Relenza 5 mg (Zanamivir): sicurezza e modo d’azione
Relenza 5 mg (Zanamivir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
amento dell’influenza
Relenza è indicato per il trattamento dell’influenza, sostenuta sia da virus di tipo A che di tipo B, negli adulti e nei bambini (di età uguale o maggiore di 5 anni), che manifestano i sintomi tipici dell’influenza in presenza di influenza circolante nella comunità.
Prevenzione dell’influenza
Relenza è indicato per la profilassi post esposizione dell’influenza, sostenuta sia da virus di tipo A che di tipo B, negli adulti e nei bambini (di età uguale o maggiore di 5 anni) in seguito ad un contatto con un soggetto clinicamente diagnosticato in un nucleo familiare (vedere paragrafo 5.1 per ì bambìnì dì età compresa tra 5 e 11 annì). In casi eccezionali, Relenza può essere considerato per la profilassi stagionale dell’influenza sia di tipo A che di tipo B, durante un’epidemia in comunità (ad esempio nel caso di una non corrispondenza tra i ceppi del vaccino e quelli circolanti e in caso di pandemia).
Relenza non sostituisce la vaccinazione antinfluenzale. L’uso appropriato di Relenza per la prevenzione dell’influenza deve essere determinato caso per caso secondo le circostanze e la protezione richiesta per la popolazione.
L’uso degli antivirali per il trattamento e la prevenzione dell’influenza deve essere preso in considerazione sulla base delle raccomandazioni ufficiali, della variabilità dell’epidemiologia e dell’impatto della malattia nelle differenti aree geografiche e nelle popolazioni di pazienti.
Relenza 5 mg: come funziona?
Ma come funziona Relenza 5 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Relenza 5 mg
Categoria farmacoterapeutica: antivirale, inibitore della neuroaminidasi Codice ATC: J05AH01
Meccanismo d’azione
Zanamivir è un inibitore selettivo della neuroaminidasi, proteina enzimatica di superficie del virus dell’influenza. L’inibizione della neuroaminidasi avviene in vitro a concentrazioni molto basse di zanamivir (inibizione del 50% a 0,64 nM – 7,9 nM, contro i ceppi virali A e B). La neuroaminidasi virale favorisce il rilascio di particelle virali neo sintetizzate, dalle cellule infettate, e può facilitare l’accesso del virus attraverso il muco verso la superficie delle cellule epiteliali, per permettere l’infezione virale di altre cellule. L’inibizione di questo enzima si riflette sia nell’attività in vivo che in vitro, contro la replicazione del virus di tipo A e di tipo B, e comprende tutti i sottotipi di neuroaminidasi conosciuti del virus dell’influenza A.
L’attività di zanamivir avviene a livello extracellulare. Zanamivir riduce la propagazione dei virus dell’influenza A e B attraverso l’inibizione del rilascio di virioni infettivi dell’influenza dalle cellule epiteliali del tratto respiratorio. La replicazione del virus influenzale si verifica nell’epitelio superficiale del tratto respiratorio. L’efficacia di una somministrazione locale di zanamivir in questo sito è stata confermata negli studi clinici.
Resistenza
La selezione di resistenza durante il trattamento con zanamivir è rara. La ridotta sensibilità a zanamivir è associata a mutazioni che provocano cambiamenti dell’amminoacido nella neuraminidasi virale o nell’emoagglutinina virale o in entrambe. Le sostituzioni della neuroaminidasi che conferiscono ridotta sensibilità a zanamivir sono emerse durante il trattamento con zanamivir nei virus umani e in quelli con potenziale zoonotico: E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A/H1N1); N294S, T325I (A/H3N2);
R150K (B); R292K (A/H7N9). La sostituzione della neuraminidasi Q136K (A/H1N1 e A/H3N2) conferisce un alto livello di resistenza a zanamivir ma viene selezionata durante l’adattamento alla coltura cellulare e non durante il trattamento.
L’impatto clinico di una ridotta sensibilità in questi virus è sconosciuto e gli effetti di sostituzioni specifiche sulla sensibilità del virus a zanamivir possono essere dipendenti dal ceppo virale.
Resistenza crociata
La resistenza crociata tra zanamivir e oseltamivir o peramivir è stata osservata nei test di inibizione della neuraminidasi. Diverse sostituzioni dell’aminoacido della neuraminidasi che insorgono durante il trattamento con oseltamivir o peramivir hanno come risultato una ridotta sensibilità a zanamivir. L’impatto clinico delle sostituzioni associate ad una ridotta sensibilità a zanamivir e ad altri inibitori della neuraminidasi è variabile e può essere dipendente dal ceppo virale.
La sostituzione H275Y è la sostituzione più comune che conferisce resistenza alla neuraminidasi ed è associata ad una ridotta sensibilità a peramivir e oseltamivir. Questa sostituzione non ha alcun effetto su zanamivir; pertanto, i virus con sostituzione H275Y mantengono la completa sensibilità a zanamivir.
Esperienza clinica
Trattamento dell’influenza
Relenza allevia i sintomi dell’influenza e riduce la loro durata mediana di 1,5 giorni (range 1,0-2,5 giorni) negli adulti come viene specificato nella tabella di seguito. La mediana del tempo di attenuazione dei sintomi dell’influenza nei pazienti anziani (? ai 65 anni) e nei bambini di età compresa tra i 5 e 6 anni, non era ridotta in maniera significativa. L’efficacia di Relenza è stata dimostrata negli adulti altrimenti sani quando il trattamento è iniziato entro 48 ore e nei bambini altrimenti sani quando il trattamento è iniziato entro 36 ore dall’insorgenza dei sintomi. Non è stato documentato un beneficio del trattamento nei pazienti affetti da influenza senza febbre (< 37,8°C).
Sono stati condotti sei studi principali multicentrici di Fase III, randomizzati, controllati con placebo, a gruppi paralleli (NAIB3001, NAIA3002, NAIB3002, NAI30008, NAI30012 e NAI30009) con zanamivir per il trattamento dell’influenza A e B acquisita naturalmente. Lo studio NAI30008 ha arruolato solo pazienti con asma (n=399), BPCO (n=87), o asma e BPCO (n=32), lo studio NAI30012 ha reclutato solo pazienti anziani (>65 anni) (n=358) e lo studio NAI30009 ha reclutato pazienti pediatrici dai 5 ai 12 anni (n=471). La popolazione di questi sei studi, valutata come “Intent to treat”, comprendeva 2942 pazienti dei quali 1490 hanno ricevuto 10 mg di zanamivir due volte al giorno per inalazione orale. L’end-point primario era identico per tutti e sei gli studi di Fase III, ovvero il tempo di attenuazione dei segni e dei sintomi clinicamente significativi dell’influenza. Per tutti e sei gli studi di fase III l’attenuazione era definita come assenza di febbre, cioè temperatura < 37,8°C e assenza di sensazione soggettiva di febbre (espressa come normale/assente in NAI30012) e assenza o presenza solo in forma lieve (espresso come normale/assente in NAI30012) di cefalea, mialgia, tosse e mal di gola per un periodo di almeno 24 ore.
Confronto tra mediane di tempo di attenuazione dei sintomi dell’influenza (giorni): Popolazione positiva all’influenza
| Studio | Placebo |
Zanamivir
10 mg inalati due volte al giorno |
Differenza in giorni |
(95% CI) valore di p |
|---|---|---|---|---|
| NAIB3001 | n=160 6,0 | n=161 4,5 | 1,5 |
(0,5, 2,5) 0,004 |
| NAIA3002 | n=257 6,0 | n=312 5,0 | 1,0 |
(0,0, 1,5) 0,078 |
| NAIB3002 | n=141 7,5 | n=136 5,0 | 2,5 |
(1,0, 4,0) <0,001 |
|
Analisi combinata di NAIB3001, NAIA3002 e NAIB3002 |
n=558 6,5 | n=609 5,0 | 1,5 |
(1,0, 2,0) <0,001 |
| Studio Asthma/BPCO | ||||
| NAI30008 | n=153 7,0 | n=160 5,5 | 1,5 |
(0,5, 3,25) 0,009 |
| Studio negli anziani | ||||
| NAI30012 | n=114 7,5 | n=120 7,25 | 0,25 |
(da -2,0 a 3,25) 0,609 |
| Studio pediatrico | ||||
| NAI30009 | n=182 5,0 | n=164 4,0 | 1,0 |
(0,5, 2,0) < 0,001 |
Nella popolazione valutata come “Intent to Treat (ITT)”, la differenza nel tempo di attenuazione dei sintomi è stata 1,0 giorno (95% CI: da 0,5 a 1,5) nell’analisi combinata degli studi NAIB3001, NAIA3002 e NAIB3002, 1,0 giorno (95% CI: da 0 a 2) nello studio NAI30008, 1,0 giorno (95% CI: da -1,0 a 3,0) nello studio NAI30012 e 0,5 giorni (95% CI: da 0 a 1,5) nello studio NAI30009. Nei bambini ad alto rischio i dati sono limitati.
In un’analisi combinata di pazienti con influenza B (n=163) che includeva 79 pazienti trattati con zanamivir, si è osservato un beneficio del trattamento di 2 giorni (95% CI: da 0,5 a 3,50).
In un’analisi complessiva dei tre studi di Fase III nei soggetti positivi all’influenza, per la maggior parte adulti sani, l’incidenza delle complicanze è stata di 152/558 (27%) nei soggetti che ricevevano placebo e di 119/609 (20%) nei soggetti che ricevevano zanamivir (rischio relativo zanamivir:placebo 0,73; 95% CI: da 0,59 a 0,90, p=0,004). Nello studio NAI30008 che arruolava pazienti con asma e BPCO, l’incidenza delle complicanze è stata di 56/153 (37%) nei soggetti positivi all’influenza che ricevevano placebo e di 52/160 (33%) nei soggetti positivi all’influenza che ricevevano zanamivir (rischio relativo zanamivir:placebo 0,89; 95% CI: da 0,65 a 1,21, p=0,520). Nello studio NAI30012 nel quale sono stati arruolati pazienti anziani, l’incidenza di complicanze è risultata pari a 46/114 (40%) nei soggetti positivi all’influenza trattati con placebo e 39/120 (33%) nei soggetti positivi all’influenza trattati con zanamivir (rischio relativo zanamivir:placebo 0,80, 95% CI: da 0,57 a 1,13, p=0,256). Nello studio pediatrico NAI30009, l’incidenza delle complicanze è stata di 41/182 (23%) nei soggetti positivi all’influenza che ricevevano placebo e di 26/164 (16%) nei soggetti positivi all’influenza che ricevevano zanamivir (rischio relativo zanamivir:placebo 0,70; 95% CI: da 0,45 a 1,10, p=0,151).
In uno studio controllato con placebo, in pazienti con asma di entità prevalentemente lieve/moderata e/o broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), non è stata evidenziata alcuna differenza clinicamente
significativa tra zanamivir e placebo nel volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) o nel picco di flusso espiratorio (PEFR), misurati durante o dopo la fine del trattamento.
Prevenzione dell’influenza
L’efficacia di Relenza nel prevenire la malattia influenzale che si verifica naturalmente è stata dimostrata in due studi di profilassi post esposizione in nuclei familiari e in due studi di profilassi stagionale durante epidemie influenzali in comunità. L’end point primario di efficacia in questi studi è stata l’incidenza di influenza sintomatica, confermata in laboratorio, definita come presenza di due o più dei seguenti sintomi: temperatura orale di 37,8°C o sensazione soggettiva di febbre, tosse, cefalea, mal di gola e mialgia; e influenza confermata a livello di laboratorio mediante coltura, PCR o sieroconversione (definita come un aumento di 4 volte del titolo anticorpale nel convalescente rispetto ai valori basali).
Profilassi post esposizione
Due studi hanno valutato la profilassi post esposizione in contatti di un nucleo familiare a seguito di un caso indice. Entro 1,5 giorni dalla comparsa dei sintomi in un caso indice, ogni familiare (includendo tutti i membri della famiglia di età ? di 5 anni) veniva randomizzato per assumere 10 mg di Relenza o placebo per via inalatoria una volta al giorno per 10 giorni. Solo nel primo studio, ciascun caso indice era randomizzato per ricevere lo stesso trattamento (Relenza o placebo) degli altri membri della famiglia. In questo studio, la percentuale di familiari con almeno un nuovo caso di influenza sintomatica si è ridotta dal 19% (32 su
168 familiari) con placebo al 4% (7 su 169 familiari) con Relenza (79% di efficacia protettiva; 95% CI: da 57% a 89%, p<0,001). Nel secondo studio i casi indice non sono stati trattati e l’incidenza di influenza sintomatica si è ridotta dal 19% (46 su 242 familiari) con placebo al 4% (10 su 245 familiari) con Relenza (81% di efficacia protettiva; 95% CI: da 64% a 90%, p<0,001). I risultati sono stati simili nei sottogruppi con influenza A o B. In questi studi che comprendevano un totale di 2128 contatti, 553 erano bambini di età compresa tra 5 e 11 anni, dei quali, 123 di età compresa tra 5 e 6 anni. L’incidenza di influenza sintomatica, confermata in laboratorio, nel gruppo di età compresa tra i 5 e i 6 anni (placebo verso zanamivir) è stata di 4/33 (12%) verso 1/28 (4%) nel primo studio e 4/26 (15%) verso 1/36 (3%) nel secondo studio, che sembra essere coerente con le categorie di soggetti di età maggiore. Tuttavia, dal momento che gli studi non sono stati ideati per stabilire l’efficacia protettiva nelle singole categorie di età, non è stata effettuata un’analisi formale per sottogruppo.
Profilassi stagionale
Due studi di profilassi stagionale hanno valutato Relenza 10 mg rispetto al placebo per inalazione una volta al giorno per 28 giorni durante epidemie in comunità. Nel primo studio che comprendeva soggetti altrimenti sani, non vaccinati, adulti di età uguale o maggiore di 18 anni, l’incidenza di influenza sintomatica si è ridotta dal 6,1% (34 su 554) con placebo al 2,0% (11 su 553) con Relenza (67% di efficacia protettiva; 95% CI: da 39% a 83%, p<0,001). Il secondo studio comprendeva soggetti residenti in comunità di età uguale o maggiore di 12 anni ad alto rischio di complicanze da influenza, in cui il 67% dei soggetti aveva ricevuto il vaccino nella stagione dello studio. Ad alto rischio erano definiti i soggetti di età uguale o maggiore di
65 anni e i soggetti con disturbi cronici di tipo respiratorio o cardiovascolare o con diabete mellito. In questo studio l’incidenza di influenza sintomatica si è ridotta dal 1,4% (23 su 1685) con placebo allo 0,2% (4 su 1678) con Relenza (83% di efficacia protettiva; 95% CI: da 56% a 93%, p<0,001).
A causa di dati limitati e non conclusivi, l’efficacia di Relenza nella prevenzione dell’influenza in casa di cura non è stata dimostrata.
Relenza 5 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Relenza 5 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Relenza 5 mg
Assorbimento: studi di farmacocinetica nell’uomo hanno dimostrato che la biodisponibilità orale assoluta del farmaco è bassa [la media (min-max) è del 2% (1%-5%)]. Studi simili di zanamivir inalato per via orale indicano che circa 4-17% della dose è assorbita a livello sistemico con un picco della concentrazione sierica generalmente entro 1-2 ore. Lo scarso assorbimento del farmaco risulta in una bassa concentrazione sistemica e pertanto non c’è una significativa esposizione sistemica a zanamivir dopo inalazione orale. Non si evidenzia alcuna modifica nella cinetica dopo dosi ripetute di somministrazione per inalazione orale.
Distribuzione: zanamivir non è legato alle proteine (<10%). Il volume di distribuzione di zanamivir negli adulti è di circa 16 L, che si avvicina circa al volume dei liquidi extracellulari. Dopo inalazione orale, zanamivir si deposita in maniera estesa ad alte concentrazioni lungo tutto il tratto respiratorio, portando in questo modo il farmaco nel sito dell’infezione dell’influenza.
Biotrasformazione: è stato dimostrato che zanamivir viene escreto a livello renale come farmaco immodificato e non viene metabolizzato.
Eliminazione: l’emivita sierica di zanamivir in seguito a somministrazione per inalazione orale, è compresa in un intervallo tra 2,6 e 5,05 ore. Esso viene interamente eliminato mediante filtrazione renale. Il valore di clearance totale è compreso fra 2,5 e 10,9 L/ora come calcolato approssimativamente sulla base della clearance renale. L’eliminazione renale viene completata entro 24 ore.
Pazienti con compromissione renale: circa il 4-17% della dose inalata di zanamivir viene assorbita. In un gruppo di pazienti con compromissione renale grave arruolati nello studio di somministrazione singola endovenosa, i soggetti sono stati sottoposti a prelievo dopo una dose di 2 mg ovvero 2 – 4 volte l’esposizione attesa dopo l’inalazione. Usando un normale dosaggio (10 mg due volte al giorno) l’esposizione prevista al quinto giorno è 40 volte inferiore di quella tollerata in soggetti sani dopo somministrazione endovenosa ripetuta. Considerata l’importanza delle concentrazioni locali, la bassa esposizione sistemica e la precedente tollerabilità dimostrata da esposizioni molto più elevate, non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose.
Pazienti con compromissione epatica: zanamivir non viene metabolizzato, pertanto non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica.
Pazienti anziani: alla dose terapeutica di 20 mg al giorno, la biodisponibilità è bassa (4-17%) e per questo non vi è una significativa esposizione a livello sistemico del paziente a zanamivir. È improbabile che qualsiasi alterazione dei parametri farmacocinetici che si possa verificare con l’età, abbia un’implicazione clinica e pertanto, non è raccomandata alcuna modifica della dose.
Pazienti pediatrici: in uno studio in aperto a singola dose è stata valutata la farmacocinetica di zanamivir in 16 soggetti pediatrici di 6-12 anni di età mediante l’impiego di 10 mg di polvere secca nella formulazione per inalazione (dispositivo Diskhaler). L’esposizione sistemica è risultata simile a quella ottenuta dopo somministrazione di 10 mg di polvere per inalazione negli adulti, ma la variabilità è stata ampia in tutti i gruppi di età e più pronunciata nei bambini più piccoli. Cinque pazienti sono stati esclusi a causa delle concentrazioni sieriche non rilevabili a tutti gli intervalli di tempo o 1,5 ore dopo la dose, suggerendo un’inadeguatezza del rilascio del farmaco.
Relenza 5 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Relenza 5 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Relenza 5 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Relenza 5 mg: dati sulla sicurezza
Studi generali di tossicità non hanno evidenziato alcuna tossicità significativa di zanamivir.
Zanamivir non si è dimostrato genotossico e non è stato rilevato alcun risultato clinicamente rilevante in studi di cancerogenesi a lungo termine nel ratto e nel topo.
Non sono state osservate malformazioni, tossicità materna o embriotossicità correlate al medicinale in ratti e conigli in gravidanza o nei loro feti dopo somministrazione endovenosa di zanamivir a dosi fino a
90 mg/kg/die. In seguito a somministrazione sottocutanea di zanamivir, in uno studio aggiuntivo sullo
sviluppo embriofetale del ratto, è stato osservato un aumento dei tassi di incidenza di una varietà di alterazioni e varianti scheletriche e viscerali minori nella prole esposta alla dose massima di 80 mg/kg, tre volte al giorno (240 mg/kg/die, dose giornaliera totale), la maggior parte delle quali è rimasta all’interno dei tassi di base dell’evento storico nel ceppo studiato. Sulla base delle misurazioni della AUC, la dose di
80 mg/kg (240 mg/kg/die) ha prodotto un’esposizione circa 1000 volte l’esposizione umana alla dose clinica inalata. Nello studio sullo sviluppo peri e post-natale condotto nei ratti, non vi è stata alcuna compromissione clinicamente significativa dello sviluppo della prole.
Dosi endovenose di zanamivir fino a 90 mg/kg/die non hanno prodotto alcun effetto sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva della generazione trattata o di quella successiva nei ratti maschi e femmine.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Relenza 5 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Relenza 5 mg
Relenza 5 mg: interazioni
Potenziale impatto su zanamivir da parte di altri farmaci
Zanamivir è eliminato attraverso la filtrazione renale. Sono improbabili interazioni farmacologiche clinicamente significative.
Potenziale impatto di zanamivir su altri farmaci
Zanamivir, somministrato per 28 giorni, non ha compromesso la risposta immunitaria al vaccino contro l’influenza.
Relenza 5 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Relenza 5 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Zanamivir non ha alcuna influenza o influenza in modo trascurabile, la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco