Rhokiinsa (Netarsudil): sicurezza e modo d’azione
Rhokiinsa (Netarsudil) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Rhokiinsa è indicato per la riduzione della pressione intraoculare (PIO) elevata in pazienti adulti con glaucoma primario ad angolo aperto o ipertensione dell’occhio.
Rhokiinsa: come funziona?
Ma come funziona Rhokiinsa? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Rhokiinsa
Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, preparati antiglaucoma e miotici, codice ATC: S01EX05 Meccanismo d’azione
Si ritiene che netarsudil, un inibitore della Rho-chinasi, riduca la PIO aumentando il deflusso dell’umore acqueo. Gli studi sugli animali e sull’uomo suggeriscono che il principale meccanismo d’azione è l’aumento del deflusso trabecolare e inoltre che netarsudil abbassi la PIO riducendo la pressione venosa episclerale.
Efficacia e sicurezza clinica
Una sperimentazione clinica multicentrica, randomizzata, in doppio cieco, di fase 3 ha messo a confronto l’efficacia e la sicurezza di netarsudil somministrato una volta al giorno con quella di
timololo maleato 0,5 % somministrato due volte al giorno nel ridurre la PIO in un totale di 708 pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione dell’occhio. L’età mediana dei partecipanti allo studio era di 65,5 anni (intervallo compreso tra 18 e 91 anni).
Lo studio è stato progettato per mostrare la non inferiorità di netarsudil se somministrato una volta al giorno alla sera rispetto a timololo maleato 0,5 % somministrato due volte al giorno in pazienti con PIO al basale > 20 mmHg e < 25 mmHg. L’indicatore primario dell’esito di efficacia era la PIO media in ciascuno dei 9 punti temporali misurati alle ore 08:00, 10:00 e 16:00 al giorno 15, al giorno 43 e al giorno 90. Il margine di non inferiorità applicato era una differenza nella PIO media ? 1,5 mmHg per tutti i punti temporali nell’arco di tutte le visite per 3 mesi e ? 1,0 mmHg nella maggior parte di questi punti temporali. La riduzione della PIO con netarsudil somministrato una volta al giorno non è stata inferiore all’effetto di timololo 0,5 % somministrato due volte al giorno in pazienti con PIO al basale
< 25 mmHg (tabella 1). L’efficacia è stata anche studiata in pazienti con PIO al basale ? 25 mmHg e
< 30 mmHg. Netarsudil ha dimostrato riduzioni clinicamente rilevanti della PIO in tutti i punti temporali, tuttavia la non inferiorità a timololo non è stata dimostrata in questa popolazione con PIO al basale ? 25 mmHg e < 30 mmHg (tabella 2).
Tabella 1: PIO media per visita: popolazione Per Protocol con PIO al basale < 25 mmHg
| Visita dello studio e punto temporale | Netarsudil 0,02 % una volta al giorno | Timololo 0,5 % due volte al giorno | Differenza (IC 95 %) Netarsudil – Timololo | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| N | PIO | N | PIO | |||
| Basale | 08:00 | 186 | 22,40 | 186 | 22,44 | |
| 10:00 | 186 | 21,06 | 186 | 21,27 | ||
| 16:00 | 186 | 20,69 | 186 | 20,69 | ||
| Giorno 15 | 08:00 | 184 | 17,68 | 183 | 17,51 | 0,17 (-0,43, 0,77) |
| 10:00 | 181 | 16,55 | 183 | 16,71 | -0,16 (-0,73, 0,41) | |
| 16:00 | 181 | 16,32 | 183 | 16,92 | -0,60 (-1,16, -0,04) | |
| Giorno 43 | 08:00 | 177 | 17,84 | 183 | 17,60 | 0,25 (-0,34, 0,83) |
| 10:00 | 177 | 16,75 | 182 | 16,98 | -0,22 (-0,82, 0,37) | |
| 16:00 | 176 | 16,57 | 182 | 16,67 | -0,10 (-0,66, 0,46) | |
| Giorno 90 | 08:00 | 167 | 17,86 | 179 | 17,29 | 0,56 (-0,02, 1,15) |
| 10:00 | 166 | 16,90 | 179 | 16,69 | 0,21 (-0,37, 0,79) | |
| 16:00 | 165 | 16,73 | 179 | 16,80 | -0,07 (-0,68, 0,55) | |
Tabella 2: PIO media per visita: popolazione Per Protocol con PIO al basale ? 25 e < 30 mmHg
| Visita dello studio e punto temporale | Netarsudil 0,02 % una volta al giorno | Timololo 0,5 % due volte al giorno | Differenza (IC 95 %) Netarsudil – Timololo | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| N | PIO | N | PIO | |||
| Basale | 08:00 | 120 | 26,30 | 130 | 25,96 | |
| 10:00 | 120 | 25,18 | 130 | 24,91 | ||
| 16:00 | 120 | 24,48 | 130 | 23,99 | ||
| Giorno 15 | 08:00 | 118 | 21,57 | 129 | 20,15 | 1,42 (0,51, 2,34) |
| 10:00 | 116 | 20,09 | 129 | 19,34 | 0,75 (-0,15, 1,64) | |
| 16:00 | 116 | 20,01 | 129 | 19,17 | 0,83 (0,00, 1,67) | |
| Giorno 43 | 08:00 | 112 | 21,99 | 127 | 19,84 | 2,14 (1,16, 3,13) |
| 10:00 | 109 | 20,33 | 127 | 19,19 | 1,15 (0,30, 1,99) | |
| 16:00 | 109 | 20,03 | 127 | 19,63 | 0,41 (-0,47, 1,29) | |
| Giorno 90 | 08:00 | 94 | 21,71 | 121 | 19,91 | 1,79 (0,74, 2,85) |
| 10:00 | 93 | 20,80 | 120 | 18,95 | 1,85 (0,89, 2,81) | |
| 16:00 | 93 | 20,31 | 120 | 18,94 | 1,37 (0,46, 2,28) | |
La sicurezza di netarsudil è stata valutata in studi clinici, inclusi quattro studi di fase 3 ben controllati.
Circa il 75 % dei soggetti inclusi nei gruppi di trattamento con netarsudil degli studi di fase 3 era caucasico e il 24 % nero o afroamericano. Oltre la metà aveva un’età ? 65 anni. Ad eccezione
dell’incidenza della cornea verticillata, non sono state osservate altre differenze nel profilo di sicurezza tra razze o fasce di età (vedere paragrafo 4.8).
Le percentuali di completamento negli studi di fase 3 erano inferiori nel gruppo trattato con netarsudil rispetto al gruppo trattato con timololo maleato. I soggetti con controindicazioni note o ipersensibilità a timololo sono stati esclusi dagli studi. I tassi di sospensione dovuti a reazioni avverse sono stati del 19,3 % per il gruppo trattato con netarsudil rispetto all’1,7 % per il gruppo trattato con timololo maleato. La maggior parte delle interruzioni nel gruppo trattato con netarsudil era associata a reazioni avverse oculari, mentre quella nel gruppo trattato con timololo era associata a reazioni avverse non oculari. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate, associate alla sospensione nei gruppi trattati con Rhokiinsa, erano iperemia della congiuntiva (5,8 %), cornea verticillata (3,7 %) e visione offuscata (1,4 %). Le incidenze di iperemia e visione offuscata erano di natura sporadica.
L’efficacia e la sicurezza di netarsudil in soggetti con epitelio corneale compromesso o patologie oculari coesistenti, ad es. la sindrome pseudoesfoliativa e quella da dispersione del pigmento, non sono state stabilite.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Rhokiinsa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la riduzione della pressione intraoculare elevata in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare (vedere ìl paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Rhokiinsa: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Rhokiinsa, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Rhokiinsa
Assorbimento
Le esposizioni sistemiche a netarsudil e al suo metabolita attivo, AR-13503, sono state valutate in 18 soggetti sani dopo somministrazione oftalmica topica di netarsudil una volta al giorno (una goccia bilateralmente al mattino) per 8 giorni. Non erano riscontrabili concentrazioni plasmatiche quantificabili di netarsudil [limite inferiore di quantificazione (LLOQ) 0,100 ng/mL] dopo la somministrazione della dose al giorno 1 e al giorno 8. È stata osservata soltanto una concentrazione plasmatica di 0,11 ng/mL del metabolita attivo per un soggetto al giorno 8, 8 ore dopo la somministrazione della dose.
Biotrasformazione
Dopo somministrazione oftalmica topica, netarsudil viene metabolizzato dalle esterasi nell’occhio in un metabolita attivo, AR-13503.
Rhokiinsa: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Rhokiinsa agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Rhokiinsa è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Rhokiinsa: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità dello sviluppo.
Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.
La somministrazione endovenosa di netarsudil mesilato a ratti e conigli in gravidanza durante l’organogenesi non ha prodotto effetti embriofetali avversi a esposizioni sistemiche clinicamente rilevanti. Nei ratti in gravidanza, un dosaggio pari o superiore a 0,3 mg/kg/die (1.000 volte la dose oftalmica raccomandata) ha mostrato un aumento della perdita post-impianto e una riduzione della vitalità fetale. Nei conigli in gravidanza, un dosaggio pari o superiore a 0,3 mg/kg/die (10.000 volte la dose oftalmica raccomandata) ha mostrato un aumento della perdita post-impianto e una riduzione ponderale del feto.
Non sono stati condotti studi a lungo termine su animali per valutare il potenziale cancerogeno di netarsudil.
Netarsudil non è risultato mutageno in un saggio di mutazione batterica, in un saggio sul linfoma murino o in un test del micronucleo nel ratto.
È stato scoperto che netarsudil e il suo metabolita attivo AR-13503 possiedono un potenziale fototossico in un saggio in vitro 3T3 NRU-PT modificato, in cui la lunghezza d’onda è stata estesa per includere la luce UVB.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Rhokiinsa: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Rhokiinsa
Rhokiinsa: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Rhokiinsa: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Rhokiinsa: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Rhokiinsa altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
In caso di visione annebbiata transitoria durante l’instillazione, prima di guidare veicoli o usare macchinari il paziente deve attendere che la visione torni nitida.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco