neoplasie o tumori della tiroide, del fegato e delle cellule di Leydig; disturbo della differenziazione sessuale della prole maschile; alterazione reversibile della fertilità nei maschi. L’atrofia dei tubuli seminiferi è un effetto previsto della categoria degli antiandrogeni ed è stato osservato in tutte le specie prese in considerazione. Nel ratto la reversione piena dell’atrofia testicolare avveniva 24 settimane dopo uno studio di tossicità per dosi ripetute durato 12 mesi, sebbene la reversione funzionale fosse evidente in studi riproduttivi 7 settimane dopo la fine di un periodo di somministrazione di 11 settimane. Nell’uomo si deve considerare l’insorgenza di un periodo di ipofertilità o infertilità. Studi di genotossicità non hanno rivelato alcun potenziale mutageno della bicalutamide.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Praxis 150 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Praxis 150 mg
Praxis 150 mg: interazioni
Studi in vitro hanno dimostrato che la R-bicalutamide è un inibitore del CYP 3A4 con minori effetti inibitori sull’attività di CYP 2C9, 2C19 e 2D6.
Pertanto è controindicato l’impiego concomitante di terfenadina, astemizolo e cisapride (vedere paragrafo 4.3) e si dovrà prestare cautela nella somministrazione contemporanea della bicalutamide con composti quali la ciclosporina e i calcio- antagonisti.
Per questi farmaci può essere necessaria una diminuzione della dose, specialmente quando vi è evidenza di un aumento dell’effetto del farmaco o di un effetto indesiderato del farmaco. Per la ciclosporina si raccomanda di controllare attentamente le concentrazioni plasmatiche e la condizione clinica dopo l’inizio o la cessazione della terapia con la bicalutamide.
Si deve prestare cautela quando la bicalutamide viene prescritta con altri farmaci che possono inibire l’ossidazione del farmaco, per es. cimetidina e ketoconazolo. In teoria ciò potrebbe determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bicalutamide che teoricamente potrebbe determinare un aumento degli effetti collaterali.
Studi in vitro hanno dimostrato che la bicalutamide può spiazzare l’anticoagulante cumarinico warfarin dai siti di legame alle proteine. Pertanto se si inizia un trattamento con PRAXIS 150 mg in pazienti che già ricevono anticoagulanti cumarinici si raccomanda di controllare accuratamente il tempo di protrombina.
Poichè il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, deve essere attentamente valutato l’uso concomitante di PRAXIS 150 mg con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o con medicinali in grado di indurre Torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici ecc. (vedere paragrafo 4.4).
Praxis 150 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Praxis 150 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
? improbabile che la bicalutamide comprometta la capacità dei pazienti di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia si deve notare che, occasionalmente, possono verificarsi capogiri o sonnolenza (vedere paragrafo 4.8). In tal caso il paziente deve usare cautela.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco