Preotact 100 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile (Ormone Paratiroideo Da Dna Ricombinante): sicurezza e modo d’azione
Preotact 100 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile (Ormone Paratiroideo Da Dna Ricombinante) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Preotact è indicato per il trattamento dell’osteoporosi in donne in postmenopausa ad alto rischio di fratture (vedere paragrafo 5.1).
E’ stata dimostrata una riduzione significativa nella incidenza di fratture vertebrali, ma non di fratture dell’anca.
Preotact 100 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile: come funziona?
Ma come funziona Preotact 100 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Preotact 100 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile
Categoria farmacoterapeutica: Calcio-omeostatici, ormoni paratiroidei e analoghi, codice ATC: H05AA03.
Meccanismo di azione
Preotact contiene ormone paratiroideo umano ricombinante che è identico alla intera sequenza di 84 amminoacidi del polipeptide nativo.
Le azioni fisiologiche dell’ormone paratiroideo includono la stimolazione della formazione di osso per effetto diretto sulle cellule che formano l’osso (osteoblasti), l’aumento indiretto dell’assorbimento intestinale di calcio e l’aumento del riassorbimento tubulare del calcio e della escrezione di fosfato da parte del rene.
Effetti farmacodinamici
Gli effetti dell’ormone paratiroideo sullo scheletro dipendono dalle modalità di esposizione sistemica. Aumenti transitori dei livelli di ormone paratiroideo dopo iniezione sottocutanea di Preotact stimolano la formazione di nuovo osso sulla superficie ossea trabecolare e corticale (periosteale e/o endosteale) per stimolazione preferenziale della attività osteoblastica rispetto alla attività osteoclastica.
Effetti sulle concentrazioni sieriche di calcio
L’ormone paratiroideo è il principale regolatore della omeostasi del calcio sierico. In risposta a dosi sottocutanee di Preotact (100 microgrammi di ormone paratiroideo), i livelli di calcio sierico totale aumentano gradualmente e raggiungono una concentrazione di picco (aumento medio in 129 pazienti, 0,15 mmol?l) approssimativamente da 6 a 8 ore dopo la somministrazione. In generale, i livelli di calcio sierico ritornano ai livelli basali 24 ore dopo la somministrazione.
Sulla base di due studi controllati verso placebo su 2.642 donne con osteoporosi post-menopausale, ipercalcemia fu riferita nel 25,3% delle pazienti trattate con Preotact in confronto al 4,3% delle pazienti trattate con placebo. L’ ipercalcemia fu transitoria e fu riferita più frequentemente nei primi 3 mesi di trattamento. Durante il programma clinico essa fu affrontata con il monitoraggio dei valori di laboratorio e l’uso di un algoritmo di trattamento prestabilito (vedì sezìonì 4.3 e 4.4).
Efficacia clinica
Effetto sulla incidenza di fratture
Lo studio registrativo era uno studio di fase III a 18 mesi doppio cieco, controllato verso placebo (TOP) sull’effetto di Preotact sulla incidenza di fratture in donne con osteoporosi post-menopausale.
In totale 2.532 pazienti (1.286 in Preotact e 1.246 in placebo), di età compresa fra i 45 e i 94 anni (8,1% di età compresa fra i 45 e i 54 anni e 11,4% di età > 75 anni), furono randomizzate a ricevere 100 microgrammi?die o placebo con supplementazione quotidiana di calcio (700 mg) e vitamina D (400 IU).
Complessivamente, circa il 19? dei soggetti nell’uno e nell’altro gruppo di trattamento avevano almeno una frattura vertebrale prevalente in condizioni basali. Il punteggio lombare medio T in condizioni basali era approssimativamente -3,0 nell’uno e nell’altro gruppo di trattamento.
Delle 2.532 pazienti randomizzate della popolazione Intention To Treat (ITT intenzione al trattamento), un totale di 59 pazienti andò incontro ad almeno una nuova frattura vertebrale, nel placebo: 42 (3,37?) – in Preotact: 17 (1,32?), p?0.001. Le pazienti del gruppo di trattamento con
Preotact ebbero una riduzione pari al 61? del rischio relativo di una nuova frattura vertebrale a 18 mesi in confronto con le pazienti del gruppo placebo.
Per prevenire una o più nuove fratture vertebrali, 48 donne avrebbero dovuto essere trattate per una mediana di 18 mesi, prendendo in esame la popolazione totale. Per pazienti con fratture pre-esistenti il number needed to treat (NNT) è pari a 21 pazienti.
Non vi era differenza significativa fra i gruppi di trattamento nella incidenza di fratture non vertebrali clinicamente evidenti: 5,52% per Preotact verso 5,86% per placebo.
La riduzione più rilevante delle fratture fu osservata fra le pazienti ad alto rischio di fratture come quelle con pregresse fratture e quelle con un T-score al rachide lombare ? -3.
Nello studio di fase III furono arruolate relativamente poche pazienti in post-menopausa da meno di 5 anni e di età compresa fra i 45 e i 54 anni (2-3%). I risultati per questi soggetti non furono differenti dai risultati globali dello studio.
Effetto sulla densità minerale ossea (BMD)
Nello studio fondamentale, Preotact aumentò la BMD nella colonna lombare dopo 18 mesi di trattamento del 6,5? in confronto con -0,3? per placebo (p? 0.001). Significativi aumenti della BMD a livello dell’anca (totale, al collo femorale, al trocantere) furono osservati al compimento dello studio: 1,0, 1,8 e 1,0?, rispettivamente, per Preotact verso -1,1, -0,7 e -0,6? per placebo (p? 0,001).
La prosecuzione del trattamento sino a 24 mesi nell’ambito di una estensione in aperto di questo studio, diede luogo ad un continuo incremento della BMD. L’aumento rispetto alle condizioni basali della BMD nella colonna lombare e al collo femorale fu pari a 6,8? e 2,2? rispettivamente nelle pazienti trattate con Preotact.
Gli effetti di Preotact sulla architettura ossea furono valutati usando la tomografia computerizzata quantitativa (QCT) e la QCT periferica. La BMD volumetrica trabecolare a livello della colonna lombare aumentò del 38? rispetto al basale a 18 mesi. Similarmente, la BMD volumetrica trabecolare a livello dell’anca aumentò del 4,7?. Aumento similari si verificarono a livello del collo femorale, del trocantere e della regione intertrocanterica. Il trattamento con Preotact ridusse la BMD volumetrica dell’osso corticale (misurata al radio distale e a metà della porzione allungata della tibia), mentre la circonferenza periostale o gli indici della forza dell’osso corticale furono mantenuti.
Nello studio di combinazione terapeutica a 24 mesi con alendronato (PaTH), anche gli effetti di Preotact sulla architettura ossea furono valutati utilizzando la QCT. La BMD volumetrica trabecolare a livello della colonna lombare aumentò del 26, 13, and 11? (Preotact, Preotact e alendronato e alendronato, rispettivamente) in confronto al basale a 12 mesi. Similarmente, la BMD volumetrica trabecolare a livello dell’intera anca aumentò del 9, 6, e 2?, rispettivamente, nei 3 gruppi.
Trattamento della osteoporosi con terapia combinata e sequenziale
Lo studio PaTH era uno studio multicentrico a 2 anni, randomizzato, controllato verso placebo, doppio cieco, sponsorizzato dal National Institute of Health (NIH), vertente su Preotact e alendronato come monoterapia e in combinazione per il trattamento della osteoporosi postmenopausale. I criteri di inclusione erano donne fra i 55 e gli 85 anni di età con T-score della BMD al di sotto di -2.5 o al di sotto di -2 in presenza di almeno un fattore di rischio addizionale per fratture. Tutte le donne ricevettero supplementi di calcio (400-500 mg) e vitamina D (400 IU).
In totale 238 donne post-menopausa furono assegnate casualmente ad uno dei seguenti gruppi di trattamento: Preotact (100 microgrammi di ormone paratiroideo), alendronato (10 mg), o la combinazione di entrambi, e seguite per 12 mesi. Nel secondo anno dello studio le donne appartenenti al gruppo originale Preotact furono casualmente assegnate a ricevere alendronato o un placebo indistinguibile, e le donne degli altri due gruppi ricevettero alendronato.
In condizioni basali 165 donne in totale (69?) avevano un T-score al di sotto di –2,5, e 112 (47?) riferivano almeno una frattura dopo la menopausa.
Un anno di terapia diede luogo ai seguenti risultati: l’aumento della BMD a livello della colonna lombare rispetto al basale era simile nel gruppo Preotact e nel gruppo con terapia combinata (6,3 e 6,1?, rispettivamente), ma era alquanto inferiore nel gruppo alendronato (4,6?). L’aumento della BMD a livello dell’intera anca fu pari a 0,3, 1,9, e 3,0? per i 3 gruppi, rispettivamente.
Al termine del secondo anno (12 mesi dopo che Preotact era stato interrotto) vi fu un aumento medio del 12,1? nella BMD misurata con densitometria ossea con tecnica DXA a livello del rachide nelle pazienti che ricevevano alendronato per il secondo anno. Nelle pazienti che ricevevano placebo durante il secondo anno, l’aumento percentuale medio fu 4,1? in confronto con il basale, ma la BMD era lievemente ridotta in confronto al termine dei 12 mesi del trattamento con Preotact. Relativamente alle variazioni medie della BMD a livello dell’anca, vi fu un aumento del 4,5? rispetto al basale con un anno di alendronato in confronto con una riduzione del 0,1? dopo un anno di placebo.
Preotact in combinazione con terapia ormonale sostitutiva (HRT) in 180 donne post-menopausa diede luogo ad un aumento significativo della BMD a livello della colonna lombare a 12 mesi in confronto con la sola HRT (7,1? verso 1,1?, p? 0.001). La combinazione era efficace indipendentemente dalla età, dal livello basale di rinnovamento osseo, o dal BMD basale.
