Pulmozyme 2500 u/2,5 ml, soluzione per nebulizzatore (Desossiribonucleasi): sicurezza e modo d’azione
Pulmozyme 2500 u/2,5 ml, soluzione per nebulizzatore (Desossiribonucleasi) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Pulmozyme è indicato nel trattamento di pazienti affetti da fibrosi cistica con una capacità vitale forzata (CVF) superiore al 40% di quella prevista e con un’età maggiore di 5 anni per migliorare la funzionalità polmonare.
Pulmozyme 2500 u/2,5 ml, soluzione per nebulizzatore: come funziona?
Ma come funziona Pulmozyme 2500 u/2,5 ml, soluzione per nebulizzatore? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Pulmozyme 2500 u/2,5 ml, soluzione per nebulizzatore
Categoria farmacoterapeutica: sistema respiratorio, codice ATC: R05CB13. Meccanismo d’azione
La DNasi umana ricombinante è un analogo, prodotto mediante ingegneria genetica, dell’enzima umano presente in natura ed in grado di indurre la frammentazione del DNA extracellulare.
La ritenzione di secrezioni viscose purulente nelle vie respiratorie contribuisce sia a ridurre la funzionalità polmonare che ad esacerbare le infezioni. Le secrezioni purulente contengono elevatissime concentrazioni di DNA extracellulare, un polianione viscoso liberato nel processo di degenerazione dei leucociti che si accumulano in risposta all’infezione. In vitro, la dornase alfa idrolizza il DNA presente nell’escreato dei pazienti con fibrosi cistica e ne riduce in modo consistente la viscoelasticità.
Efficacia clinica e sicurezza
L’efficacia e la sicurezza sono state determinate in studi in doppio cieco confrontati con placebo (Z0342/Z0343), nei quali pazienti sopra i 5 anni di età con capacità vitale forzata (CVF) superiore del 40% rispetto a quella prevista hanno ricevuto 2,5 mg di Pulmozyme una o due volte al giorno per un periodo di 24 settimane. Complessivamente, in questi studi sono stati randomizzati
968 pazienti (età media di 19 anni) con un valore basale medio di CFV del 78%.
Un altro studio in doppio cieco confrontato con placebo (Z0713) ha valutato l’effetto di Pulmozyme (2,5 mg una volta al giorno per 2 anni) sulla funzionalità polmonare in pazienti giovani (età 6-
11 anni) con evidenza minima di malattia polmonare definita da un valore di CFV ? 85% del previsto. Complessivamente in questo studio sono stati randomizzati 474 pazienti (età media di 8,4 anni) con un valore basale medio di CFV del 102,3%.
Nelle tabelle seguenti sono riportati i risultati degli endpoint principali. Nella fase iniziale del trattamento con Pulmozyme è stato osservato un aumento significativo del FEV1 che si è abbassato nel corso del tempo, specialmente dopo il primo anno di trattamento; tuttavia, la differenza rispetto al placebo è rimasta statisticamente significativa. Pulmozyme ha ridotto del 30% circa il rischio relativo di riacutizzazione delle infezioni dell’apparato respiratorio che richiedono antibiotici per via parenterale; tale riduzione non è risultata correlata con il miglioramento nel FEV1 misurato durante le prime settimane di terapia.
| Studi Z0342/Z0343 |
Placebo N = 325 |
2,5 mg QD N = 322 |
2,5 mg BID N = 321 |
|
|---|---|---|---|---|
| Variazione % | ||||
| media dal basale | ||||
| FEV1 (% del | Giorno 8 | – 0,5% | 7,9% | 9,0% |
| previsto) | Settimana 24 | 0,1% | 5,1% | 3,6% |
| Complessivamente | 0,0% | 5,8% | 5,6% | |
| p < 0,001 | p < 0,001 | |||
| Durante 24 | ||||
| % di pazienti con | settimane | 43% | 34% | 33% |
| riacutizzazioni delle | Rischio relativo (IC | |||
| infezioni | 95%) | 0,73 (0,57 – 0,94) | 0,71 (0,55 – 0,91) | |
| p = 0,015 | p = 0,007 |
| Studio Z0713 |
Placebo N = 235 |
2,5 mg QD N = 237 |
|
|---|---|---|---|
| Variazione media dal | |||
| Spirometria | basale (alla settimana 96) | ||
| FEV1 (% del previsto) | – 3,10 | 0,03 | |
| p = 0,008 | |||
| CFV (% del previsto) | – 2,88 | – 2,23 | |
| p = 0,54 | |||
| FEF 25-75 (% del | |||
| previsto) | – 4,05 | 3,83 | |
| p = 0,0008 | |||
| % di pazienti con riacutizzazioni delle infezioni | Durante 96 settimane Rischio relativo (IC 95%) | 24% |
17% 0,66 (0,44 – 0,996) p = 0,048 |
L’analisi post-hoc dei dati suggerisce che gli effetti di Pulmozyme sulla riacutizzazione di infezioni dell’apparato respiratorio in pazienti più anziani (> 21 anni) possono essere più contenuti che nei pazienti più giovani, e che nei pazienti più anziani può essere necessaria la somministrazione due volte al giorno. La percentuale di pazienti più anziani che hanno sviluppato riacutizzazioni delle infezioni nel corso delle 24 settimane è stata del 44% con il placebo, del 48% e del 39% rispettivamente con Pulmozyme 2,5 mg una volta al giorno e due volte al giorno.
Pulmozyme 2500 u/2,5 ml, soluzione per nebulizzatore: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Pulmozyme 2500 u/2,5 ml, soluzione per nebulizzatore, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Pulmozyme 2500 u/2,5 ml, soluzione per nebulizzatore
Assorbimento
Studi per via inalatoria condotti nei ratti e in primati non umani hanno mostrato una bassa percentuale di assorbimento sistemico di dornase alfa, inferiore al 15% nei ratti e al 2% nelle scimmie. Coerentemente con i risultati di questi studi negli animali, dornase alfa somministrata ai pazienti per aerosol mostra un basso assorbimento sistemico.
Nei ratti, l’assorbimento della dornase alfa attraverso il tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale è insignificante.
La DNasi è normalmente presente nel siero umano. L’inalazione di quantità di dornase alfa fino a 40 mg per un massimo di 6 giorni non ha prodotto un aumento significativo della concentrazione sierica di DNasi al di sopra dei normali livelli endogeni. Non sono stati riscontrati aumenti della concentrazione sierica di DNasi oltre i 10 ng/ml. Dopo somministrazione di 2500 U (2,5 mg) di dornase alfa due volte al giorno per 24 settimane, le concentrazioni sieriche medie di DNasi non sono risultate differenti dal valore medio basale di 3,5 ± 0,1 ng/ml, precedente il trattamento, il che lascia ipotizzare un basso assorbimento o accumulo sistemico.
Distribuzione
Studi nei ratti e nelle scimmie indicano che, dopo somministrazione endovenosa, dornase alfa viene eliminata rapidamente dal siero. In questi studi il volume iniziale di distribuzione è risultato simile al volume del siero.
L’inalazione di 2500 U (2,5 mg) di dornase alfa produce nei pazienti con fibrosi cistica una concentrazione media di dornase alfa nell’espettorato di circa 3 µg/ml entro 15 minuti. Le concentrazioni di dornase alfa nell’escreato decrescono rapidamente dopo l’inalazione.
Metabolismo
Si prevede che dornase alfa sia metabolizzata da proteasi presenti nei fluidi biologici.
Eliminazione
Studi nei ratti e nelle scimmie hanno indicato che, dopo somministrazione endovenosa, la rhDNasi viene eliminata rapidamente dal siero. Studi sulla somministrazione endovenosa nell’uomo hanno suggerito che l’emivita di eliminazione sierica è di 3-4 ore.
Studi nei ratti indicano che, dopo somministrazione per aerosol, l’emivita di eliminazione della dornase alfa dai polmoni è di 11 ore. Nell’uomo i livelli di DNasi nell’espettorato si sono ridotti nell’arco di 2 ore a meno della metà dei valori rilevati immediatamente dopo la somministrazione, ma gli effetti sulla reologia dell’espettorato sono perdurati per più di 12 ore.
Popolazione pediatrica
Pulmozyme 2,5 mg per inalazione è stato somministrato una volta al giorno per 2 settimane a
98 pazienti di età compresa tra i 3 mesi e i 9 anni (65 di età compresa tra 3 mesi e < 5 anni, 33 tra i 5 e i 9 anni), ed il fluido del lavaggio broncoalveolare (BAL) è stato ottenuto entro 90 minuti dalla prima dose. Nei pazienti non in grado di inspirare o espirare con la bocca per tutto il periodo di trattamento è stato utilizzato il nebulizzatore riutilizzabile Pari Baby (che utilizza una mascherina facciale al posto di un boccaglio) (54/65, 83% dei pazienti più giovani e 2/33, 6% di quelli più anziani). Concentrazioni di DNasi nel BAL erano rilevabili in tutti i pazienti, pur con uno spettro ampio, da 0,007 a 1,8 µg/ml. Nel corso di una media di 14 giorni di esposizione, le concentrazioni sieriche di DNasi (media ± d.s.) sono aumentate di 1,1 ± 1,6 ng/ml nel gruppo di età compresa tra
3 mesi e < 5 anni e di 0,8 ± 1,2 ng/ml nel gruppo di età compresa tra 5 e 9 anni. L’incidenza di febbre
è stata più frequente nel gruppo di pazienti più giovani che in quello dei pazienti più anziani (41% contro 24% rispettivamente); la febbre è una nota complicanza della broncoscopia.
Pulmozyme 2500 u/2,5 ml, soluzione per nebulizzatore: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Pulmozyme 2500 u/2,5 ml, soluzione per nebulizzatore agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Pulmozyme 2500 u/2,5 ml, soluzione per nebulizzatore è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Pulmozyme 2500 u/2,5 ml, soluzione per nebulizzatore: dati sulla sicurezza
Dati non-clinici basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità sulla riproduzione non indicano uno specifico rischio di sicurezza per l’uomo.
In uno studio eseguito nelle scimmie cynomolgus che allattavano, somministrando per via endovenosa alte dosi di dornase alfa (100 µg/kg in bolo, seguiti da 80 µg/kg/ora per 6 ore), nel latte materno erano rilevabili basse concentrazioni (< 0,1% della concentrazione osservata nel siero materno della scimmia cynomolgus).
In uno studio sulla tossicità dell’inalazione della durata di quattro settimane in ratti giovani, si è cominciata la somministrazione 22 giorni dopo la nascita a dosi per le vie aeree inferiori pari a 0,51, 102 e 260 µg/kg/die. Dornase alfa è stata ben tollerata e non sono state rilevate lesioni nell’apparato respiratorio.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Pulmozyme 2500 u/2,5 ml, soluzione per nebulizzatore: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Pulmozyme 2500 u/2,5 ml, soluzione per nebulizzatore
Pulmozyme 2500 u/2,5 ml, soluzione per nebulizzatore: interazioni
Pulmozyme può essere utilizzato efficacemente e senza pericolo in associazione a terapie standard della fibrosi cistica, come antibiotici, broncodilatatori, enzimi pancreatici, vitamine, corticosteroidi inalatori e sistemici e analgesici.
Pulmozyme 2500 u/2,5 ml, soluzione per nebulizzatore: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Pulmozyme 2500 u/2,5 ml, soluzione per nebulizzatore: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Pulmozyme non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco