Rhokiinsa

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Rhokiinsa: ultimo aggiornamento pagina: 25/02/2022 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Rhokiinsa 200 microgrammi/mL collirio, soluzione.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di soluzione contiene 200 microgrammi di netarsudil (come mesilato). Eccipiente(i) con effetti noti Ogni mL di soluzione contiene 150 microgrammi di benzalconio cloruro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Collirio, soluzione (collirio).

Soluzione limpida, pH 5 (indicativamente).

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Rhokiinsa è indicato per la riduzione della pressione intraoculare (PIO) elevata in pazienti adulti con glaucoma primario ad angolo aperto o ipertensione dell’occhio.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con Rhokiinsa deve essere iniziato esclusivamente da un oculista o da un operatore sanitario qualificato in oftalmologia.

Posologia

Uso negli adulti, compresi gli anziani

Il dosaggio raccomandato è di una goccia nello(negli) occhio(i) affetto(i) una volta al giorno alla sera. I pazienti non devono instillare più di una goccia nello(negli) occhio(i) affetto(i) ogni giorno.

Se si dimentica una dose, il trattamento deve continuare con la dose successiva alla sera.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Rhokiinsa nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso oftalmico.

Non sono attualmente disponibili dati su potenziali interazioni specifiche per netarsudil (vedere paragrafo 4.5). Se netarsudil deve essere usato in concomitanza con altri medicinali oftalmici per uso topico, ogni medicinale deve essere somministrato a distanza di almeno cinque (5) minuti dall’altro. A causa delle proprietà vasodilatatorie di netarsudil, gli altri colliri devono essere somministrati prima. Gli unguenti oftalmici devono essere somministrati per ultimi.

Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell’instillazione di netarsudil e possono essere reinserite 15 minuti dopo la sua somministrazione (vedere paragrafo 4.4).

Al fine di evitare la contaminazione della soluzione, la punta del contagocce non deve entrare in contatto con l’occhio, le strutture circostanti, le dita o qualsiasi altra superficie. Dall’uso di soluzioni contaminate possono derivare gravi danni agli occhi e conseguente perdita della vista.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Effetti oculari

Il dosaggio due volte al giorno non è ben tollerato e non è raccomandato. Netarsudil somministrato due volte al giorno ha assicurato riduzioni della PIO leggermente più ampie, ma ha presentato un profilo di sicurezza meno favorevole, come dimostrato dal tasso più elevato e dalla maggiore severità delle reazioni avverse oculari. Il dosaggio due volte al giorno è stato inoltre associato a un tasso di sospensione del trattamento più elevato a causa di reazioni avverse (53,8 %) durante uno studio di 12 mesi. Si raccomanda pertanto di somministrare netarsudil con un dosaggio di una volta al giorno.

Contenuto in benzalconio cloruro

Questo medicinale contiene benzalconio cloruro.

È stato segnalato che benzalconio cloruro provoca irritazione oculare, sintomi di secchezza oculare e può influire sul film lacrimale e sulla superficie corneale ed è noto per causare cambiamento di colore delle lenti a contatto. Deve essere usato con cautela nei pazienti con occhi secchi e nei pazienti in cui la cornea può essere compromessa.

I pazienti devono essere monitorati in caso di uso prolungato. L’efficacia di netarsudil non è stata studiata oltre i 12 mesi.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi d’interazione.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di netarsudil in donne in gravidanza non esistono o sono disponibili in numero limitato. Non si ritiene che netarsudil possa causare effetti durante la gravidanza, dal momento che l’esposizione sistemica a netarsudil è trascurabile (vedere paragrafo 5.2). Gli studi sugli animali con somministrazione endovenosa non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva a esposizioni clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3). Rhokiinsa non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con netarsudil.

Allattamento

Non è noto se netarsudil/i metaboliti siano escreti nel latte materno. Tuttavia, sebbene non siano previsti effetti sul lattante/neonato allattato al seno, poiché si prevede che l’esposizione sistemica a netarsudil da parte delle donne che allattano sia trascurabile, non sono disponibili dati clinici rilevanti (vedere paragrafo 5.2). Si deve decidere se interrompere l’allattamento o sospendere/astenersi dalla terapia con Rhokiinsa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di netarsudil sulla fertilità maschile o femminile. Tuttavia, non sono previsti effetti avversi, poiché l’esposizione sistemica a netarsudil è trascurabile (vedere paragrafo 5.2).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Rhokiinsa altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

In caso di visione annebbiata transitoria durante l’instillazione, prima di guidare veicoli o usare macchinari il paziente deve attendere che la visione torni nitida.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

La reazione avversa oculare più comune osservata è l’iperemia della congiuntiva, segnalata nel 51 % dei pazienti. Altre reazioni avverse oculari segnalate sono: cornea verticillata (17 %), dolore in sede di instillazione (17 %) ed emorragia della congiuntiva (8 %). Sono stati inoltre segnalati eritema in sede di instillazione (8 %), colorazione della cornea (7 %), visione annebbiata (6 %), lacrimazione aumentata (6 %) ed eritema della palpebra (5 %).

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con netarsudil, somministrato una volta al giorno. Le reazioni sono classificate secondo la convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso	Comune	cefalea
	Non comune	capogiro, difetto del campo visivo
Patologie dell’occhio	Molto comune	iperemia della congiuntiva¹, cornea verticillata¹, dolore in sede di instillazione
	Comune	emorragia della congiuntiva, visione offuscata, lacrimazione aumentata, eritema della palpebra, prurito oculare, irritazione oculare, acuità visiva ridotta, edema delle palpebre, cheratite puntata, edema congiuntivale, sensazione di corpo estraneo negli occhi, congiuntivite, congiuntivite allergica,

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
		fotofobia, prurito della palpebra, dolore oculare, opacità corneale, occhio secco, secrezione oculare, eritema in sede di instillazione, fastidio in sede di instillazione, prurito in sede di instillazione, colorazione vitale della cornea presente, pressione intraoculare aumentata
	Non comune	iperemia oculare, blefarite, disturbo corneale, croste del margine palpebrale, allergia oculare, follicoli della congiuntiva, fastidio oculare, tumefazione degli occhi, depositi corneali, disturbo palpebrale, disfunzione delle ghiandole di Meibomio, pigmentazione corneale, diplopia, ectropion, opacità lenticolari, congiuntivite non infettiva, sensibilità oculare anormale, astenopia, iperemia episclerale, visione con alone, cheratite, disturbo della rifrazione, flare della camera anteriore, infiammazione della camera anteriore, cecità, irritazione della congiuntiva, congiuntivocalasia, retinopatia diabetica, eczema delle palpebre, secchezza cutanea della palpebra, glaucoma, crescita delle ciglia, aderenze dell’iride, iride bombé, irite, ipertensione dell’occhio, compromissione della visione, distrofia della cornea, sensazione di corpo estraneo in sede di instillazione, irritazione in sede di instillazione, occhi vitrei, stanchezza, secchezza in sede di instillazione, edema in sede di instillazione, parestesia in sede di instillazione, colorazione della congiuntiva, rapporto fovea/disco del nervo ottico aumentato, madarosi
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non comune	fastidio nasale, rinalgia

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune	dermatite allergica, dermatite da contatto, lichenificazione, petecchie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comune	policondrite
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Non comune	escoriazione

1 Per ulteriori informazioni, vedere

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Iperemia della congiuntiva

L’iperemia della congiuntiva è stata la reazione avversa più frequentemente segnalata associata al trattamento con netarsudil nelle sperimentazioni cliniche ed è attribuita all’effetto di vasodilatazione della classe di farmaci inibitori della Rho-chinasi. L’iperemia della congiuntiva era tipicamente di severità lieve e sporadica. Tuttavia, una percentuale relativamente ridotta di soggetti con iperemia moderata o severa ha sospeso il trattamento a causa di questa reazione avversa (6,0 % negli studi clinici di fase 3).

Cornea verticillata

La cornea verticillata si è verificata in circa il 20 % dei pazienti in studi clinici controllati di fase 3. La cornea verticillata osservata nei pazienti trattati con netarsudil è stata riscontrata per la prima volta dopo quattro settimane di somministrazione giornaliera. Questa reazione non ha comportato alcuna apparente alterazione funzionale visiva nei pazienti. La maggior parte dei casi di cornea verticillata si è risolta con la sospensione del trattamento. L’incidenza della cornea verticillata è stata più elevata in alcune sottopopolazioni: anziani (≥ 65 anni) rispetto a non anziani (24,8 contro 15,9 %); maschi rispetto a femmine (24,4 contro 18,4 %) e nei bianchi rispetto ad altre razze (25,6 contro 7,0 %).

Popolazioni speciali

Soggetti anziani

Ad eccezione della cornea verticillata (vedere sopra), non è stata osservata alcuna differenza nel profilo di sicurezza di Rhokiinsa tra soggetti di età < 65 o ≥ 65 anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

04.9 Sovradosaggio

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L’esposizione sistemica a netarsudil in seguito a somministrazione oftalmica topica si è dimostrata trascurabile. In caso di sovradosaggio topico di netarsudil, lo(gli) occhio(i) può(possono) essere lavato(i) con acqua di rubinetto. Il trattamento del sovradosaggio include una terapia di supporto e sintomatica.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, preparati antiglaucoma e miotici, codice ATC: S01EX05 Meccanismo d’azione Si ritiene che netarsudil, un inibitore della Rho-chinasi, riduca la PIO aumentando il deflusso dell’umore acqueo. Gli studi sugli animali e sull’uomo suggeriscono che il principale meccanismo d’azione è l’aumento del deflusso trabecolare e inoltre che netarsudil abbassi la PIO riducendo la pressione venosa episclerale.

Efficacia e sicurezza clinica

Una sperimentazione clinica multicentrica, randomizzata, in doppio cieco, di fase 3 ha messo a confronto l’efficacia e la sicurezza di netarsudil somministrato una volta al giorno con quella di timololo maleato 0,5 % somministrato due volte al giorno nel ridurre la PIO in un totale di 708 pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione dell’occhio. L’età mediana dei partecipanti allo studio era di 65,5 anni (intervallo compreso tra 18 e 91 anni).

Lo studio è stato progettato per mostrare la non inferiorità di netarsudil se somministrato una volta al giorno alla sera rispetto a timololo maleato 0,5 % somministrato due volte al giorno in pazienti con PIO al basale > 20 mmHg e < 25 mmHg. L’indicatore primario dell’esito di efficacia era la PIO media in ciascuno dei 9 punti temporali misurati alle ore 08:00, 10:00 e 16:00 al giorno 15, al giorno 43 e al giorno 90. Il margine di non inferiorità applicato era una differenza nella PIO media ≤ 1,5 mmHg per tutti i punti temporali nell’arco di tutte le visite per 3 mesi e ≤ 1,0 mmHg nella maggior parte di questi punti temporali. La riduzione della PIO con netarsudil somministrato una volta al giorno non è stata inferiore all’effetto di timololo 0,5 % somministrato due volte al giorno in pazienti con PIO al basale < 25 mmHg (tabella 1). L’efficacia è stata anche studiata in pazienti con PIO al basale ≥ 25 mmHg e < 30 mmHg. Netarsudil ha dimostrato riduzioni clinicamente rilevanti della PIO in tutti i punti temporali, tuttavia la non inferiorità a timololo non è stata dimostrata in questa popolazione con PIO al basale ≥ 25 mmHg e < 30 mmHg (tabella 2).

Tabella 1: PIO media per visita: popolazione Per Protocol con PIO al basale < 25 mmHg

Visita dello studio e punto temporale	Netarsudil 0,02 % una volta al giorno		Timololo 0,5 % due volte al giorno		Differenza (IC 95 %) Netarsudil – Timololo
Visita dello studio e punto temporale	N	PIO	N	PIO
Basale	08:00	186	22,40	186	22,44
	10:00	186	21,06	186	21,27
	16:00	186	20,69	186	20,69
Giorno 15	08:00	184	17,68	183	17,51	0,17 (-0,43, 0,77)
	10:00	181	16,55	183	16,71	-0,16 (-0,73, 0,41)
	16:00	181	16,32	183	16,92	-0,60 (-1,16, -0,04)
Giorno 43	08:00	177	17,84	183	17,60	0,25 (-0,34, 0,83)
	10:00	177	16,75	182	16,98	-0,22 (-0,82, 0,37)
	16:00	176	16,57	182	16,67	-0,10 (-0,66, 0,46)
Giorno 90	08:00	167	17,86	179	17,29	0,56 (-0,02, 1,15)
	10:00	166	16,90	179	16,69	0,21 (-0,37, 0,79)
	16:00	165	16,73	179	16,80	-0,07 (-0,68, 0,55)

Tabella 2: PIO media per visita: popolazione Per Protocol con PIO al basale ≥ 25 e < 30 mmHg

Visita dello studio e punto temporale	Netarsudil 0,02 % una volta al giorno		Timololo 0,5 % due volte al giorno		Differenza (IC 95 %) Netarsudil – Timololo
Visita dello studio e punto temporale	N	PIO	N	PIO
Basale	08:00	120	26,30	130	25,96
	10:00	120	25,18	130	24,91
	16:00	120	24,48	130	23,99
Giorno 15	08:00	118	21,57	129	20,15	1,42 (0,51, 2,34)
	10:00	116	20,09	129	19,34	0,75 (-0,15, 1,64)
	16:00	116	20,01	129	19,17	0,83 (0,00, 1,67)
Giorno 43	08:00	112	21,99	127	19,84	2,14 (1,16, 3,13)
	10:00	109	20,33	127	19,19	1,15 (0,30, 1,99)
	16:00	109	20,03	127	19,63	0,41 (-0,47, 1,29)
Giorno 90	08:00	⁹⁴	21,71	121	19,91	1,79 (0,74, 2,85)
	10:00	⁹³	20,80	120	18,95	1,85 (0,89, 2,81)
	16:00	⁹³	20,31	120	18,94	1,37 (0,46, 2,28)

La sicurezza di netarsudil è stata valutata in studi clinici, inclusi quattro studi di fase 3 ben controllati.

Circa il 75 % dei soggetti inclusi nei gruppi di trattamento con netarsudil degli studi di fase 3 era caucasico e il 24 % nero o afroamericano. Oltre la metà aveva un’età ≥ 65 anni. Ad eccezione dell’incidenza della cornea verticillata, non sono state osservate altre differenze nel profilo di sicurezza tra razze o fasce di età (vedere paragrafo 4.8).

Le percentuali di completamento negli studi di fase 3 erano inferiori nel gruppo trattato con netarsudil rispetto al gruppo trattato con timololo maleato. I soggetti con controindicazioni note o ipersensibilità a timololo sono stati esclusi dagli studi. I tassi di sospensione dovuti a reazioni avverse sono stati del 19,3 % per il gruppo trattato con netarsudil rispetto all’1,7 % per il gruppo trattato con timololo maleato. La maggior parte delle interruzioni nel gruppo trattato con netarsudil era associata a reazioni avverse oculari, mentre quella nel gruppo trattato con timololo era associata a reazioni avverse non oculari. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate, associate alla sospensione nei gruppi trattati con Rhokiinsa, erano iperemia della congiuntiva (5,8 %), cornea verticillata (3,7 %) e visione offuscata (1,4 %). Le incidenze di iperemia e visione offuscata erano di natura sporadica.

L’efficacia e la sicurezza di netarsudil in soggetti con epitelio corneale compromesso o patologie oculari coesistenti, ad es. la sindrome pseudoesfoliativa e quella da dispersione del pigmento, non sono state stabilite.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Rhokiinsa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la riduzione della pressione intraoculare elevata in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare (vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Le esposizioni sistemiche a netarsudil e al suo metabolita attivo, AR-13503, sono state valutate in 18 soggetti sani dopo somministrazione oftalmica topica di netarsudil una volta al giorno (una goccia bilateralmente al mattino) per 8 giorni. Non erano riscontrabili concentrazioni plasmatiche quantificabili di netarsudil [limite inferiore di quantificazione (LLOQ) 0,100 ng/mL] dopo la somministrazione della dose al giorno 1 e al giorno 8. È stata osservata soltanto una concentrazione plasmatica di 0,11 ng/mL del metabolita attivo per un soggetto al giorno 8, 8 ore dopo la somministrazione della dose.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione oftalmica topica, netarsudil viene metabolizzato dalle esterasi nell’occhio in un metabolita attivo, AR-13503.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità dello sviluppo.

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.

La somministrazione endovenosa di netarsudil mesilato a ratti e conigli in gravidanza durante l’organogenesi non ha prodotto effetti embriofetali avversi a esposizioni sistemiche clinicamente rilevanti. Nei ratti in gravidanza, un dosaggio pari o superiore a 0,3 mg/kg/die (1.000 volte la dose oftalmica raccomandata) ha mostrato un aumento della perdita post-impianto e una riduzione della vitalità fetale. Nei conigli in gravidanza, un dosaggio pari o superiore a 0,3 mg/kg/die (10.000 volte la dose oftalmica raccomandata) ha mostrato un aumento della perdita post-impianto e una riduzione ponderale del feto.

Non sono stati condotti studi a lungo termine su animali per valutare il potenziale cancerogeno di netarsudil.

Netarsudil non è risultato mutageno in un saggio di mutazione batterica, in un saggio sul linfoma murino o in un test del micronucleo nel ratto.

È stato scoperto che netarsudil e il suo metabolita attivo AR-13503 possiedono un potenziale fototossico in un saggio in vitro 3T3 NRU-PT modificato, in cui la lunghezza d’onda è stata estesa per includere la luce UVB.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Benzalconio cloruro Mannitolo Acido borico Sodio idrossido (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

Flacone aperto: 4 settimane dopo la prima apertura del flacone. Non conservare a temperatura superiore a 25 ^oC.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C) fino all’apertura.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Rhokiinsa viene fornito sterile in flaconi di polietilene bianco opaco a bassa densità (2,5 mL di contenuto in un contenitore da 4 mL) e punte con tappi in polipropilene bianco e sigilli anti- manomissione.

Scatola contenente 1 flacone.