Preotact 100 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Preotact 100 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Preotact 100 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile
Assorbimento
La somministrazione sottocutanea di 100 microgrammi di ormone paratiroideo nell’addome produce un rapido aumento nei livelli plasmatici dell’ormone paratiroideo e dà luogo ad un picco da 1 a 2 ore dopo la somministrazione. La emivita media è circa 1,5 ore. La biodisponibilità assoluta di 100 microgrammi di ormone paratiroideo dopo somministrazione sottocutanea nell’addome è 55?.
Distribuzione
Il volume di distribuzione all’equilibrio dopo somministrazione endovenosa è approssimativamente 5,4 l. La variabilità interindividuale nel volume di distribuzione dello ormone paratiroideo è circa 40?.
Biotrasformazione
L’ormone paratiroideo è rimosso efficacemente dal sangue attraverso un processo mediato da un recettore a livello epatico ed è scisso a frammenti proteici di taglia inferiore.
I frammenti derivati dalla regione amino-terminale sono ulteriormente degradati entro la cellula mentre i frammenti derivati dalla regione carbossi-terminale sono rilasciati nel sangue e ed eliminati dal rene. Si ritiene che questi frammenti carbossi-terminali giochino un ruolo nella regolazione della attività dell’ormone paratiroideo. In normali condizioni fisiologiche, l’intera sequenza dell’ormone paratiroideo (1-84) costituisce solo 5-30? delle forme circolanti della molecola, mente 70-95? è presente come frammenti carbossi-terminali. Dopo una somministrazione sottocutanea di Preotact, i frammenti C-terminali rappresentano circa 60-90? delle forme circolanti della molecola.
La clearance sistemica dell’ormone paratiroideo (45,3 litri?ora) dopo una somministrazione endovenosa è simile al normale flusso plasmatico epatico il che è coerente con l’ampio metabolismo epatico del principio attivo. La variabilità interindividuale nella clearance sistemica è circa 15?.
Eliminazione
L’ormone paratiroideo è metabolizzato nel fegato e in misura inferiore nel rene. L’ormone paratiroideo non è escreto dal corpo in forma intatta. I frammenti circolanti carbossi-terminali sono filtrati dal rene, ma successivamente sono scissi a frammenti ancora più piccoli durante il riassorbimento tubulare.
Insufficienza epatica
Vi fu un modesto aumento pari circa al 20% nella esposizione (AUC) all’ormone paratiroideo corretta per la media basale in uno studio condotto su 6 soggetti di sesso maschile e 6 di sesso femminile con moderata insufficienza epatica in confronto con un gruppo comparabile composto da 12 soggetti con normale funzione epatica.
Non sono stati condotti studi in pazienti con insufficienza epatica grave.
La esposizione totale e il Cmax dell’ormone paratiroideo erano lievemente aumentati (22% e 56% rispettivamente) in un gruppo di 8 pazienti di sesso maschile e 8 di sesso femminile con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina compresa fra i 30 e gli 80 ml/minuto) rispetto a un gruppo comparabile di 16 soggetti con funzionalità renale normale.
La farmacocinetica dell’ormone paratiroideo non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale severa (clearance della creatinina inferiore ai 30 ml/minuto).
Anziani
Non sono state riscontrate differenze nella farmacocinetica di Preotact in relazione all’età (intervallo 47 – 88 anni). Non è richiesto un aggiustamento posologico basato sull’ età.
Sesso
Il prodotto medicinale è stato studiato solo in donne post-menopausa.
Preotact 100 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Preotact 100 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Preotact 100 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Preotact 100 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile: dati sulla sicurezza
I dati pre-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, mutagenicità, tossicità sulla fertilità e la riproduzione generale, e tollerabilità locale.
In primati che ricevevano dosi giornaliere sottocutanee per 6 mesi vi è stata una incidenza aumentata di mineralizzazione dei tubuli renali a livelli di esposizione al di sotto dei livelli di esposizione clinica.
Ratti trattati per periodi comparabili alla durata della vita con iniezioni quotidiane ebbero un eccesso dose dipendente di formazione ossea ed una aumentata incidenza di tumori ossei, fra cui osteosarcomi, con alta probabilità a causa di un meccanismo epigenetico. In considerazione delle differenze nella fisiologia dell’osso fra il ratto e l’uomo, la rilevanza clinica di questi risultati era probabilmente minore. Non sono stati riscontrati casi di osteosarcoma negli studi clinici.
Non vi sono studi di tossicità fetale, dello sviluppo embrionale, perinatale o postnatale. Non è noto se l’ormone paratiroideo ricombinante sia escreto nel latte degli animali che allattano.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Preotact 100 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Preotact 100 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile
Preotact 100 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile: interazioni
Sulla base della conoscenza del meccanismo d’azione, l’uso combinato di Preotact e di glicosidi cardioattivi può predisporre le pazienti alla tossicità da digitale in caso di sviluppo di ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4).
Preotact 100 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Preotact 100 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Poiché sono stati descritti alcuni episodi di capogiro in pazienti trattate con Preotact, le pazienti devono evitare di guidare veicoli o di usare macchinari fino a quando i sintomi non siano cessati.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco