Primovist 0,25 mmol/ml soluzione iniettabile (Acido Gadoxetico Disodico): sicurezza e modo d’azione
Primovist 0,25 mmol/ml soluzione iniettabile (Acido Gadoxetico Disodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Primovist è indicato per il rilevamento di lesioni epatiche focali e fornisce informazioni sulla natura delle lesioni nelle immagini T1 pesate in risonanza magnetica (RM).
Primovist deve essere usato soltanto quando le informazioni diagnostiche sono essenziali e non ottenibili con la risonanza magnetica (RM) senza mezzo di contrasto e quando è necessaria l’acquisizione di immagini in fase tardiva.
Medicinale per uso diagnostico solo per somministrazione endovenosa.
Primovist 0,25 mmol/ml soluzione iniettabile: come funziona?
Ma come funziona Primovist 0,25 mmol/ml soluzione iniettabile? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Primovist 0,25 mmol/ml soluzione iniettabile
Categoria farmacoterapeutica: mezzo di contrasto paramagnetico, codice ATC: V08 C A10 Meccanismo di azione
Primovist è un mezzo di contrasto paramagnetico per la diagnostica per immagini in risonanza magnetica.
L’effetto di intensificazione del contrasto è mediato dal gadoxetato (Gd EOB-DTPA), un complesso ionico che consiste nel gadolinio (III) ed un ligando acido etossibenzil-dietilentriamina-pentacetico (EOB-DTPA).
Quando le sequenze delle scansioni T1 pesate sono usate nella risonanza per immagini protonica, lo ione gadolinio induce un accorciamento del tempo di rilassamento spin-reticolo dei nuclei atomici eccitati, causando un aumento dell’intensità del segnale e, quindi, un incremento del contrasto dell’immagine di tessuti specifici.
Effetti farmacodinamici
Il gadoxetato disodico porta a una netta riduzione dei tempi di rilassamento anche a basse concentrazioni. A pH 7 in campo di forza magnetico di 0.47 T a 40°C, la relassività (r 1) – determinata dall’influenza sul tempo di rilassamento spin-lattice (T1) dei protoni nel plasma – è circa 8.18 l/mmol/sec e la relassività (r2) – determinata dall’influenza sul tempo di rilassamento spin-spin (T2) – è di circa 8.56 l/mmol/sec.
A 1.5 T e 37°C le relassività nel plasma sono rispettivamente r1 = 6.9 l/mmol/sec e r2 = 8.7 l/mmol/sec. La relassività mostra una dipendenza lievemente inversamente proporzionale alla forza del campo magnetico.
L’EOB-DTPA forma con lo ione paramagnetico gadolinio un complesso stabile con stabilità termodinamica estremamente elevata (log KGdl = 23,46). Il Gd-EOB-DTPA è un composto idrofilo e altamente idrosolubile, con un coefficiente di ripartizione tra l’n-butanolo e il tampone a pH 7.6 di circa
0.011. A causa della sua porzione etossibenzilica lipofilica, il gadoxetato disodico ha un meccanismo d’azione bifasico: prima si distribuisce nello spazio extracellulare con un’iniezione in bolo e successivamente è captato selettivamente dagli epatociti.
La relassività r1 nel tessuto epatico è 16.6 l/mmol/sec (a 0.47 T) risultante in un aumento della intensità del segnale del tessuto epatico. Successivamente il gadoxetato disodico è escreto nella bile.
Le lesioni con funzione degli epatociti nulla o minima (cisti, metastasi, la maggior parte dei carcinomi epatocellulari) non accumuleranno Primovist. I carcinomi epatocellulari ben differenziati possono contenere epatociti funzionanti e possono mostrare una certa intensificazione nella fase epatocitaria. Sono pertanto necessari ulteriori dati clinici a supporto della corretta resa diagnostica dell’esame.
La sostanza non mostra alcuna interazione inibitoria significativa con gli enzimi a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Diagnostica per immagini
Dopo l’iniezione in bolo di Primovist, l’imaging dinamico durante le fasi arteriosa, portale e di equilibrio utilizza il diverso pattern temporale di intensificazione di differenti lesioni epatiche come base per la caratterizzazione radiologica della lesione.
L’intensificazione del parenchima epatico durante la fase epatocitaria rappresenta un valido ausilio per l’identificazione del numero, della distribuzione segmentale, della visualizzazione e della delineazione delle lesioni del fegato, migliorandone anche il rilevamento. Il pattern differenziale intensificazione/washout delle lesioni epatiche contribuisce ad acquisire informazioni dalla fase dinamica.
La fase ritardata (epatocitaria) può essere indagata 20 minuti dopo l’iniezione con una finestra di imaging della durata di almeno 120 minuti. I risultati degli studi clinici relativi all’efficacia diagnostica e tecnica evidenziano un minimo miglioramento a 20 minuti dopo l’iniezione rispetto a quelli a 10 minuti dopo l’iniezione.
La finestra di imaging si riduce a 60 minuti nei pazienti che richiedono l’emodialisi e nei pazienti con valori elevati di bilirubina (> 3 mg/dl).
L’escrezione epatica di Primovist ha come risultato l’intensificazione delle strutture biliari.
Le caratteristiche fisico-chimiche della soluzione pronta per l’uso di Primovist sono le seguenti:
| Osmolalità a 37°C (mOsm/kg H2O) | 688 |
|---|---|
| Viscosità a 37°C (mPa· s) | 1,19 |
| Densità a 37°C (g/ml) | 1,0881 |
| pH | 7,4 |
Popolazione pediatrica
E’ stato condotto uno studio osservazionale in 52 pazienti pediatrici (di età compresa tra i 2 mesi ed i 18 anni). I pazienti erano stati candidati ad un esame di risonanza magnetica del fegato con Primovist al fine di valutare lesioni focali epatiche sospette o note. Informazioni diagnostiche aggiuntive sono state ottenute quando le immagini di risonanza magnetica del fegato con e senza mezzo di contrasto sono state comparate con le immagini di risonanza magnetica senza mezzo di contrasto da sole. Sono stati riportati eventi avversi gravi, tuttavia nessuno di questi eventi è stato valutato dallo sperimentatore essere correlato a Primovist. A causa della natura retrospettiva e delle piccole dimensioni del campione di studio, non si possono fare conclusioni definitive circa l’efficacia e la sicurezza in questa popolazione.
Primovist 0,25 mmol/ml soluzione iniettabile: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Primovist 0,25 mmol/ml soluzione iniettabile, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Primovist 0,25 mmol/ml soluzione iniettabile
Distribuzione
A seguito di somministrazione endovenosa, la curva concentrazione-tempo del Gd-EOB-DTPA è caratterizzata da un declino bi-esponenziale.
Il Gd-EOB-DTPA si distribuisce nello spazio extracellulare (volume di distribuzione allo stato stazionario pari a circa 0,21 l/kg).
La sostanza è scarsamente legata alle proteine plasmatiche (legame inferiore al 10%). Il composto si diffonde attraverso la barriera placentare soltanto in misura limitata.
Gadoxetato disodico è un GdCA lineare. Gli studi hanno mostrato che, dopo esposizione ai GdCA, il gadolinio è trattenuto nell’organismo. Questo include la ritenzione nel cervello e in altri tessuti ed organi. Con i GdCA lineari, ciò può determinare un aumento dose-dipendente dell’intensità del segnale T1-pesato nel cervello, in particolare nel nucleo dentato, nel globo pallido e nel talamo. L’aumento dell’intensità del segnale e i dati preclinici indicano che i GdCA lineari rilasciano gadolinio.
Biotrasformazione
Il gadoxetato disodico non è metabolizzato
Eliminazione
Il Gd-EOB-DTPA è eliminato in egual misura per via renale ed epatobiliare. L’emivita del Gd-EOB-DTPA è di circa 1 ora. La farmacocinetica è lineare fino ad una dose di 0,4 ml/kg (100 micromol/kg).
E’ stata calcolata una clearance sierica totale (Cltot) di circa 250 ml/min, mentre la clearance renale (Clr) corrisponde a circa 120 ml/min.
Caratteristiche in popolazioni speciali di pazienti
Pazienti anziani (65 anni o più)
A seguito delle modifiche fisiologiche della funzione renale con l’età, la clearance plasmatica del gadoxetato disodico si riduce da 210 ml/min nei soggetti non anziani a 163 ml/min nei soggetti anziani di 65 anni o più.
L’emita terminale e l’esposizione sistemica è più alta negli anziani (2,3 h e 197 µmol*h/l rispetto a 1,6 h e 153 µmol*h/l rispettivamente). L’escrezione renale è completa dopo 24 h in tutti i pazienti senza differenze tra i soggetti sani, anziani e non anziani.
Compromissione renale e/o epatica
Nei pazienti con compromissione della funzione epatica da lieve a moderata, si è osservato un incremento da lieve a moderato della concentrazione plasmatica, dell’emivita e dell’escrezione urinaria, nonché una riduzione dell’escrezione epatobiliare, rispetto ai soggetti con funzione epatica normale. Tuttavia, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’intensificazione del segnale epatico. Nei pazienti con funzione epatica gravemente compromessa, in particolare in quelli con livelli di bilirubina sierica elevati (> 3 mg/dl), la AUC è incrementa a 259 µmol*h/l rispetto a 160 µmol*h/l nel gruppo di controllo. L’emivita di eliminazione è incrementa a 2.6 h rispetto a 1.8 h nel gruppo di controllo. L’escrezione epatobiliare sostanzialmente scende a 5.7% della dose somministrata e l’intensificazione del segnale epatico è ridotta in questi pazienti.
Nei pazienti con insufficienza renale terminale l’AUC è aumentata di 6 volte – a circa 903 µmol*h/l e l’emivita terminale è prolungata a circa 20 h.
L’emodialisi aumenta la clearance del gadoxetato disodico (vedere paragrafo 4.4). In una sessione media di dialisi della durata di circa 3 ore che inizia un’ora dopo l’inizione, viene eliminato circa il 30% della dose di gadoxetato disodico. Oltre alla rimozione attraverso l’emodialisi, una frazione significativa della dose di gadoxetato somministrata è escreta a livello biliare in questi pazienti come mostrato da una rivelazione media di circa il 50% nelle feci in 4 giorni (range da 24.6 a 74.0%, n=6 pazienti).
Primovist 0,25 mmol/ml soluzione iniettabile: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Primovist 0,25 mmol/ml soluzione iniettabile agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Primovist 0,25 mmol/ml soluzione iniettabile è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Primovist 0,25 mmol/ml soluzione iniettabile: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità acuta e subcronica genotossicità e potenziale contatto sensibilizzante
Sicurezza cardiaca
E’ stato osservato, mediante telemetria su cani coscienti, un modesto e transitorio prolungamento dell’intervallo QT alla dose più alta di 0,5 mmol/kg, che equivale a 20 volte quella umana. A concentrazioni elevate , il Gd-EOB-DTPA ha bloccato il canale HERG e ha prolungato la durata del potenziale d’azione di muscoli papillari di cavia isolati. Ciò indica la possibilità che Primovist possa indurre un prolungamento dell’intervallo QT se sovradosato.
Negli studi farmacologici di sicurezza non sono stati osservati effetti a carico di altri apparati.
Tossicità riproduttiva e allattamento
In uno studio di embriotossicità condotto sul coniglio, è stato osservato un aumento del numero di perdite post-impianto e del tasso di aborti a seguito di somministrazione ripetuta di 2,0 mmol/kg di Gd-EOB- DTPA, pari a 25.9 volte (basata sulla superficie corporea) o a circa 80 volte (basata sul peso corporeo) la dose raccomandata nell’uomo.
Nei ratti che allattano, meno del 0,5% della dose endovenosa somministrata (0.1 mmol/kg) del gadoxetato radiomarcato viene escreto nel latte. L’assorbimento dopo la somministrazione orale è molto basso nei ratti dello 0,4%.
Tolleranza locale
Sono state osservate reazioni di intolleranza locale solo dopo somministrazione intramuscolare di Gd- EOB-DTPA.
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Primovist 0,25 mmol/ml soluzione iniettabile: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Primovist 0,25 mmol/ml soluzione iniettabile
Primovist 0,25 mmol/ml soluzione iniettabile: interazioni
Dato che il trasporto del gadoxetato a livello epatico può essere mediato dai trasportatori OATP non può essere escluso che efficaci inibitori dell’OATP possano causare interazioni con il farmaco riducendo l’effetto del contrasto a livello epatico. Tuttavia non esistono dati clinici che siano stati presentati a supporto di questa teoria.
Uno studio in soggetti sani sull’interazione, ha dimostrato che la co-somministrazione di eritromicina non ha influenzato l’efficacia e la farmacocinetica di Primovist. Non sono stati effettuati ulteriori studi clinici con altri prodotti medicinali.
Non sono note ulteriori interazioni con altri medicinali.
Interferenza causata da livelli elevati di bilirubina o ferritina nei pazienti
Livelli elevati di bilirubina o ferritina possono ridurre l’effetto di contrasto a livello epatico di Primovist (vedere paragrafo 5.1).
Interferenza con test diagnostici
La sideremia determinata con metodi complessometrici (ad esempio il metodo di complessazione della trasferrina) può produrre risultati errati nelle 24 ore successive all’indagine con Primovist, a causa della presenza dell’agente complessante libero nella soluzione del mezzo di contrasto.
Primovist 0,25 mmol/ml soluzione iniettabile: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Primovist 0,25 mmol/ml soluzione iniettabile: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non pertinente
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco