Prezista 300 mg compresse rivestite con film (Darunavir Etanolato): sicurezza e modo d’azione
Prezista 300 mg compresse rivestite con film (Darunavir Etanolato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
PREZISTA, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir è indicato in associazione con altre terapie antiretrovirali per il trattamento antiretrovirale dei pazienti affetti dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1).
PREZISTA compresse da 300 mg può essere utilizzato per stabilire un regime appropriato (vedere paragrafo 4.2):
• Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli fortemente trattati in precedenza
• Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici, dai 3 anni di età e con un peso di almeno 15 kg.
La scelta di iniziare un trattamento con PREZISTA co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e la storia del tipo di terapia precedente devono fungere da guida nell’impiego di PREZISTA.
Prezista 300 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Prezista 300 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Prezista 300 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: antivirale per uso sistemico, codice ATC: J05AE10.
Meccanismo d’azione
Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (KD of 4.5 x 10-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle mature virali infette.
Attività antivirale in vitro
Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari delle cellule T con infezione acuta, nelle cellule del sangue mononucleate umane periferiche e nei monoliti/macrofagi umani con valori medi di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC50 che variano da < 0,1 a 4,3 nM.
Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare pari a 87 mcM per > 100 mcM.
Resistenza
La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è stata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23 – 50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. L’identificazione dei determinanti del calo di sensibilità a darunavir in quei virus, è in fase di sperimentazione.
I dati degli studi clinici su pazienti pre-trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a PREZISTA co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio era ridotta se erano presenti 3 o più darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o, se queste mutazioni comparivano durante il trattamento.
Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC50 al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale< 10 sono suscettibili; isolati con FC>10 fino a 40 hanno una diminuita suscettibilità; isolati con FC>40 sono resistenti (vedere sotto-paragrafo Risultati clinici).
Virus isolati da pazienti trattati con PREZISTA/rtv 600/100 mg due volte al giorno che sviluppavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi.
I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono stati trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART.
La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni e perdita di sensibilità ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN.
| ARTEMIS | ODIN | TITAN | |||
|---|---|---|---|---|---|
| PREZISTA/rtv 800/100 mg una volta al giorno N=343 | PREZISTA/rtv 800/100 mg una volta al giorno N=294 | PREZISTA/rtv 600/100 mg due volte al giorno N=296 | PREZISTA/rtv 600/100 mg due volte al giorno N=298 | ||
| Numero totale di fallimenti virologicia, n (%) | 55 (16,0%) | 65 (22,1%) | 54 (18,2%) | 31 (10,4%) | |
| Recidive | 39 (11,4%) | 11 (3,7%) | 11 (3,7%) | 16 (5,4%) | |
| Soggetti mai soppressi | 16 (4,7%) | 54 (18,4%) | 43 (14,5%) | 15 (5,0%) | |
| Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di mutazioni all’endpoint, n/N | |||||
| Mutazioni primarie (maggiori) ai PI | 0/10 | 1/60 | 0/42 | 6/28 | |
| PI RAM | 4/10 | 7/60 | 4/42 | 10/28 | |
| Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una perdita di sensibilità agli inibitori della proteasi all’endpoint rispetto al basale, n/N | |||||
| PI | |||||
| darunavir | 0/10 | 1/58 | 0/41 | 3/26 | |
| amprenavir | 0/10 | 1/58 | 0/40 | 0/22 | |
| atazanavir | 0/10 | 2/56 | 0/40 | 0/22 | |
| indinavir | 0/10 | 2/57 | 0/40 | 1/24 | |
| lopinavir | 0/10 | 1/58 | 0/40 | 0/23 | |
| saquinavir | 0/10 | 0/56 | 0/40 | 0/22 | |
| tipranavir | 0/10 | 0/58 | 0/41 | 1/25 | |
| aalgoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA <50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV-1 RNA <400 copie/ml) bIAS USA liste | |||||
Resistenza crociata
Il FC di darunavir è risultato minore di 10 vper il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli IP, restano sensibili a darunavir.
Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi.
Risultati clinici
Pazienti adulti
Per i risultati degli studi clinici in pazienti adulti naïve alla ART, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA 400 mg compresse.
Efficacia di PREZISTA 600 mg due volte al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir due volte al giorno in pazienti pre-trattati con ART
La prova di efficacia di PREZISTA in co-somministrazione con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) in pazienti pre-trattati con ART si basa sull’analisi dei dati a 96 settimane dello studio TITAN di fase III in pazienti pre-trattati con ART e naïve a lopinavir sull’analisi a 48 settimane dello studio ODIN di Fase III in pazienti pre-trattati con ART senza DRV RAM e sulle analisi dei dati a 96 settimane degli studi clinici POWER 1 e 2 di fase IIb, in pazienti pre-trattati con ART con elevato livello di resistenza ai PI.
TITAN è uno studio clinico di Fase III controllato, randomizzato, in aperto che confronta PREZISTA co-somministrato con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con il trattamento lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) in pazienti adulti affetti da HIV-1 già trattati con ART e naïve a lopinavir. Entrambi i bracci di trattamento utilizzavano un regime di base ottimizzato (optimised background regimen – OBR) contenente almeno 2 farmaci antiretrovirali (NRTI con o senza NNRTI).
La tabella di seguito riportata mostra i dati dell’analisi a 48 settimane dello studio TITAN relativi al profilo d’efficacia.
| TITAN | |||
|---|---|---|---|
| Risultati | PREZISTA/rtv 600/100 mg due volte al giorno + OBR N=298 | lopinavir/rtv 400/100 mg due volte al giorno + OBR N=297 | Differenza nel trattamento (95% IC di differenza) |
| HIV-1 RNA < 50 copie/mla | 70,8% (211) | 60,3% (179) | (10,5%) 2,9; 18,1b |
| Conta delle cellule CD4+ variazione mediana rispetto al basale (x 106/l)b | 88 | 81 | |
| aImputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita della risposta virologica) bBasato su una approssimazione normale della differenza in % di risposta cNC=F (Non Completi=Fallimento) | |||
Alla settimana 48 la non inferiorità nella risposta virologica del trattamento PREZISTA/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livello plasmatico di HIV RNA < 400 copie/ml e <50 copie/ml, è stata dimostrata (al margine di non inferiorità predefinitodel 12%) per entrambe le popolazioni ITT e OP. Questi risultati sono confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 nello studio TITAN, con il 60,4% dei pazienti del braccio PREZISTA/rtv con HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 96 confrontati col 55,2% del braccio lopinavir/rtv [differenza: 5,2%, 95% CI (-2,8-13,1)].
ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che confronta PREZISTA/rtv 800/100 mg una volta al giorno con PREZISTA/rtv 600/100 mg due volte al giorno in pazienti pretrattati con ART infetti da HIV 1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA> 1.000 copie/ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedi tabella sotto). Entrambi i bracci utilizzano un regime ottimizzato di base (OBR) ≥ 2 NRTI.
| ODIN | |||
|---|---|---|---|
| Risultati | PREZISTA/rtv 800/100 mg una volta al giorno + OBR N=294 | PREZISTA/rtv 600/100 mg due volte al giorno + OBR N=296 | Differenza di trattamento (differenza per IC 95%) |
| HIV-1 RNA < 50 copie/mla | 72,1% (212) | 70,9% (210) | 1,2% (-6,1; 8,5)b |
| Con al basale HIV-1 RNA (copies/ml) | |||
| < 100,000 | 77,6% (198/255) | 73,2% (194/265) | 4,4% (-3,0; 11,9) |
| ≥ 100,000 | 35,9% (14/39) | 51,6% (16/31) | -15,7% (-39,2; 7,7) |
| Con al basale conta delle cellule CD4+ (x 106/l) | |||
| ≥ 100 | 75,1% (184/245) | 72,5% (187/258) | 2,6% (-5,1; 10,3) |
| < 100 | 57,1% (28/49) | 60,5% (23/38) | -3,4% (-24,5; 17,8) |
| Con sottotipo HIV-1 | |||
| Tipo B | 70,4% (126/179) | 64,3% (128/199) | 6,1% (-3,4; 15,6) |
| Tipo AE | 90,5% (38/42) | 91,2% (31/34) | -0,7% (-14,0; 12,6) |
| Tipo C | 72,7% (32/44) | 78,8% (26/33) | -6,1% (-2,6; 13,7) |
| Altro | 55,2% (16/29) | 83,3% (25/30) | -28,2% (-51,0; -5,3) |
| media della variazione della conta di cellule CD4+ rispetto al basale (x 106/l)e | 108 | 112 | -5d (-25; 16) |
| aImputazioni secondo l’algoritmo TLOVR bBasati su una approssimazione normale della differenza di risposta in % di risposta cSottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CPX dDifferenza di medie eImputazione Last Observation Carried Forward | |||
A 48 settimane, la risposta virologica con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.
PREZISTA/rtv 800/100 mg in monosomministrazione giornaliera in pazienti pre-trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ <100 x 106cellule/l (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi da B.
POWER 1 e POWER 2 sono studi clinici controllati, randomizzati, I pazienti con infezione da HIV-1 che avevano fallito più di un regime contenente un PI in precedenza.
Un OBR costituito da almeno 2 NRTI con o senza enfuvirtide (ENF) è stato usato in entrambi gli studi.
La tabella di seguito riportata, mostra l’analisi dei dati di efficacia a 48 e 96 settimane derivante dagli studi unificati POWER 1 e POWER 2.
| POWER 1 e POWER 2 dati aggregati | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Settimana 48 | Settimana 96 | |||||
| Risultati | PREZISTA/rtv 600/100 mg due volte al giorno n=131 | Controllo n=124 | Differenza tra i trattamenti | PREZISTA/rtv 600/100 mg due volte al giorno n=131 | Controllo n=124 | Differenza tra i trattamenti |
| HIV RNA < 50 copie/mla | 45,0% (59) | 11,3% (14) | 33,7% (23,4%; 44,1%)c | 38,9% (51) | 8,9% (11) | 30,1% (20,1; 40,0)c |
| Conta delle cellule CD4+ variazione media rispetto al basale (x 106/l)b | 103 | 17 | 86 (57; 114)c | 133 | 15 | 118 (83,9; 153,4)c |
| aImputazioni secondo l’algoritmo TLOVR bimputazione, Last Observation Carried Forward cintervalli di confidenza al 95%. | ||||||
L’analisi dei dati a 96 settimane di trattamento negli studi POWER ha dimostrato efficacia antiretrovirale sostenuta e beneficio immunologico. Dei 59 pazienti con soppressione virale completa (< 50 copie/ml) alla settimana 48, 47 pazienti (80% di coloro che avevano risposto alla settimana 48) continuavano a rispondere alla settimana 96.
Genotipo o fenotipo basali e risultato virologico
Il genotipo basale e il FC di darunavir (modifica della suscettibilità relativamente al riferimento) si è dimostrato essere un fattore predittivo del risultato virologico.
Percentuale (%) di pazienti con risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24) a PREZISTA co-somministrato con ritonavir 600/100 mg due volte al giorno. per genotipo basale*a, e FC basale di darunavir e e per uso di enfuvirtide (ENF):
Analisi as treated degli studi POWER e DUET
| Numero di mutazioni al basalea | DRV FC basaleb | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24) %, n/N | Tutti i pazienti | 0-2 | 3 | ≥ 4 | Tutti i pazienti | ≤ 10 | 10-40 | > 40 |
| Tutti i pazienti | 45% 455/1,014 | 54% 359/660 | 39% 67/172 | 12% 20/171 | 45% 455/1,014 | 55% 364/659 | 29% 59/203 | 8% 9/118 |
| Pazienti che non hanno utilizzato o non-naïve all’uso di ENFc | 39% 290/741 | 50% 238/477 | 29% 35/120 | 7% 10/135 | 39% 290/741 | 51% 244/477 | 17% 25/147 | 5% 5/94 |
| Pazienti naïve all’uso di ENFd | 60% 165/273 | 66% 121/183 | 62% 32/52 | 28% 10/36 | 60% 165/273 | 66% 120/182 | 61% 34/56 | 17% 4/24 |
| aNumero di mutazioni della lista di mutazioni associate a una risposta ridotta a PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V) b fold change in EC50 c“Pazienti che non hanno utilizzato o non-naïve all’uso di ENF” sono pazienti che non hanno utilizzato ENF o che hanno utilizzato ENF ma non per la prima volta d“Pazienti naïve all’uso di ENF” sono pazienti che hanno utilizzato ENF per la prima volta | ||||||||
Bambini dall’età di 6 anni ed adolescenti
DELPHI è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di PREZISTA associato a basse dosi di ritonavir in 80 pazienti pediatrici, di età compresa tra 6 e 17 anni e peso corporeo di almeno 20 kg, affetti da HIV-1 e pre-trattati con terapie antiretrovirali. Questi pazienti hanno ricevuto PREZISTA/ritonavir in associazione con altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni riguardanti il peso corporeo). La risposta virologica è stata definita come diminuzione dei livelli plasmatici della carica virale di RNA HIV-1 di almeno 1,0 log10 rispetto al basale.
Nello studio ai pazienti che erano a rischio di interruzione del trattamento a causa di intolleranza nei confronti di ritonavir soluzione orale (ad es. avversione al sapore) è stato permesso il passaggio alla formulazione di ritonavir in capsule. Dei 44 pazienti in terapia con ritonavir soluzione orale, 27 sono passati all’assunzione della formulazione da 100 mg in capsule ed hanno superato la dose di ritonavir raccomandata per il loro peso corporeo senza che venissero osservati cambiamenti nel profilo di sicurezza.
| DELPHI | |
|---|---|
| Risultati alla settimana 48 | PREZISTA/ritonavir N=80 |
| HIV-1 RNA < 50 copie/mla | 47,5% (38) |
| Variazione media rispetto al basalebdella conta delle cellule CD4+ | 147 |
| aImputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita della risposta virologica). bAi Non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stato attribuito una variazione uguale a 0. | |
In accordo all’algoritmo del tempo alla perdita della risposta virologica (TLOVR, Time to Loss Of Virological Response) escludente i fallimenti non-virologici della terapia, 24 pazienti (30,0%) hanno mostrato fallimento virologico; di questi 17 (21,3%) erano rebounders e 7 (8,8%) non-responders.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con PREZISTA in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per infezione da HIV, come descritto nella decisione del Paediatric Investigation Plan (PIP), nella indicazione autorizzata. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
Prezista 300 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Prezista 300 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Prezista 300 mg compresse rivestite con film
Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’ ai-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate.
Assorbimento
Darunavir è rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale. La concentrazione massima plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5 – 4,0 ore.
La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola del solo darunavir da 600 mg è stata di circa il 37% aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è del 30% inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, PREZISTA compresse deve essere assunto con ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.
Distribuzione
Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’ai-glicoproteina acida plasmatica.
Dopo la somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di
88,1 ± 59,0 l (mediana ± DS), salita a 131 ± 49,9 l (mediana ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al dì.
Biotrasformazione
Eliminazione
Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir 14C e ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir 14C rispettivamente nelle feci e nelle urine. Darunavir invariato ha inciso per circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, riscontrati rispettivamente nelle feci e nelle urine. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir.
li
La clearance del solo darunavir (150 mg) dopo somministrazione per via endovenosa e in presenza di ritonavir a basso dosaggio, è stata rispettivamente del 32,8 l/h e di 5,9 l/h.
Popolazioni speciali
‘odiatriCa
Popolazione p>
I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di PREZISTA/ritonavir calcolate in base al peso corporeo risultano in un’esposizione a darunavir comparabile a quella degli adulti in terapia con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).
La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a < 20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo sono risultati in una esposizione di darunavir comparabile a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).
La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 12 pazienti pediatrici naive al trattamento con ART, di età da 12 a <18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, ha mostrato che la somministrazione di PREZISTA/ritonavir al dosaggio di 800/100 mg una volta al
giorno risulta in un’ esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che hanno ricevuto PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa dose giornaliera può essere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ >100 cell x 106/l (vedere paragrafo 4.2).
* DRV-RAMs: Vm, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V
La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir assunto una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg fino a < 20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’ esposizione a darunavir che era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età compresa tra 3 ae < 18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di PREZISTA/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono sia naive alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs*) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ > 100 cell x 106/l (vedere paragrafo 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V
Pazienti anziani
L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è così differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età > 65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.
Genere
L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.
Compromissione renale
I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavir14C con ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata, è escreta nelle urine come immodificata.
Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissione renale (CrCl fra 30 – 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Compromissione epatica
Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al dì, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8), erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi PREZISTA deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4).
Prezista 300 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Prezista 300 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Prezista 300 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Prezista 300 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani.
Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata.
Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei topi maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.
In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/day e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di monosomministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir.
I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la co-somministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. E’ probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.
A causa delle conoscenze incomplete sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, PREZISTA associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età.
II potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieri di 150, 400 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie.
Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministarzione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna nè nei topi nè nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, l’esposizione (calcolata come AUC) a darunavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quella osservata negli uomini alla dose terapeutica raccomandata.
Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).
Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Prezista 300 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Prezista 300 mg compresse rivestite con film
Prezista 300 mg compresse rivestite con film: interazioni
L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).
Medicinali che modificano l’esposizione a darunavir/ritonavir
Tali interazioni sono descritte nella tabella sottostante.
Tabella delle Interazioni
Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (non determinato è indicato con “N.D.”). Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%.
Diversi studi di interazione (indicati con 4nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali cosomministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.
| INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI FARMACI | ||
|---|---|---|
| Medicinali per area terapeutica | InterazioneMedia geometrica del cambiamento (%) | Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione |
| ANTIRETROVIRALI HIV | ||
| Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) | ||
| Didanosina 400 mg una volta al giorno. | didanosina AUC ↓ 9% | La associazione di PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir e didanosina può essere utillizzata senza aggiustamenti di dosaggio. Didanosina è stata somministrata a stomaco vuoto 2 ore prima della somministrazione di darunavir/ritonavir. |
| didanosina Cmin ND | ||
| didanosina Cmax ↓ 16% | ||
| darunavir AUC ↔ | ||
| darunavir Cmin ↔ | ||
| darunavir Cmax ↔ | ||
| Tenofovir 300 mg una volta al giorno. | tenofovir AUC ↑ 22% | Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con tenofovir, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. |
| tenofovir Cmin ↑ 37% | ||
| tenofovir Cmax ↑ 24% | ||
| 4darunavir AUC ↑ 21% | ||
| 4darunavir Cmin ↑ 24% | ||
| 4darunavir Cmax ↑ 16% | ||
| (↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali) | ||
| Abacavir | ||