Procysbi (Cisteamina Bitartrato): sicurezza e modo d’azione
Procysbi (Cisteamina Bitartrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
PROCYSBI è indicato per il trattamento della cistinosi nefropatica manifesta. La cisteamina riduce l’accumulo della cistina in alcune cellule (ad esempio leucociti e cellule muscolari ed epatiche) di pazienti con cistinosi nefropatica e, se il trattamento è iniziato precocemente, ritarda la comparsa dell’insufficienza renale.
Procysbi: come funziona?
Ma come funziona Procysbi? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Procysbi
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, codice ATC: A16AA04.
La cisteamina è il più semplice aminotiolo stabile ed è un prodotto di degradazione dell’aminoacido cisteina. La cisteamina partecipa a una reazione di scambio tiolo-disolfuro all’interno dei lisosomi convertendo la cistina in cisteina e nel disolfuro misto cisteina-cisteamina, entrambi in grado di uscire dai lisosomi nei pazienti con cistinosi.
I soggetti normali e quelli eterozigoti per la cistinosi hanno rispettivamente livelli leucocitari di cistina
< 0,2 e solitamente inferiore a 1 nmol di emicistina/mg di proteina, quando misurati con il test leucocitario misto. I soggetti con cistinosi presentano un aumento dei livelli leucocitari di cistina superiore a 2 nmol di emicistina/mg di proteina.
Per determinare l’adeguatezza del dosaggio in questi pazienti viene monitorata la cistina leucocitaria, misurando i livelli 30 minuti dopo l’assunzione di PROCYSBI.
Uno studio cardine in crossover, di fase 3, randomizzato, sulle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche (che è stato anche il primo studio randomizzato mai effettuato con la cisteamina bitartrato a rilascio immediato) ha dimostrato che allo stadio stazionario, i pazienti che ricevevano PROCYSBI ogni 12 ore (Q12H) hanno mantenuto una deplezione dei livelli leucocitari di cistina confrontabile rispetto a quanto avveniva con la cisteamina bitartrato a rilascio immediato ogni 6 ore (Q6H). Sono stati randomizzati quarantatré (43) pazienti: ventisette (27) bambini (di età compresa tra 6 e 12 anni), quindici (15) adolescenti (di età compresa tra 12 e 21 anni) e un (1) adulto con cistinosi e con funzione renale nativa sulla base di una misura della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) (corretta rispetto alla superficie corporea) superiore a 30 mL/minuto/1,73 m2. Tra questi quarantatré
(43) pazienti, due (2) fratelli si sono ritirati alla fine del primo periodo in crossover, a causa di un intervento chirurgico programmato in precedenza per uno (1) di essi; quarantuno (41) pazienti hanno completato il protocollo. Due (2) pazienti sono stati esclusi dalle analisi per protocollo a causa di un aumento dei loro livelli leucocitari di cistina superiore a 2 nmol di emicistina/mg di proteina durante il
periodo di trattamento con cisteamina bitartrato a rilascio immediato. Sono stati inclusi trentanove (39) pazienti nell’analisi di efficacia principale finale per protocollo.
| Popolazione (N=39) per protocollo (PP) | ||
|---|---|---|
| Cisteamina bitartrato a rilascio immediato | PROCYSBI | |
|
Livello leucocitario di cistina (LS media ± ES) in nmol di emicistina/mg di proteina* |
0,44 ± 0,05 | 0,51 ± 0,05 |
|
Effetto del trattamento (LS media ± ES; 95,8% IC; valore p) |
0,08 ± 0,03; tra 0,01 e 0,15; <0,0001 | |
| Popolazione (N=41) di tutti i pazienti valutabili (ITT) | ||
| Cisteamina bitartrato a rilascio immediato | PROCYSBI | |
|
Livello leucocitario di cistina (LS media ± ES) in nmol di emicistina/mg di proteina* |
0,74 ± 0,14 | 0,53 ± 0,14 |
|
Effetto del trattamento (LS media ± ES; 95,8% IC; valore p) |
-0,21 ± 0,14; tra -0,48 e 0,06; <0,001 | |
*misurato con il test leucocitario misto
Quaranta pazienti su quarantuno (40/41) che hanno completato lo studio cardine di fase 3 sono stati inseriti in uno studio prospettico con PROCYSBI che è rimasto aperto fin quando PROCYSBI è diventato prescrivibile dai loro medici curanti. In questo studio, la cistina leucocitaria misurata con il test leucocitario misto è stata sempre inferiore al controllo ottimale medio di < 1 nmol di emicistina/mg di proteina. La misura della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) non è variata nella popolazione dello studio nel tempo.
Procysbi: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Procysbi, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Procysbi
Assorbimento
La biodisponibilità relativa è circa del 125% rispetto alla cisteamina a rilascio immediato.
L’assunzione di cibo riduce l’assorbimento di PROCYSBI nei 30 minuti prima dell’assunzione (circa il 35% di diminuzione dell’esposizione) e nei 30 min successivi all’assunzione (circa il 16 o il 45% di diminuzione dell’esposizione rispettivamente per capsule intere e aperte). L’assunzione di cibo due ore dopo la somministrazione non ha influenzato l’assorbimento di PROCYSBI.
Distribuzione
Il legame della cisteamina alle proteine plasmatiche in vitro, essenzialmente all’albumina, è circa del 54% e non dipende dalla concentrazione plasmatica del farmaco nell’intervallo terapeutico.
Biotrasformazione
È stato dimostrato che l’eliminazione di cisteamina non modificata attraverso l’urina varia tra lo 0,3% e l’1,7% della dose giornaliera totale in quattro pazienti; la maggior parte della cisteamina viene escreta come solfato.
Eliminazione
L’emivita terminale della cisteamina bitartrato è di circa 4 ore.
Popolazioni speciali
Non è stata studiata la farmacocinetica della cisteamina bitartrato in popolazioni speciali.
Procysbi: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Procysbi agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Procysbi è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Procysbi: dati sulla sicurezza
Negli studidi genotossicità pubblicati che prevedevano l’impiego di cisteamina è stata segnalata l’induzione di aberrazioni cromosomiche in linee cellulari eucariotiche in coltura. Gli studi specifici con cisteamina non hanno mostrato effetti mutageni nel test di Ames, né effetti clastogeni nel test micronucleare nei topi. È stato condotto uno studio su un saggio di mutazione inversa batterica ("test di Ames") con la cisteamina bitartrato usata per PROCYSBI e la cisteamina bitartrato non ha mostrato alcun effetto mutageno nel test.
Studi di riproduzione hanno rivelato effetti embriofetotossici (riassorbimenti e perdite post- annidamento) in ratti alla dose di 100 mg/kg/giorno, ed in conigli alla dose di 50 mg/kg/giorno di cisteamina. Effetti teratogeni sono stati descritti nei ratti quando viene somministrata cisteamina nel periodo di organogenesi alla dose di 100 mg/kg/giorno.
Questa dose è equivalente a 0,6 g/m2/giorno nel ratto, cioè è leggermente inferiore alla dose clinica di mantenimento consigliata per la cisteamina, vale a dire 1,3 g/m2/giorno. È stata anche osservata una diminuzione della fertilità nei ratti alla dose di 375 mg/kg/giorno, dose alla quale l’aumento ponderale veniva ritardato. A questa dose, anche l’aumento ponderale e la sopravvivenza della prole durante l’allattamento sono risultati inferiori. Dosi elevate di cisteamina riducono la capacità delle madri di allattare i loro piccoli. Singole dosi del farmaco inibiscono la secrezione di prolattina negli animali.
La somministrazione di cisteamina nei ratti neonati ha causato cataratta.
Alte dosi di cisteamina per via orale o parenterale producono ulcere duodenali in ratti e topi ma non in scimmie. La somministrazione sperimentale di questo farmaco produce una forte diminuzione della somatostatina in molte specie animali. Le conseguenze che potrebbero avere questi fenomeni sull’uso clinico del farmaco non sono note.
Non sono stati compiuti studi di carcinogenicità con le capsule rigide gastroresistenti di cisteamina bitartrato.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Procysbi: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Procysbi
Procysbi: interazioni
Co-somministrazione con elettroliti e sali minerali sostitutivi
La cisteamina può essere somministrata insieme con elettroliti (eccetto bicarbonato) e sali minerali sostitutivi necessari nel trattamento della sindrome di Fanconi, come pure con vitamina D e con ormoni tiroidei. Il bicarbonato deve essere somministrato almeno un’ora prima o un’ora dopo PROCYSBI per evitare il potenziale rilascio precoce di cisteamina.
Indometacina e cisteamina sono stati usati contemporaneamente in alcuni pazienti. In caso di pazienti con trapianti renali, sono stati usati trattamenti anti-rigetto insieme con cisteamina.
La co-somministrazione dell’inibitore della pompa protonica omeprazolo e di PROCYSBI in vivo non ha mostrato alcun effetto sull’esposizione alla cisteamina bitartrato.
Procysbi: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Procysbi: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
La cisteamina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
La cisteamina può causare sonnolenza. Quando iniziano una tale terapia, i pazienti non devono praticare attività potenzialmente pericolose fin quando non saranno noti gli effetti di questo medicinale sulle capacità dell’individuo.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco